ATG-201

对于任何一家依赖于融资的中小型创新药企业而言，对外BD合作是补充现金流最好的方式之一，尤其是和MNC合作。在CLDN18.2 ADC领域，中国企业已经完成了7项对外BD，合作对象包括默沙东、武田以及阿斯利康等MNC，也包括海外创新药企业。 而德琪医药的ATG-022在CLDN 18.2低表达领域有着全球潜在BIC临床疗效与安全性却无人问津，这是市场对于德琪医药最大的疑问，想来也是德琪管理层需要思考的管理问题。虽然德琪医药在2025年下半年明显加快了寻求外部合作的脚步，但是市场风向的转变也颇为迅速。进入2025年，全球创新药合作最受人瞩目的领域莫过于PD-(L)1/VEGF双抗，被广泛认为有望成为下一代肿瘤免疫治疗基石性品种。 核心品种之外，TCE平台是德琪医药未来的最大看点。德琪医药的TCE平台早已有之，但是市场最关心的问题是管理层以及对外信息披露如此多的TCE平台为何迟迟未开临床？终于，在2025年德琪医药研发日上确定了旗下ATG-201（CD19 X CD3双抗）将于近期提交IND。 先回顾一下主流的CLDN18.2 ADC的临床数据。 有效性和安全性双BIC CMG901，康诺亚国内进展最快CLDN18.2 ADC。据中山大学于2025年1月6日见刊于《柳叶刀》的临床数据，在剂量递增的I期临床阶段纳入27例晚期实体瘤患者（其中13例为胃癌/胃食管结合部腺癌，14例为胰腺癌），在剂量扩展的II期临床阶段纳入107名晚期胃癌或胃食管连接部癌患者。并分析了2.2 mg/kg、2.6 mg/kg以及3.0 mg/kg三个剂量组胃癌/胃食管结合部腺癌患者的疗效数据，在109例病灶可评价患者中， ORR为29%， DCR为65%。其中，89例Claudin 18.2高表达（定义为≥20%肿瘤细胞中Claudin 18.2染色强度≥2+）的患者 ORR为35%， DCR为70%。所有Claudin 18.2高表达患者中，mPFS为4.8个月，mOS为11.8个月。 安全性上，剂量扩展阶段68%的患者发生了≥3级的TEAEs。 IBI343，创新药二哥信达依旧在高表达领域。在剂量递增临床阶段纳入19例患者，在剂量扩展临床阶段纳入108名患者，均为胃癌/胃食管结合部腺癌。分析的剂量为6 mg/kg以及8 mg/kg，其中6 mg/kg（为此次临床确定的II期临床剂量）组的ORR为29%，DCR为90.3%，mPFS为5.5个月，mOS未成熟。 安全性上， 6 mg/kg 组中62.9%的患者发生了≥3级的TEAEs，8 mg/kg组中为82.4%。 SHR-A1904，医药一哥恒瑞见刊《Nature Medicine》。剂量递增阶段恒瑞共设计了7个剂量，后续剂量扩增阶段使用6 mg/kg以及8 mg/kg。研究纳入的95例患者均为CLDN18.2阳性的晚期GC/GEJC患者，其中69.5%经历过两种或以上治疗，17.9%为低表达。整体ORR为23%，扩展阶段的6 mg/kg组ORR为26.7%，8 mg/kg组为26.5%，mPFS分别为5.6和5.5个月。 安全性上，62.1%的患者发生了≥3级的TEAEs。  上述三家最具代表性的CLDN18.2 ADC的临床数据在有效性以及安全性问题上没有拉开显著差异。在统统为高表达患者的前提下，经确认的ORR均低于30%，mPFS在5个月左右。安全性上≥3级TEAEs的比例都超过60%。对于信达以及恒瑞而言，作为国内创新药龙头，如果在II期以及III期临床中依旧未能展现独特的临床获益，则无外乎在CLDN18.2 ADC赛道上增加了两个“精致的平庸”。 可能对于患者而言最大的获益会是平庸疗效下价格的平庸。 小钢炮ATG-022，潜在BIC。据德琪医药的I/II期CLINCH研究最新数据，中高表达患者中2.4mg/kg剂量组的ORR为40%，DCR为90%，mOS为14.72个月；1.8mg/kg剂量组的ORR为40%，DCR为86.7%，mPFS为5.45个月。