Safety and tolerability of intravitreal umedaptanib pegol (anti-FGF2) for neovascular age-related macular degeneration (nAMD): a phase 1, open-label study

Article

作者: Ali, Yusuf ; Nakamura, Emiko ; Nishihata, Toshiaki ; Akita, Kazumasa ; Pereira, Daniel S ; Bhisitkul, Robert B ; Nakamura, Yoshikazu

Abstract:

Objective:

To evaluate the efficacy and safety of a single-dose intravitreal umedaptanib pegol (anti-FGF2, investigational new drug) for the treatment of neovascular age-related macular degeneration (nAMD).

Methods:

Nine participants who had a diagnosis of refractory nAMD were enrolled and received a single intravitreal injection of umedaptanib pegol at increasing doses of 0.2, 1.0 or 2.0 mg in the study eye.

Results:

All three doses of umedaptanib pegol evaluated in the study were safe and well tolerated. No severe adverse event (AE) was observed in the study. There was an improvement in retinal fluid measured by central subfield thickness (CST) in most subjects. Remarkably, all three subjects who received 2.0 mg/eye showed improvement of more than 150 μm.

Conclusions:

Intravitreal umedaptanib pegol was safe, well tolerated, and demonstrated an indication of bioactivity in participants that have persistent subretinal fluid refractory to the treatment with anti-VEGFs.

2024-04-01·Eye (London, England)

Clinical proof of concept for anti-FGF2 therapy in exudative age-related macular degeneration (nAMD): phase 2 trials in treatment-naïve and anti-VEGF pretreated patients

Article

作者: Bezwada, Padma ; Sakota, Eri ; Pereira, Daniel S ; Nakamura, Yoshikazu ; Nishihata, Toshiaki ; Mahesh, Vinaya ; Bhisitkul, Robert B ; Maturi, Raj K ; Nakamura, Emiko ; Akita, Kazumasa ; Ali, Yusuf

Abstract:

Background/Objective:

Intravitreal injections of anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) agents are the first-line treatment for exudative age-related macular degeneration (nAMD). Due to the limitations of these standard therapies, targeting alternative mechanisms of action may be helpful for treatment of this very common disease. Here, we investigated an anti-fibroblast growth factor-2 (FGF2) aptamer, umedaptanib pegol, a next generation therapeutic for the treatment of nAMD.

Methods:

Three phase 2 studies were designed. First, a multicentre, randomized, double-masked TOFU study assessed the efficacy of intravitreal injections of umedaptanib pegol monotherapy or in combination with aflibercept, compared to aflibercept monotherapy in 86 subjects with anti-VEGF pretreated nAMD. Second, 22 subjects who had exited the TOFU study received 4 monthly intravitreal injections of umedaptanib pegol (extension, RAMEN study). Third, as an investigator-sponsored trial (TEMPURA study), a single-center, open-label, 4-month study was designed to evaluate the safety and treatment efficacy of umedaptanib pegol in five naïve nAMD patients who had not received any prior anti-VEGF treatment.

Results:

The TOFU study demonstrated that umedaptanib pegol alone or in combination with aflibercept did not improve best-corrected visual acuity (BCVA) and central subfield thickness (CST) over aflibercept alone. However, the change in BCVA and CST at primary endpoint was marginal in all the three treatment groups, suggesting that umedaptanib pegol is effective to prevent the disease progression. The RAMEN study confirmed the cessation of disease progression. In the TEMPURA study, naïve nAMD patients showed improvement and no further macular degeneration, with striking improvement of visual acuity and central subfield thickness in some of the patients.

Conclusions:

These results demonstrate, for the first time, clinical proof of concept for aptamer based anti-FGF2 therapy of nAMD.

2019-09-01·Molecular therapy. Nucleic acids

Anti-Angiogenic and Anti-Scarring Dual Action of an Anti-Fibroblast Growth Factor 2 Aptamer in Animal Models of Retinal Disease

Article

作者: Nakamura, Yoshikazu ; Fujiwara, Masatoshi ; Nishihata, Toshiaki ; Bhisitkul, Robert B ; Nonaka, Yosuke ; Imai, Hirotaka ; Futakawa, Satoshi ; Ali, Yusuf ; Matsuda, Yusaku ; Akita, Kazumasa

Currently approved therapies for age-related macular degeneration (AMD) are inhibitors against vascular endothelial growth factor (VEGF), which is a major contributor to the pathogenesis of neovascular AMD (nAMD). Intravitreal injections of anti-VEGF drugs have shown dramatic visual benefits for AMD patients. However, a significant portion of AMD patients exhibit an incomplete response to therapy and, over the extended management course, can lose vision, with the formation of submacular fibrosis as one risk factor. We investigated a novel target for AMD treatments, fibroblast growth factor 2 (FGF2), which has been implicated in the pathophysiology of both angiogenesis and fibrosis in a variety of tissue and organ systems. The anti-FGF2 aptamer, RBM-007, was examined for treatment of nAMD in animal models. In in vivo studies conducted in mice and rats, RBM-007 was able to inhibit FGF2-induced angiogenesis, laser-induced choroidal neovascularization (CNV), and CNV with fibrosis. Pharmacokinetic studies of RBM-007 in the rabbit vitreous revealed high and relatively long-lasting profiles that are superior to other approved anti-VEGF drugs. The anti-angiogenic and anti-scarring dual action of RBM-007 holds promise as an additive or alternative therapy to anti-VEGF treatments for nAMD.

项与 Umedaptanib pegol 相关的新闻（医药）

2026-10-06

·生物通

从分子靶点到先进递送系统：适配体用于精准眼科治疗

眼部疾病，从前段表面疾病到后段病理，在治疗递送方面提出了重大挑战和机遇。眼睛独特的解剖和生理屏障要求超越传统生物制剂局限性的精准治疗。适配体（Aptamers），通常被称为“化学抗体”，已成为一类变革性的治疗药物，能够规避这些屏障。本综述分析了主要眼部疾病中的关键分子靶点，例如干眼症（Dry Eye Disease, DED）中的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶9（MMP9）和趋化因子；青光眼中的转化生长因子-β2（TGFβ2）、生长分化因子-15（GDF15）；以及年龄相关性黄斑变性（Age-related Macular Degeneration, AMD）和糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR）中的血管内皮生长因子（VEGF）和补体成分，作为下一代基于适配体的治疗和诊断设计的基础。本综述还重点介绍了缓释递送系统的最新进展，以应对眼科药理学中的持续挑战，包括克服眼部屏障、防止快速清除以及提高生物利用度。此外，本综述还讨论了当前的转化障碍，包括核酸酶降解、快速眼部清除以及将这些疗法推向临床实践所必须应对的复杂监管障碍。随着研究向识别疾病特异性特征的方向发展，适配体的高可调性和可定制性为革新复杂眼部疾病的干预措施提供了一条有前景的途径，最终标志着向更个性化、更有效的眼部护理转变。1 引言眼部疾病，如年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）、青光眼和干眼症（DED），是主要的全球健康挑战。这些疾病常涉及进行性组织损伤、炎症反应以及血管生成或神经退行性过程，且在不同眼部分区中表现各异。尽管药物开发取得了进展，但当前治疗常缺乏疾病特异性，需要侵入性给药，并可能产生脱靶效应。例如，玻璃体内注射虽对后段疾病有效，但存在眼内炎和视网膜脱离的风险，且需要频繁就诊，给患者和医疗系统带来负担。当前主流眼科治疗依赖单克隆抗体、皮质类固醇和小分子药物，各有不同挑战。抗VEGF疗法（雷珠单抗、阿柏西普、贝伐珠单抗）需要每月或每两月进行玻璃体内注射，并可能在某些AMD患者中导致地图样萎缩进展。此外，作为蛋白质类生物制剂，这些抗体药物具有内在局限性，包括分子量高而限制深层组织穿透和视网膜扩散性。它们还存在免疫原性风险，并因批次间差异而需要复杂的冷链物流。皮质类固醇是强效抗炎药物，但与白内障形成和类固醇诱导的青光眼相关。小分子药物局部应用时常因解剖屏障（如血-视网膜屏障）以及通过结膜和葡萄膜循环的快速清除而生物利用度差。局部制剂面临角膜穿透和泪液冲刷的挑战，而全身给药则存在脱靶效应风险。这些局限性凸显了对高精度、可调性且全身暴露最小化的创新治疗和诊断策略的迫切需求，尤其是针对眼内局部递送。适配体是短的单链核酸（DNA或RNA），折叠成独特的三维构象，能够以高亲和力结合特定靶标。通过指数富集的配体系统进化（SELEX）过程生成，适配体可针对多种分子进行筛选，包括蛋白质、药物、细胞因子、酶和细胞受体。其体积小、易于化学修饰、免疫原性低以及可重复合成等特点，使其成为眼科药物递送和诊断的有吸引力的候选者。与抗体不同，适配体可被工程化以整合刺激响应元件，或同时作为治疗剂和生物传感器发挥双重功能。 Pegaptanib是2004年首个获批用于眼内使用的适配体药物，于2011年退出市场，因其在很大程度上被更有效的基于抗体的疗法雷珠单抗所取代，后者识别所有VEGF异构体，使pegaptanib在临床上过时。然而，下一代适配体正被重新设计以实现更广泛和更有效的应用。新一代适配体正在开发中，以同时结合多个靶标或阻断多种疾病相关相互作用。此外，其较小尺寸使其能够进入抗体角膜穿透性极差的前段靶标。近期在适配体筛选、化学稳定化以及与智能递送系统集成方面的进展重新激发了对其潜力的兴趣。因此，这一进展在2023年得到凸显，第二个基于适配体的药物Avacincaptad pegol获得FDA批准，用于治疗继发于AMD的地图样萎缩（GA）。尽管适配体在眼科中的更广泛临床整合相对缓慢，但随着研究继续识别眼部疾病中的疾病特异性分子靶点，适配体可能成为精准治疗的重要选择。除治疗外，治疗药物水平和眼部生物标志物的精确监测是诊断和治疗眼部疾病的另一迫切需求。当前的诊断方法，如酶联免疫吸附测定（ELISA）、质谱法（MS）、免疫组织化学（IHC）和液相色谱法，通常需要大量有限的泪液样本。此外，这些测量无法实时快速响应。因此，对高灵敏度分子识别工具（如适配体传感器）存在显著需求，能够在微量眼部样本中原位检测痕量分析物，以实现早期诊断和个性化治疗监测。虽然现有综述主要将其范围限制在已批准或临床阶段的适配体，本综述超越了临床试验的现状，探索了下一代眼部疗法的设计原则。本文通过呈现2010年至2026年眼科适配体格局的综合综述来解决这一关键空白。独特的是，我们整合了疾病特异性分子靶点用于适配体设计的最新分析，以及递送工程挑战和转化障碍（如稳定性和监管合规性）。本文不仅整合了现有知识，还规划了涉及更好筛选方法、递送策略和体内SELEX的未来路线。我们旨在阐明适配体如何从根本上重塑靶向和微创眼部疗法的发展。 2 眼部疾病特异性适配体分子靶点眼睛是高度区室化的器官，具有独特的解剖屏障，每个屏障为药物靶向带来独特挑战和机遇。其大致分为前段（包括角膜、结膜、房水、虹膜和晶状体）和后段（包括玻璃体、视网膜、脉络膜和视神经）。分子靶点的战略选择对于成功设计基于适配体的眼部疾病治疗至关重要。本文详述的靶点基于两个基本标准选择，以最大化临床疗效和可行性的潜力。第一是它们与疾病病理的直接相关性；已知在患者眼表或泪膜中显著过表达或失调的分子，且积极参与疾病过程。第二，同样关键的标准是它们对局部给药治疗的可及性。作为高度带负电荷的大分子，适配体不易穿过细胞膜。因此，最可行的靶点是位于细胞外空间的靶点，包括分泌的可溶性蛋白（细胞因子、酶）和驻留或浸润细胞上跨膜受体的胞外结构域。 2.1 干眼症干眼症（DED）是眼表的多因素疾病，以泪膜不稳定、高渗应激、炎症和上皮损伤为特征。它源于免疫激活和细胞应激通路之间的复杂相互作用。该病理涉及大量可及的分子介质，包括促炎细胞因子及其受体、蛋白酶、趋化因子、细胞粘附分子和应激蛋白，非常适合适配体结合。与当前的DED疗法（如具有显著副作用的广谱皮质类固醇或起效缓慢且患者依从性差的免疫调节剂）不同，适配体提供潜在优越的治疗特性。其出色的靶标特异性最小化脱靶风险，而其直接分子抑制机制允许快速起效。此外，其合成性质允许化学修饰以增强稳定性和眼表停留时间，从而以更低给药频率实现持续缓解。 2.1.1 炎症细胞因子及其受体白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子在DED患者的泪液和结膜组织中升高。IL-6促进慢性眼表炎症，而TNF-α导致上皮细胞凋亡和杯状细胞丢失，均加剧泪膜不稳定。这些细胞外可溶性蛋白是可及的，并已在其他炎症疾病中作为治疗靶点被探索，使其成为适配体抑制和检测的可行靶点。