CLDN18.2低表达及极低表达患者（IHC 2+ ≤ 20%）中，有效剂量范围1.8-2.4 mg/kg组的ORR为28.6%，DCR为52.4%。 与之相对的上述罗列的三款CLDN18.2 ADC在IHC 2+ ≤ 50%的患者中几乎毫无疗效。 安全性上，1.8 mg/kg组仅25.8%的患者发生了≥3级的TEAEs，2.4 mg/kg组未58.5%。 临床规划——稳三线，推一线，括范围。作为当下临床核心的三线治疗，即将开展中高表达的三线及以上胃癌患者中开展一项关键III期研究；三线推进之余也会开展一项一线治疗的概念验证II期临床，评估联合用药的效果；与此同时基于当下正在进行的II期临床试验中观察到的积极信号，将适应症扩展至妇科肿瘤之外的实体瘤领域。 ATG-022无他，唯快速推进。 TCE平台是德琪医药于研发日以及各种其他场合在ATG-022之外着重强调的领域，这既是德琪医药在核心临床管线之外的扛鼎之作也算是顺应了当下市场的潜在需求爆点。 终于推进至临床的TCE平台 自主开发，遮蔽肽技术。AnTenGager™是德琪医药自主研发、具有空间位阻遮蔽效应的第二代TCE平台，具备“2+1”二价结合结构，可靶向低表达靶点，同时融合空间位阻遮蔽技术和具有快速结合/解离动力学的自主CD3序列，以降低CRS风险并提升疗效。 横跨血液瘤/实体瘤/自免的超级品种。据沙利文数据，全球范围内的TCE系列市场规模从2020年的4亿美元激增至2024年的30亿美元，并随着在三大潜在市场的应用扩展预计将在2034年超过1000亿美元。血液瘤领域当下全球已经批准了9款TCE药物上市，总市场规模超100亿美元；实体瘤领域随着安进的CD3/DLL3双抗于2024年获批上市用于ES-SCLC 成人患者二线治疗而打通了TCE在实体瘤的广阔前景；而针对B细胞介导的自免则和血液瘤类似，通过与B细胞TAA结合而实现B细胞耗竭从而达成“免疫重置”。安进的CD3/CD19双抗Blinatumomab在难治性类风湿关节炎中已经取得初步临床积极信号。 TCE管线丰富，自免打头阵。德琪医药公布的TCE在在研管线有10条，其中多数已经完成体内试验验证了其可开发性，目前进度最快的为CD19 X CD3双抗，为一条适应症为B细胞相关自免疾病的管线，即将提交IND申请。自免之外还有诸如卵巢癌、肺癌等实体瘤和血液瘤等在研管线，其中适应症为卵巢癌以及肾癌的ATG-106已经进行到CMC和毒理研究阶段，按照药物发展周期预计将在未来一两年内提交IND。 不受环境限制的遮蔽肽以及“2+1”策略。德琪的遮蔽肽指的是针对T细胞上CD3抗体在两个靶向B细胞的抗CD19抗体未与靶细胞结合之前不会结合T细胞，也就不会在结合靶细胞之前激活T细胞从而导致T细胞耗竭。而该遮蔽肽的展开则是依赖于与CD19的结合以自行展开，而非其他遮蔽肽需要依赖于特定环境才能展开。而“2+1”指的是2价的抗CD19以及1价的抗CD3。而2价的CD19在德琪展示的数据中，会有利于低表达B细胞的深度耗竭。 基于上述涉及原则，在自免疾病的临床前数据中展现了更深度更持久的B细胞耗竭，与此同时相较于基准条件降低了细胞因子的释放。在SLE的小鼠模型中，经过ATG-201的治疗下显著降低了淋巴结的重量，展现了针对自免疾病的有力证据。 而德琪医药作为一家面临资金压力的小型创新药公司，竟然在TCE平台以及CLDN18.2 ADC多项临床之外还开展了其他疾病领域的研究，分散资金的结果就是TCE迟迟未能进入临床，错过了最黄金的BD时刻，而核心的ADC明明有着BIC潜质却也是临床推进缓慢。 最后回到整个创新药市场。关于创新药市场，唯一需要坚定的是2025年上半年的黄金时刻是中国创新药发展的起点。接下来的时间需要做的是找到好公司。 好公司的定义不是大而全的临床管线，而是能做到真正的创新以及关键的商业化。诸如信达、百济、康方、科伦博泰以及三生等都是属于典型的好公司。而诸如三叶草生物，荃信生物以及基石和德琪，则相对需要更强的生物医药专业分析能力去辨别和跟踪。 For future 更多创新药内容尽在辰小飞的log~ 欢迎添加Murphy微信，备注公司/姓名。Base上海，欢迎线下交流。