IL-1家族，特别是IL-1β，是高渗应激炎症反应的主要启动子。适配体可设计为中和分泌的IL-1β或作为拮抗剂结合IL-1受体1型（IL-1R1）的胞外结构域，有效阻断这一关键启动通路。 2.1.2 蛋白水解酶基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是DED眼表损伤的关键介质。其水平在DED患者泪液中持续升高，作为临床即时检测生物标志物（InflammaDry）。MMP-9降解角膜上皮屏障的基本成分，如紧密连接蛋白（ZO-1和occludin）和基底膜，破坏上皮层，导致角膜表面不规则。设计为MMP-9特异性酶抑制剂的适配体将提供直接的屏障保护治疗策略。 2.1.3 趋化因子及其受体 DED患者泪液和眼表细胞中已记录到趋化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11及其受体CXCR3的浓度升高。CXCR3轴是T辅助1型（Th1）细胞募集的主要驱动力，Th1细胞是DED中的关键效应细胞。破坏这一自我放大的炎症反馈环是有前景的治疗目标。适配体可被工程化为CXCR3拮抗剂，物理上阻止T细胞迁移，或结合并灭活泪膜中的CXCL趋化因子。这要求缓释制剂，如粘附性水凝胶、脂质体封装或纳米纤维插入物，可在数天内提供受控适配体释放。 2.1.4 细胞粘附分子 DED中结膜上致病性T细胞的募集和激活依赖于细胞表面粘附分子的相互作用。淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）与其结合伴侣细胞间粘附分子-1（ICAM-1）之间的相互作用在T细胞增殖和免疫细胞募集中起关键作用。这一通路是临床验证最充分的DED靶点，FDA批准的药物Lifitegrast（Xiidra）是LFA-1的小分子拮抗剂。适配体可被筛选以高特异性结合LFA-1或ICAM-1的功能性胞外结构域。 2.2 青光眼青光眼是不可逆失明的主要原因，是一种多因素神经退行性疾病，特征为视网膜神经节细胞（RGCs）进行性损伤，常与眼压（IOP）升高相关。青光眼的多因素性质为基于适配体的治疗和诊断提供了丰富的分子靶点阵列。这些靶点涵盖从前段负责IOP调节的结构到后段涉及神经保护和炎症的成分。 2.2.1 转化生长因子-β2（TGF-β2）原发性开角型青光眼（POAG）患者房水中常检测到TGF-β2水平升高，其作为强效纤维化因子，促进小梁网（TM）中细胞外基质（ECM）成分的过度合成和沉积，导致硬度增加和孔隙率降低，从而升高IOP。靶向TGF-β2的适配体提供直接中和其促纤维化作用的方法。较新的适配体S58设计用于结合TGF-β受体II，已在青光眼滤过手术（GFS）后限制纤维化反应方面显示出益处。 2.2.2 内皮素1（ET-1） ET-1是强效血管收缩肽，通过减少眼部血流和引起TM细胞收缩导致IOP升高。ET-1在POAG和正常眼压性青光眼患者的泪膜和房水中浓度升高。适配体可设计为针对细胞外ET-1肽的直接中和剂，防止其与血管平滑肌和TM细胞上的内皮素受体相互作用，从而降低IOP并提供神经保护。 2.2.3 促炎细胞因子青光眼中的慢性炎症由TNF-α、IL-8、TGF-β1等促炎细胞因子驱动，在POAG和闭角型青光眼患者房水中显著升高，导致TM细胞损伤和凋亡。适配体提供高度特异性方法中和这些细胞因子，减少眼部炎症并保护TM。这些细胞因子也可作为监测青光眼进展的诊断生物标志物。 2.2.4 CD44H CD44H是TM细胞上的跨膜细胞表面受体，主要结合透明质酸（HA），转导控制细胞粘附、迁移和细胞骨架动力学的信号。在青光眼眼中，CD44H表达增加，其与HA的相互作用激活细胞内RhoA/ROCK信号通路，驱动TM细胞僵硬、收缩和纤维化。针对CD44H的适配体将作为特异性拮抗剂，结合受体胞外结构域以竞争性阻断这一相互作用。 2.2.5 生长分化因子-15（GDF-15） GDF15是TGF-β超家族的应激反应因子。在青光眼眼中，机械应变下的小梁网细胞和经历神经退行的视网膜神经节细胞向房水中释放高水平GDF-15，使其浓度成为疾病活动和严重程度的实时指标。一项研究开发了整合酶联适配体夹心测定（ELASA）和生物层干涉法（BLI）的新型适配体传感器，用于检测大鼠和人青光眼患者房水中的GDF15，检测范围为10至810 pg/mL。 2.2.6 脑源性神经营养因子（BDNF） BDNF是促进视网膜神经节细胞（RGCs）健康和防止凋亡的关键因子。视神经头阻断BDNF从大脑到视网膜RGCs的运输，导致RGCs死亡。正常眼压性青光眼患者泪样中BDNF浓度显著降低。一项研究开发了用于检测青光眼患者血清样本中BDNF的适配体传感器，检测范围为0.41至250 ng/mL。 2.2.7 αVβ3整合素 αVβ3整合素是眼内调节多种细胞功能的细胞表面受体。在TM中，αVβ3整合素调节ECM组织和肌动蛋白细胞骨架结构，并参与生长因子信号传导。其上调导致细胞-ECM粘附增加和细胞骨架更僵硬，驱动TM纤维化重塑。开发针对αvβ3整合素的适配体为青光眼的新型诊断和治疗提供高度战略性的方法。 2.3 糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的微血管并发症，由慢性高血糖诱导的氧化应激、炎症和内皮功能障碍引起。早期阶段涉及血-视网膜屏障破坏和毛细血管无灌注，进展为增殖性DR中的病理性血管生成。核心介质包括血管内皮生长因子（VEGF）、胎盘生长因子（PGF）、血管生成素-2（Ang-2）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。适配体的成功取决于分子靶点的谨慎选择，这些靶点不仅对DR发病机制至关重要，而且物理上可及。 2.3.1 血管内皮生长因子（VEGF）作为血管生成和血管通透性的主要驱动因子，VEGF被认为是DR中的关键血管生成生长因子。VEGF-A是VEGF家族中验证最充分的治疗靶点。响应视网膜缺血，其表达显著上调。适配体可设计为结合循环VEGF，作为强效拮抗剂阻止其与内皮细胞上受体（VEGFR-1和VEGFR-2）对接。抗VEGF适配体pegaptanib的临床批准已提供强有力的概念验证。 2.3.2 胎盘生长因子（PGF） PGF是VEGF家族成员，其水平在DR患者玻璃体中升高。PGF主要结合VEGFR-1，可置换VEGF-A使其更多结合强效促血管生成的VEGFR-2。PGF还作为巨噬细胞趋化剂。适配体可设计为隔离PGF，提供双重治疗优势：减弱整体血管生成驱动，同时抑制炎症细胞募集。同时靶向PGF和VEGF的策略可能比VEGF单药治疗更有效。 2.3.3 血管生成素-2（Ang-2） Ang-2是血管稳态的关键调节因子。在缺氧糖尿病视网膜中，Ang-2上调并作为Tie2受体的竞争性拮抗剂，破坏血管稳定性，使视网膜血管对VEGF-A的促血管生成反应敏感。适配体拮抗剂可防止这种初始不稳定化，促进血管静止。开发双特异性适配体同时抑制Ang-2和VEGF可能提供优越疗效。 2.3.4 胰岛素样生长因子-1（IGF-1） IGF-1参与DR增殖期，促进血管内皮细胞存活和增殖，并增强VEGF的血管生成效应。IGF-1在缺血视网膜中局部产生增加，在增殖性DR（PDR）患者玻璃体中水平升高。适配体拮抗剂可结合IGF-1并阻断其与IGF-1受体的相互作用，减少支持异常新生血管生长的信号。 2.3.5 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF） bFGF是内皮细胞的强效肝素结合促分裂原，在DR中病理性上调，与VEGF-A协同促进新生血管形成。PDR患者房水和玻璃体中持续发现bFGF水平升高。隔离bFGF的适配体将阻止其与细胞表面受体结合，抑制关键血管生成通路并补充抗VEGF疗法。 2.3.6 结缔组织生长因子（CTGF） CTGF是纤维化、血管生成和炎症病理过程的核心介质。CTGF水平与疾病严重程度强相关，是早期诊断的关键生物标志物。通过SELEX、截短和LNA修饰，开发了稳定的G-四链体适配体APT1M6TL，整合到基于BLI的夹心测定中，在血清和尿液等复杂生物液体中检测限达0.02 nM。 2.3.7 脂质运载蛋白1（LCN 1） LCN 1因其在泪液中的高浓度而成为DR的有前景分子靶点，其浓度随疾病严重程度增加两至三倍。一项研究分离了高亲和力适配体APT12TM，结合LCN 1时经历特异性结构转变为G-四链体，用于创建荧光适配体传感器，在人工泪液中检测限为0.2 nM，用于DR的无创早期诊断。 2.3.8 单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1） MCP-1是DR炎症级联的核心趋化因子。其在糖尿病视网膜中表达显著增加，招募单核细胞和巨噬细胞进入视网膜组织，导致BRB进一步破坏。适配体拮抗剂可结合MCP-1，阻止其与免疫细胞上CCR2受体相互作用，抑制其募集并减弱慢性炎症反应。 2.3.9 肿瘤坏死因子-α（TNF-α） TNF-α是DR患者玻璃体和泪液中水平升高的关键促炎细胞因子，显著促进BRB破坏，参与新生血管形成和血管舒缩反应。适配体可工程化以隔离和中和TNF-α，通过抑制炎症、保护BRB完整性提供多方面治疗益处。 2.3.10 晚期糖基化终末产物（AGEs） AGEs因在糖尿病组织中加速积累而成为DR治疗干预的关键分子靶点。通过与其受体（RAGE）相互作用，触发氧化应激和炎症级联，导致早期视网膜神经退行。高亲和力DNA适配体被设计为特异性结合和中和AGEs。在糖尿病大鼠模型中的实验验证表明，持续输注高亲和力AGE适配体成功阻止了与早期视网膜病变相关的视网膜电图（ERG）振幅下降。 2.4 年龄相关性黄斑变性（AMD） AMD是黄斑的退行性疾病，是老年人严重不可逆视力丧失的主要原因。其核心病理涉及视网膜色素上皮（RPE）的进行性恶化。较常见的“干性”（萎缩性）形式涉及代谢副产物积累为玻璃膜疣，可进展为地图样萎缩（GA），主要病理驱动因素是慢性补体介导的炎症。“湿性”（新生血管性）形式以脉络膜新生血管（CNV）为特征，主要驱动因素是VEGF过表达。 2.4.1 血管内皮生长因子（VEGF） VEGF-A也是湿性AMD中新生血管和血管渗漏的主要驱动因子。靶向该通路的基于RNA的适配体（Pegaptanib）偶联分支20 kDa聚乙二醇聚合物，选择性抑制细胞外VEGF-165异构体。临床试验证据记录了视力的功能改善。 2.4.2 补体成分补体级联的失调是干性AMD炎症和细胞死亡的基本驱动因素。C3代表最全面的靶点，但广泛C3阻断风险抑制保护性免疫机制。靶向C5提供更聚焦的方法。基于RNA的适配体偶联分支PEG，专门为GA开发，于2023年8月4日获美国FDA批准，商品名为IZERVAY。 2.4.3 血小板衍生生长因子（PDGF） PDGF驱动异常视网膜血管的形成和稳定化。适配体E10030（Fovista）是抗PDGF适配体，与现有抗VEGF疗法联合使用时显示出优越的临床结果。 2.4.4 成纤维细胞生长因子-2（FGF-2） FGF2是视网膜病理性血管生成和细胞存活的关键驱动因子。RBM-007（APT-F2P）是选择性结合FGF2的RNA适配体，显示双重治疗效果：抑制异常血管形成和防止视网膜变性。 3 眼部适配体的递送策略 3.1 适配体作为药物适配体通过选择性结合和调节其靶标分子作为独立治疗剂发挥作用。治疗机制涉及靶标抑制，如抗VEGF适配体pegaptanib所见。 3.1.1 直接注射递送直接注射是眼科适配体递送最直接的方法。玻璃体内注射是后段疾病的主要途径，如pegaptanib和avacincaptad pegol所示。结膜下注射提供替代方案，允许通过巩膜扩散控制药物释放。一项研究使用体内SELEX鉴定了眼部靶向适配体（Apt2和Apt4），结膜下给药后在眼后段组织显示优先积累。 3.1.2 载体介导递送利用纳米载体是克服适配体递送至眼后段挑战的关键策略。通过将适配体封装在微球、RNA纳米颗粒或纳米球等纳米结构中，治疗载荷可免受酶降解。一项研究将抗VEGF适配体EYE001（pegaptanib）加载到PLGA微球中，通过巩膜途径递送至兔眼，持续释放20天。另一项研究将抗VEGF和抗Ang2适配体与RNA纳米颗粒偶联，结膜下注射后在眼后段有更长保留时间。一项2019年研究使用VEGF适配体功能化碳点（C-dots）局部递送抗VEGF适配体至眼后段，穿透角膜达到治疗浓度。微针系统代表高度有前景的微创平台，可无痛穿透巩膜递送药物至玻璃体或脉络膜上腔。 3.2 适配体作为靶向配体在此策略中，适配体作为靶向部分将治疗载荷引导至病变组织或细胞。一项研究开发了粘蛋白-1结合适配体功能化脂质体负载环孢素以管理DED。另一项研究使用组织SELEX鉴定特异性靶向角膜表面的DNA适配体，Cornea-S1适配体功能化脂质体在兔DED模型中匹配商业滴眼液的治疗效果，同时仅需标准CsA剂量的十分之一。另一项研究通过加载衣康酸（ITA）和MUC1适配体的四面体框架核酸（tFNAs）创建了MUC1靶向纳米治疗剂，在干眼小鼠模型中提供延长保留、清除ROS、恢复角膜完整性。 3.3 适配体用于检测 3.3.1 生物标志物检测基于适配体的生物传感器可检测眼部液体中的疾病特异性生物标志物。一项研究开发了便携式电化学发光（ECL）装置，配备TNF-α特异性适配体功能化二氧化硅介孔通道电极，检测干眼综合征患者稀释泪样中的TNF-α，线性检测范围为0.1–200 pg/mL。另一项研究开发了基于荧光偏振（FP）的适配体传感器，使用碳点偶联乳铁蛋白（LF）特异性适配体检测泪液中LF水平。 3.3.2 药物监测应用适配体可设计为监测眼部组织中的治疗药物浓度。研究人员使用捕获SELEX筛选高亲和力适配体，用于检测低体积泪液中的眼部药物马来酸噻吗洛尔和阿托品，实现个性化眼部疾病治疗的有效监测。 4 眼部适配体治疗的监管和转化格局 4.1 当前临床和监管格局 4.1.1 Pegaptanib（Macugen）作为基础先例 Pegaptanib钠（Macugen）是首个获得眼科使用监管批准的适配体治疗药物。2004年获美国FDA批准，2006年获欧洲药品管理局（EMA）批准，为基于适配体的药物建立了明确的监管途径。 4.1.2 不断演变的临床管线眼部适配体的治疗管线已超越靶向VEGF。IZERVAY（avacincaptad pegol）是阻断补体因子C5裂解为C5a和C5b的适配体。

2026-06-14

·毕凯今选

【高分综述 382】解析FGFR-RNA剪接轴：机制、致癌交互对话与治疗性目的的创新

解析FGFR-RNA剪接轴：机制、致癌交互对话与治疗性目的的创新引言引言成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号通路是肿瘤进展的核心调控者，在多种癌症类型中驱动细胞增殖、存活、转移和治疗抵抗。RNA选择性剪接深刻塑造了FGFR亚型的多样性，赋予肿瘤异质性和对靶向干预的适应性。尽管人们在鉴定调控FGFR前体mRNA加工的剪接调节因子方面取得了显著进展，但影响这一过程的外部信号以及FGFR信号通路对全局剪接网络的反作用影响仍未得到充分探索。本文将全面综述FGFR信号与RNA剪接在癌症中的双向相互作用，从机制层面详细阐述FGFR突变、表观遗传修饰以及与致癌通路的串联如何通过重编程剪接产生肿瘤特异性FGFR剪接变体，并系统分类不同的FGFR亚型，阐明它们如何促进癌症的主要特征，强调FGFR-剪接轴在驱动肿瘤可塑性、异质性和适应性进展中的核心作用。 FGFR属于受体酪氨酸激酶家族，由细胞外配体结合域和细胞内酪氨酸激酶域组成。目前已知有22种不同的成纤维生长因子配体可与4种FGFR相互作用并激活其信号传导。当FGF配体结合后，FGFR会发生二聚化并经历自磷酸化，招募下游信号蛋白，激活多条参与细胞增殖、分化、存活、迁移和血管生成的通路。FGFR轴的失调通过基因扩增、突变、融合、染色体易位或异常剪接等方式广泛参与肿瘤发生。此外，肿瘤和基质细胞中异常FGF表达以及自分泌/旁分泌信号的紊乱也被证明可驱动癌变。近期研究强调了FGFR在癌症中的多样化致癌功能，包括核FGFR1调控基因转导以促进抗雌激素抵抗、FGFR2-核因子κB轴驱动代谢重编程，以及FGFR3磷酸化依赖性调控嘌呤代谢、S期进展和肿瘤发生。这些发现表明，FGF-FGFR相互作用的多样性超过了其他受体酪氨酸激酶。靶向FGF-FGFR轴主要通过FGFR酪氨酸激酶抑制剂或抗FGFR单克隆抗体来实现，这是癌症治疗的关键焦点。然而，局限性仍然存在，因为大多数患者对这些治疗表现出原发性或获得性抵抗。因此，阐明FGFR信号驱动肿瘤发生的分子机制对于优化患者选择、提高FGFR靶向治疗的疗效以及指导新型治疗策略的开发至关重要。图1FGFR失调机制及下游信号通路。(A)FGFR基因扩增促进异常细胞增殖。(B)FGFR功能获得性突变促进免疫逃逸，这通过与CD8+T细胞经T细胞受体相互作用的破坏得以证明。(C)FGFR异常选择性剪接驱动上皮-间充质转化，增强细胞迁移能力。(D)由染色体重排产生的致癌性FGFR基因融合促进异常细胞迁移和肿瘤进展。(E)FGFR共受体(α/βKlotho)功能障碍导致表达降低，并与药物抵抗的发生相关。底部示意图显示FGFR激活的关键下游信号级联，包括PLCγ、PI3K、MAPK。这些通路汇聚于BAD、BAX和半胱天冬酶-9等分子效应器，参与癌症的发生、进展和药物抵抗的形成。 RNA剪接是一个基本过程，显著扩展了基因组的编码能力。剪接体是一个高度动态的复合物，可准确切除内含子并连接外显子以产生成熟mRNA。选择性剪接使单个基因能够产生多种mRNA亚型。然而，由体细胞突变或RNA结合蛋白表达失调引起的剪接紊乱可导致驱动肿瘤发生的异常剪接变体。鉴于其在癌症进展中的核心作用，靶向剪接体机器已成为肿瘤学中一种有前景的治疗策略。选择性剪接在FGFR驱动的病理(包括肿瘤发生)中发挥关键作用。虽然各种FGFR剪接变体的效应已在此背景下得到广泛研究，但控制异常FGFR选择性剪接的上游信号通路以及FGFR信号本身在重编程RNA剪接以驱动肿瘤发生和治疗抵抗中的作用仍知之甚少。为弥补这一知识空白，本综述首次全面阐述了FGFR信号与RNA剪接之间的双向相互作用，从机制上考察选择性剪接如何调控FGFR亚型多样性以影响癌症的主要特征，以及FGFR激活如何反过来重塑全局剪接程序以驱动肿瘤发生和恶性进展。 FGFR由细胞外配体结合域(由3个免疫球蛋白样结构域D1-D3组成)、单个跨膜螺旋区和具有催化活性的细胞内酪氨酸激酶域构成。配体结合后，FGFR在硫酸乙酰肝素辅因子的促进下发生构象变化，这缓解了铰链区和激活环介导的自抑制。这种结构重排使FGFR能够二聚化，这是受体激活的先决条件。二聚化FGFR的自磷酸化包括激活环内7个酪氨酸残基的序贯磷酸化，其中5个关键酪氨酸残基对激活和维持激酶功能至关重要，磷酸化可将激酶活性增强50-1000倍。总之，FGFR结构和激活实现了精确的信号转导，而其失调则驱动癌症进展和治疗抵抗。图2RNA剪接的一般机制与FGFR亚型多样性。(A)RNA剪接一般过程示意图。前体mRNA经剪接体加工去除内含子并连接外显子，产生成熟mRNA转录本。(B)FGFR2选择性剪接的细胞类型特异性模型。在间充质细胞中，剪接机器优先包含外显子9，产生FGFR2-IIIc亚型；而在上皮细胞中，则掺入外显子8，生成FGFR2-IIIb亚型。(C)FGFR剪接变体(FGFR1-3)的结构比较，聚焦于免疫球蛋白样结构域III(Ig-III)内的选择性剪接事件，该事件产生IIIb和IIIc亚型。α外显子(外显子3)的选择性包含/排除分别产生两种剪接形式FGFR1α和FGFR1β。这些亚型在配体结合特异性上存在差异，并对FGF配体表现出不同的亲和力。此外，跨膜区和细胞内区的变异进一步导致受体定位、信号特性和特定功能的差异。磷酸化的FGFR残基作为支架衔接蛋白的对接位点，将上游信号传递给效应器并激活下游信号转导级联反应。其中，FRS2和磷脂酶Cγ作为关键介导因子，激活3条经典信号级联：RAS/ERK-MAPK通路、PI3K-AKT通路和PLCγ通路。FGFR介导的这些通路激活控制各种关键生物学过程，包括细胞增殖、细胞死亡、分化、血管生成和伤口愈合，协调组织维持和再生所必需的细胞反应。在RAS/ERK-MAPK激活方面，FRS2招募衔接蛋白GRB2，后者又与GAB1或鸟苷酸交换因子SOS结合，导致RAS GTP酶激活。活化的RAS随后启动MAPK信号级联，最终导致ERK激活。此外，FRS2磷酸化促进其与酪氨酸磷酸酶SHP2的相互作用，增强ERK激活，从而促进细胞增殖、分化和迁移等过程。PI3K-AKT信号轴也通过FRS2和GRB2组成的衔接复合物在FGFR下游被激活，促进GAB1的招募。结合后，GAB1与PI3K相互作用并激活之，启动以AKT磷酸化和激活为终点的信号级联。活化的AKT磷酸化多个下游靶点，包括促凋亡Bcl-2家族成员BAD，从而抑制凋亡并促进细胞存活。AKT还调节叉头框O转录因子的活性，这些因子是细胞周期进展、氧化应激反应和代谢稳态的关键调节因子。在间充质干细胞中，FGFR激活导致下游效应器ERK和AKT的磷酸化，增强细胞增殖、自我更新和多能性，以及成骨和软骨分化。相反，抑制ERK或AKT信号显著降低细胞增殖和分化，凸显了FGFR信号在干细胞命运决定中的不可或缺作用。同时，活化的FGFR招募并磷酸化PLCγ1，其水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸产生三磷酸肌醇和二酰甘油。二酰甘油激活蛋白激酶C，后者磷酸化MARCKS等底物，影响细胞分裂、分化和迁移。同时，三磷酸肌醇促进细胞内钙离子释放，激活钙依赖性蛋白包括钙调神经磷酸酶。钙调神经磷酸酶通过钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子信号轴调节T细胞激活和增殖。另一个受FGFR高度调控的典型过程是血管生成，这是一个涉及内皮细胞激活、基底膜降解、内皮增殖迁移和毛细血管网络形成的复杂过程。内皮细胞上FGFR的激活触发细胞内信号通路，特别是MAPK和PKC通路，促进内皮细胞有丝分裂、迁移和新生血管形成。如上所述，FGFR驱动的信号通路协调基本的生理细胞过程。此外，大量研究现已强调FGFR信号失调在癌症进展和治疗抵抗中的作用。FGFR的失调通过基因扩增、激活突变、致癌融合或共受体功能障碍等机制，驱动不受控制的增殖、免疫逃逸、上皮-间充质转化和肿瘤迁移，以及治疗抵抗。这些改变汇聚于经典下游级联，包括PLCγ、PI3K和MAPK通路，进一步调节凋亡介质，共同维持癌症的发生、进展和治疗抵抗。重要的是，异常FGFR剪接也可导致FGFR信号失调。越来越多的证据表明，FGFR的功能多样性和情境特异性活性不能仅用基因组改变或配体变异来完全解释。因此，FGFR前体mRNA的选择性剪接现已成为通过产生具有结构和功能多样性的各种FGFR剪接亚型来调控FGFR信号的关键调节因子，使FGFR能够以组织和疾病特异性的方式调节下游信号。这种亚型多样性的一个关键功能后果是配体结合选择性的转变，进而决定下游信号结果。这种调节在癌症中特别相关，其中FGFR的异常剪接促进上皮-间充质转化、治疗抵抗和转移进展。因此，解析FGFR剪接亚型的特异性和差异作用对于理解它们对组织维持和疾病进展的贡献，以及开发精确的治疗策略(特别是在癌症中)至关重要。然而，尽管最近在鉴定影响FGFR剪接的上游因子和信号通路方面取得了进展，所涉及的分子机制在很大程度上仍未被探索。图3不同FGFR剪接亚型表现出癌症类型特异性表达模式；例如，FGFR1β在乳腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤和高级别弥漫性胶质瘤中优先于FGFR1α表达。其他亚型分布详见正文。该图还展示了调节这些亚型特异性剪接事件的RNA结合蛋白和剪接因子。前体mRNA剪接是真核基因表达中的一个基本过程，对调节转录本多样性和蛋白质组复杂性有重要贡献。组成型剪接允许切除内含子并连接外显子以产生成熟转录本。选择性剪接是从同一前体mRNA产生不同转录本(有时编码不同蛋白质)的过程。在人类中，超过95%的多外显子基因以发育、组织特异性或信号转导依赖的方式经历选择性剪接。这种时空和情境特异性调节使选择性剪接成为基因表达的关键调节因子，在细胞分化和环境变化反应等生物过程中发挥关键作用。选择性剪接加工事件包括：外显子跳跃、互斥外显子、内含子保留、选择性3'剪接位点选择、选择性5'剪接位点选择、选择性第一外显子、选择性最后外显子或串联3'非翻译区。选择性剪接的失调在癌症和其他疾病中频繁观察到，凸显了其在基础基因调控之外的临床相关性。组成型和选择性前体mRNA剪接由剪接体机器协调，该机器识别前体mRNA上的特定剪接位点并允许切除内含子和连接外显子。剪接体由5种小核RNA(U1、U2、U4、U5和U6)以及约100种相关蛋白组成。U6snRNA直接参与细胞核内的催化，而其他snRNA首先在细胞质中加工，然后返回细胞核以促进剪接。在剪接反应的不同步骤中，不同且高度动态的小核核糖核蛋白复合物以及时协调的方式形成。这些步骤包括组装、激活、催化和解体，涉及多种剪接体构象，从早期E复合物和激活的A剪接体到催化B、C复合物和催化后状态。最初，U1snRNP结合5'剪接位点，而U2snRNP在U2AF的辅助下识别分支点序列和3'剪接位点，形成早期剪接体。U4/U6/U5三snRNP的加入导致前催化构象，后者经历进一步重排以激活剪接。催化阶段涉及两个序贯的转酯反应：第一个反应切割5'外显子并形成中间套索，第二个反应连接外显子，产生成熟mRNA并将内含子作为套索释放。最终，剪接体解体回收其组分用于后续剪接循环。剪接因子进一步调节剪接位点选择，确保前体mRNA加工的保真度和效率。在选择性剪接过程中，剪接因子(如富含丝氨酸/精氨酸蛋白或异质核核糖核蛋白)与特定调节外显子或内含子元件的结合有助于外显子的定义和识别及其在成熟mRNA中的包含/排除，这取决于这些剪接因子的相对表达和活性平衡。 FGFR前体mRNA的选择性剪接已被证明可产生具有不同结构和功能特性的各种受体亚型。这些剪接加工事件主要影响FGFR1-3的各种功能域。一个特征明确的剪接事件涉及免疫球蛋白样结构域III中外显子8或9的互斥包含，产生IIIb和IIIc亚型。这种剪接事件的调节由情境依赖的各种RNA结合蛋白介导。hnRNPM促进外显子IIIc跳跃，有利于FGFR2-IIIb的产生。食管剪接调节蛋白1和2以及hnRNPF/H和叉头框-2增强IIIb亚型的表达。相反，hnRNPA1和多嘧啶束结合蛋白1抑制IIIb亚型的表达。此外，RNA结合基序蛋白4增强IIIb表达，而神经元PTB促进IIIc表达。因此，这些剪接调节因子的精确平衡对于维持FGFR功能和组织特异性表达模式至关重要。除了这种与剪接因子表达相关的经典模型外，近期研究还证明动态组蛋白修饰在调节FGFR2剪接向间充质FGFR2-IIIc亚型方面也发挥关键作用。因此，研究表明AKT信号通过磷酸化IWS1调控FGFR2剪接，促进组蛋白甲基转移酶SET结构域包含蛋白2的招募并触发H3K36me3修饰。这种修饰招募PTB，抑制外显子IIIb包含同时促进外显子IIIc包含。在上皮-间充质转化诱导的细胞模型中，H3K27ac/me3水平的改变也被证明是驱动FGFR2-IIIb/IIIc剪接转换所必需且充分的，因为这些染色质修饰调节PTB向前体mRNA的招募。因此，染色质标记外显子处的局部组蛋白修饰作为调节机制，驱动FGFR2选择性剪接的动态变化。除了IgIII结构域外，选择性剪接事件还影响FGFR的细胞外区域。例如，FGFR1-3中的外显子3和4以及FGFR4中的外显子2和3分别编码IgI和酸盒结构域，这些结构域有助于FGFR自抑制。缺乏这些结构域的FGFR剪接亚型表现出增强的配体亲和力和信号效力。具体而言，IgI结构域的去除产生FGFRβ亚型，其保留IgII和IgIII，形成两个结构环，而包含IgI结构域的FGFRα亚型维持三个环。这些剪接事件的调节由作为剪接抑制因子的PTBP1介导。PTBP1表达水平直接影响FGFR1剪接模式。PTBP1过表达抑制α外显子的包含，而其下调增强α外显子保留。这种调节通过PTBP1与α外显子侧翼的内含子剪接沉默子结合发生。此外，富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子6通过结合该区域内的外显子剪接增强子促进α外显子排除。其他FGFR剪接变体包括调节受体活性的选择性C末端序列(C1、C2和C3)。这些C末端变异影响参与受体自磷酸化和与触发FGFR下游信号传导的细胞质蛋白相互作用的关键酪氨酸残基。其中，C3亚型表现出最强的转化活性和致癌潜力。在胃癌和乳腺癌细胞系中已报告C3亚型表达升高，强化了其在肿瘤发生中的作用。另一个影响FGFR功能的剪接事件涉及跨膜结构域附近六核苷酸序列(GTAACA)的包含或排除，称为VT基序。VT基序的包含增强RAS/MAPK通路激活，而其排除损害效应蛋白结合，从而减弱受体信号传导。有趣的是，虽然VT基序排除破坏主要FGFR下游通路，但某些激酶依赖性信号级联(如PLCγ介导的级联)不受影响。这表明VT基序包含可能赋予细胞类型特异性信号偏好。 FGFR的选择性剪接不仅决定其组织和细胞类型特异性表达，还决定其配体结合偏好。例如，FGFR2-IIIb优先结合FGF1、3、7、10和22，而FGFR2-IIIc对FGF1、2、4、5、6、8、9、16、17、18和20具有更高亲和力。类似地，FGFR1β显示对FGF1的增强结合。这种亚型特异性结合差异具有关键功能后果。在组织修复方面，响应皮肤损伤，肉芽组织内的成纤维细胞和真皮及表皮中的γδT细胞上调FGF7和FGF22的表达，激活角质形成细胞中的FGFR2-IIIb，促进其增殖和迁移。此外，成纤维细胞分泌FGF7和FGF10，通过FGFR1-IIIb和FGFR2-IIIb信号传导驱动基底角质形成细胞增殖和迁移，从而促进再上皮化。角质形成细胞通过自分泌方式进一步分泌FGF22增强这一过程，维持其激活并加速伤口愈合。在器官发育方面，FGF信号介导的上皮-间充质相互作用对肺发育至关重要。FGF10是早期肺分支形态发生的关键调节因子，是正常肺形成所必需的。在FGF10敲除小鼠中，气管发育发生，但肺芽形成缺失。间充质FGF10通过上皮FGFR2的信号传导激活MAPK/ERK通路，促进SOX9表达和肺上皮分化。对FGF10具有高亲和力的FGFR2-IIIb进一步调节AKT和WNT/β-连环蛋白信号传导，影响肺祖细胞命运决定。尽管气道和肺泡上皮细胞功能不同，但它们起源于共同的胚胎上皮祖细胞，这些祖细胞形成呼吸树并分化为成熟肺谱系。FGF10-FGFR2-IIIb信号传导通过调节AKT-WNT/β-连环蛋白轴在近端至远端气道模式中发挥关键作用。FGF10或FGFR2-IIIb的缺失破坏远端祖细胞维持，导致近端肺分化异常、表面活性物质产生受损和肺泡上皮细胞谱系缺陷，可能促成呼吸系统疾病。总之，上述例子说明了亚型特异性FGFR-FGF相互作用如何调控情境依赖性结果，从皮肤修复到肺发育。这些剪接-配体关系的破坏可导致病理状况，如组织再生缺陷和呼吸系统疾病，凸显了FGF及其剪接亚型特异性受体在不同生物环境中的功能多样性。越来越多的研究强调，外部因素如病毒感染、激素刺激、细胞应激和昼夜节律调节可直接影响FGFR的选择性剪接，特别是FGFR2。例如，在食管鳞状细胞癌中，暴露于致癌物N-亚硝基甲基苄胺导致长链非编码RNAUCA1的下调，其功能是隔离剪接因子hnRNPF。UCA1的缺失允许hnRNPF结合FGFR2前体mRNA中外显子IIIc侧翼的内含子区域，从而促进其包含并促进从上皮亚型(IIIb)向间充质亚型(IIIc)的转换。这种亚型转换激活PI3K/AKT信号级联并驱动上皮-间充质转化。这些发现直接将环境诱变剂与RBP介导的FGFR2选择性剪接在癌变中联系起来。此外，细胞应激信号如FAS激活已被证明通过涉及FAS激活的丝氨酸/苏氨酸磷蛋白的蛋白质-蛋白质相互作用网络调控FGFR2剪接。FAST本身缺乏RNA结合能力，但作为支架招募剪接调节因子，包括TIA1、SAM68和SF3B4，到位于FGFR2外显子IIIb邻近的富含U的内含子剪接增强子。这种组装促进外显子定义并增强IIIb包含，平衡促进上皮-间充质转化的亚型并在应激条件下调节肿瘤细胞可塑性。此外，昼夜节律组分的改变可深刻影响剪接因子和FGFR2等下游靶点的时间调节。HCT116结肠癌细胞中核心昼夜节律基因ARNTL、PER2和NR1D1的敲低破坏了关键剪接体组分(如SF3A1、SNW1、HNRNPC)和U2辅助因子U2AF1的节律性表达。这种失调伴随着FGFR2-IIIb和IIIc亚型表达的周期性丧失。机制上，ARNTL耗竭降低编码时钟控制RBP的位点的启动子活性和染色质可及性，从而减弱其调节外显子选择的能力。resultantFGFR2-IIIb/IIIc比率的转变促进上皮-间充质转化信号传导，增强肿瘤细胞侵袭和转移。这些发现首先强调了FGFR剪接的昼夜节律调节作为癌症进展潜在贡献者的作用。尽管如此，仍需更详细的分子研究来阐明ARNTL等昼夜节律时钟因子如何与RBP协调调控FGFR前体mRNA剪接，因为当前证据主要基于功能敲除实验。虽然这些研究集中于FGFR2-IIIb/IIIc剪接转换，但广泛的外部刺激，包括炎症细胞因子和生长因子、缺氧和氧化应激、细胞外基质重塑和机械应力、化疗/放疗和靶向治疗，可能类似地调节其他FGFR的选择性剪接。需要进一步研究来探索这些调节通路是否普遍适用于不同肿瘤情境和治疗设置。大量研究表明，失调的FGFR剪接也发生在多种癌症类型中，改变受体亚型表达并重编程下游致癌通路。本节系统分类不同的FGFR剪接亚型，并阐述它们在驱动特定类型癌症进展、转移和治疗抵抗中的作用。这一概述强调了FGFR-剪接轴对肿瘤可塑性和适应性进展的核心贡献。 FGFR1β显示比FGFR1α更强的FGF1结合亲和力，从而放大致癌信号传导，促进上皮-间充质转化和转移，并与患者较差的生存相关。矛盾的是，高FGFR1β表达也增加了肿瘤对FGFR抑制剂的敏感性，凸显了其在驱动肿瘤进展同时增强治疗反应性方面的双重作用。乳腺癌仍然是全球主要的健康负担，约占所有女性恶性肿瘤的30%，并显著贡献于女性癌症相关死亡率。在这些肿瘤中，研究表明FGFR1β激活增强PI3K/S6信号传导，促进增殖，并抑制E-cadherin表达，促进上皮-间充质转化。高FGFR1β/FGFR1α比率与侵袭性增加和驱动乳腺癌进展的转录程序改变相关。在膀胱癌中，FGFR1β表达在肿瘤组织和细胞系中显著上调，与晚期病理分级、分期和不良临床结局相关。FGFR1β通过MAPK通路激活促进增殖、迁移和侵袭，促成更具侵袭性的肿瘤表型。因此，FGFR1β正成为预后生物标志物和潜在治疗靶点。选择性FGFR1β抑制剂和亚型特异性抗体等方法正在研究中，用于膀胱癌的个性化治疗策略。在高级别弥漫性胶质瘤中，异常FGFR1剪接与NF1剪接改变协同增强肿瘤侵袭性。外显子23a的包含独立于经典突变增强RAS/MAPK信号传导，而升高的FGFR1β表达进一步放大FGF驱动的信号传导。这些联合剪接事件促进去分化、增殖和侵袭性。在治疗上，同时靶向FGFR1β和NF1相关通路，例如通过c-JunN端激酶抑制，可能有助于恢复RAS通路调节并改善治疗结果。在胰腺导管腺癌中，FGFR1-IIIb的强制表达通过抑制ERK1/2活性同时激活p38和JNK信号传导发挥肿瘤抑制作用，抑制增殖、迁移、侵袭和异种移植生长。相比之下，同一情境下FGFR1-IIIc的表达增强增殖和侵袭潜力，凸显其促肿瘤功能。机制上，上皮-间充质转化驱动模型中的研究表明，TGFβ-SMAD3信号诱导转录因子叉头框蛋白1，其直接上调FGFR1-IIIc并驱动侵袭，而FOXO1沉默显著减弱这种效应。在腺样囊性癌中，已检测到缺乏细胞内激酶结构域的新型截短FGFR1剪接变体(FGFR1v)。与经典FGFR1不同，FGFR1v独立于FGF配体发挥作用，而是通过AXL/AKT轴信号传导，驱动对FGFR抑制剂如Dovitinib和Bemcentinib的抵抗。值得注意的是，FGFR1v和AXL的双重阻断在临床前模型中显示出协同疗效，揭示了一种替代抵抗机制，并为腺样囊性癌的联合治疗提供了强有力的理论基础。总之，这些发现强调了FGFR1剪接变体的功能异质性和肿瘤特异性作用。 FGFR2的失调剪接促进多种癌症的肿瘤进展，包括胃癌和胆管癌，其中差异亚型表达影响肿瘤生长和转移行为。此外，FGFR2基因扩增和异常剪接在胃癌和膀胱癌中频繁观察到，并与不良预后相关。有趣的是，FGFR2阳性循环肿瘤细胞最近已成为胃癌有前景的非侵入性生物标志物。然而，当前研究未区分循环肿瘤细胞内的FGFR2亚型，这可能限制其预测和临床效用。来自肿瘤组织研究的证据强调了亚型特异性调节在弥漫性胃癌中的重要性，其中ESRP1经常通过基因扩增和启动子低甲基化上调，从而使剪接偏向FGFR2-IIIb亚型同时抑制FGFR2-IIIc表达。Teles等人提供了首个临床证据，证明基因扩增驱动的ESRP1过表达促进FGFR2亚型表达偏倚，并证明升高的FGFR2-IIIc表达与弥漫性胃癌不良预后直接相关。这些发现为当前FGFR2靶向治疗的失败提供了新见解。值得注意的是，大多数现有FGFR2靶向单克隆抗体(如GP369)选择性识别FGFR2-IIIb，凸显了开发FGFR2-IIIc特异性诊断和治疗策略的迫切需要。在胰腺癌中，miR-23a在上皮-间充质转化期间上调并抑制ESRP1，导致CD44(从CD44v到CD44s)和FGFR2(从IIIb到IIIc)的剪接转换，从而促进转移。ESRP1的恢复可部分逆转这些效应，凸显其在剪接调节和上皮-间充质转化抑制中的核心作用。鉴于FGFR2-IIIc与侵袭性肿瘤行为相关且未被当前FGFR2-IIIb选择性治疗有效靶向，同时靶向两种FGFR2剪接亚型和上游miR-23a-ESRP1轴的联合方法可能提供协同益处，特别是克服亚型驱动的抵抗。在结直肠癌中，RNA结合蛋白RBM4与nPTB相反地调节FGFR2剪接，形成影响上皮-间充质转化和血管生成的调节回路。由miR-92a驱动的RBM4下调导致nPTB表达增加和向FGFR2-IIIc的转换，从而通过AKT/ERK激活促进肿瘤进展。RBM4的治疗性恢复或miR-92a/nPTB轴的抑制可能逆转这些致癌效应。FGFR2-IIIc在子宫内膜癌中也发挥预后作用。其过表达与较差的无进展生存期和疾病特异性生存期相关，特别是在高风险和错配修复缺陷的子宫内膜样子宫内膜癌病例中。FGFR2-IIIc可作为子宫内膜癌的独立预后生物标志物。在肿瘤微环境内，肿瘤相关巨噬细胞可通过改变FGFR2不同亚型的表达影响肿瘤动态。FGFR2-IIIc也受ESRP1/2调节并促进肿瘤相关巨噬细胞极化。调节ESRP1/2-FGFR2-IIIc轴可影响肿瘤相关巨噬细胞表型，潜在增强抗肿瘤效应，特别是在乳腺癌中。在食管鳞状细胞癌中，致癌物诱导的长链非编码RNAUCA1下调促进从FGFR2-IIIb向IIIc的转换，从而激活PI3K-AKT信号传导并促进上皮-间充质转化。UCA1的再表达抑制这种转换，可提供治疗途径。总之，这些发现强调了FGFR2亚型动态的病理性意义，特别是促进间充质的FGFR2-IIIc。亚型特异性抑制，结合上游调节干预(如ESRP1、RBM4或miR-23a)和RNA剪接抑制剂，代表抑制上皮-间充质转化和转移进展以及克服剪接驱动抵抗的合理联合策略。这些策略为精确FGFR靶向治疗提供了有前景的新机会。与FGFR1和FGFR2基因类似，FGFR3基因在IgIII结构域内经历选择性剪接，产生两种主要亚型：FGFR3-IIIb和FGFR3-IIIc。这些亚型在配体特异性和生物功能上不同，从而影响肿瘤行为。在结直肠癌中，异常FGFR3-IIIb表达与增强的细胞存活和增殖相关，而FGFR3-IIIc作为FGF18驱动的致癌信号传导的主要介导因子，促进肿瘤生长和进展。重要的是，FGFR3-IIIc的选择性抑制抑制结直肠癌细胞增殖并诱导凋亡，凸显其作为治疗靶点的潜力。在肝细胞癌中，FGF9激活FGFR3-IIIb和IIIc两种亚型刺激肿瘤生长和新生血管形成。这些亚型共同不仅抑制凋亡还维持克隆形成生长，进一步加速恶性进展。在前列腺癌中，一种新型剪接变体FGFR3-S缺乏编码激酶域激活环的外显子14，表现出增加的自磷酸化和下游通路(如AKT、STAT3和S6核糖体蛋白)的组成型激活。与全长FGFR3-L亚型相比，FGFR3-S增强肿瘤生长并赋予对FGFR抑制剂如dovitinib的抵抗。另一种变体FGFR3-DAB缺乏酸盒结构域，显示对FGF2刺激的增强反应性。酸盒似乎调节配体结合和受体激活，其缺失可能增加有丝分裂活性。在膀胱癌情境下，FGFR3突变和剪接改变不仅驱动肿瘤进展，还塑造免疫抑制性肿瘤微环境。FGFR3激活已被证明通过抑制T细胞激活促进巨噬细胞介导的免疫逃逸。这些发现强调了FGFR3剪接变体在促进内在肿瘤细胞侵袭性和外在免疫逃逸方面的双重作用。它们凸显了靶向FGFR3亚型特异性信号传导以同时抑制肿瘤生长和重编程肿瘤免疫微环境的治疗潜力。在膀胱肿瘤中，FGFR3Δ8-10的表达显著降低，这种剪接变体通常作为FGFR3信号传导的负调节因子。这种变体的缺失导致组成型FGFR3通路激活，从而促进肿瘤细胞增殖和抵抗凋亡。同时，FGFR3-IIIc亚型的上调扩大配体结合特异性并触发多种致癌通路，进一步增强肿瘤侵袭性。临床上，选择性FGFR抑制剂derazantinib和泛FGFR抑制剂在携带FGFR3改变的膀胱癌中显示出有前景的疗效。总之，这些发现强调了FGFR3剪接失调在驱动结直肠癌、前列腺癌和膀胱癌的肿瘤发生和治疗易感性中的核心作用。与FGFR1-3不同，FGFR4不经历选择性剪接产生IIIb/IIIc亚型，因为其IgIII结构域中缺乏替代外显子。其表达通过多种转录和转录后机制精细调节，这些机制促进肿瘤进展和转移。在胰腺癌中，肝细胞核因子1-α已被证明增强内含子1增强子活性，导致FGFR4过表达并促进肿瘤侵袭性。类似地，在转移性结直肠癌中，转录因子FOXC1转录激活FGFR4及其下游效应基因如ITGA7，从而通过GSK3β/β-连环蛋白信号轴促进上皮-间充质转化和转移播散。升高的FOXC1表达与结直肠癌转移增加、复发和患者生存期缩短相关。除了转录控制外，新兴证据突出了转录后机制在调节FGFR4表达中的贡献。在肝细胞癌中，小核核糖核蛋白多肽E在调节FGFR4转录本内的内含子保留方面发挥关键作用，从而通过无义介导的衰变影响其稳定性。SNRPE的耗竭增加内含子保留，导致无功能的FGFR4转录本通过无义介导的衰变降解，最终降低FGFR4蛋白水平。功能上，通过这种剪接依赖性机制抑制FGFR4损害肝细胞癌细胞增殖、迁移和克隆形成能力，提示调节SNRPE-FGFR4轴可能提供治疗机会。此外，在肝细胞癌中已鉴定出涉及FGF19、HOXB5和FGFR4的正反馈环路，进一步放大致癌信号传导。FGF19通过PI3K/AKT/HIF-1α通路刺激HOXB5表达，而HOXB5反过来直接结合FGFR4启动子，维持高FGFR4表达。这种FGF19-HOXB5-FGFR4环路驱动肝细胞癌增殖和进展。总之，这些发现描绘了FGFR4在胰腺癌、结直肠癌和肝癌中的多方面调节。它们强调，尽管FGFR4缺乏经典剪接亚型，其表达和活性受转录增强子、剪接因子和致癌反馈环路的紧密调节。靶向这些调节轴有望控制FGFR4驱动的肿瘤转移，特别是在胃肠道和肝细胞癌中。虽然前面部分侧重于RNA剪接如何促进FGFR剪接亚型多样性并影响FGFR功能，FGFR本身也可以通过至少两种互补机制塑造剪接结果。首先，特定FGFR突变可破坏顺式作用剪接元件，改变外显子包含或排除，从而驱动疾病表型。其次，虽然仍很大程度上未被探索，但异常FGF-FGFR信号级联重编程剪接调节网络是高度可能的。除了改变受体活性外，FGFR突变还可深刻影响前体mRNA剪接调节，从而重塑受体亚型表达和下游信号传导。例如，FGFR2剪接受顺式作用元件(包括内含子剪接沉默子)的紧密调节。这些调节元件的突变可导致异常外显子包含或排除，从而导致改变的受体信号传导特异性和强度。因此，FGFR2中的突变经常破坏外显子IIIb和IIIc的互斥选择，导致失调的上皮-间充质相互作用和缺陷的形态发生。删除IIIc外显子以及内含子序列导致剪接缺陷和类似Apert综合征的显性致死表型。类似地，FGFR2p.C342Y突变也被证明导致剪接异常。这种突变促进异常外显子使用并增强FGFR2-IIIc亚型的表达，导致显著的颅面畸形，包括颅缝早闭、中面部发育不全和行为缺陷，而不影响肢体发育。突变也可影响其他FGFR，FGFR1中的同义突变可激活外显子8中的隐藏剪接位点并导致异常剪接，可能导致先天性疾病如Hartsfield和Kallmann综合征。这些病理通常与嗅觉丧失、生殖器官发育问题和中枢神经系统异常等症状相关。除了这些由突变驱动的顺式调节剪接元件改变外，人们对FGFR介导的信号通路如何影响转录后水平的剪接结果越来越感兴趣。与其直接改变剪接位点结构，FGFR激活可通过下游效应器(如蛋白激酶)调节剪接调节因子的活性。这种基于信号的控制引入了额外的复杂性层，将外部信号与剪接机器整合在一起，从而根据环境和致癌刺激微调亚型表达。据我们所知，将FGFR信号与RNA剪接直接联系起来的实验证据仍然有限。然而，通过AKT通路，FGFR信号调节剪接调节在机制上是合理的。这一观点得到充分表征的表皮生长因子受体-AKT-SRPK/SRSF轴的支持，其中富含丝氨酸/精氨酸的蛋白激酶(特别是SRPK1)磷酸化富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子，从而调节其核定位和剪接活性。EGFR-AKT-SRPK-SRSF信号级联将细胞外生长因子信号与剪接调节联系起来，其中EGFR激活导致AKT介导的SRPK1激活，后者随后磷酸化富含丝氨酸/精氨酸的蛋白，导致剪接的广泛变化。鉴于EGFR和FGFR通路之间的共享下游效应器，合理推测FGFR驱动的AKT激活同样参与SRPK-SRSF级联。该轴可通过修饰SR蛋白和其他RBP(如hnRNP)来协调致癌剪接程序。支持这一点，hnRNPL的磷酸化已被证明增加其与半胱天冬酶-9b外显子3的亲和力，促进向抗凋亡半胱天冬酶-9b亚型的转变并减少促凋亡半胱天冬酶-9a变体，从而增强癌细胞存活。此外，AKT激活SRPK，后者通过促进剪接因子从热休克蛋白70结合复合物向热休克蛋白90结合复合物的转变来介导剪接因子的核转位。这种转变增强SR蛋白磷酸化并最终调节RNA剪接模式。值得注意的是，许多由AKT通路调节的剪接因子表现出致癌或抑癌功能，凸显了靶向剪接因子通路作为癌症治疗策略的潜力。升高的AKT磷酸化与增加的SRPK1水平相关，后者增强癌细胞对凋亡的抵抗。剪接调节因子和激酶可被各种信号分子调节，包括生长因子或细胞因子如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、TGFβ。我们先前的工作证明，FGF-2通过激活调节内皮细胞中血管内皮生长因子受体1mRNA选择性剪接的SRSF1/SRSF3/SRPK1网络促进血管生成，这一过程也可能促进肺肿瘤进展。FGF-2激活FGFR后，SRSF1和SRPK1表达上调，导致特定VEGFR1剪接变体的产生，其中sVEGFR1-ex12在增强血管生成方面最有效。用酪氨酸激酶抑制剂抑制FGFR或使用SPHINX31或SRPIN340阻断SRPK1/2激酶活性可有效阻断FGF2诱导的促血管生成剪接变体VEGFR1-ex12的产生，从而间接抑制血管生成。值得注意的是，sVEGFR1-ex12作为肺鳞状细胞癌不良预后的生物标志物。 RNA结合蛋白Src相关有丝分裂68(SAM68)是STAR家族的成员，在RNA转录、加工和EGF信号传导中发挥核心作用。EGF激活ERK-MAPK通路，导致SAM68磷酸化，调节CD44的选择性剪接，CD44是肿瘤进展的关键介导因子。鉴于EGFR和FGFR信号通路的相似性，两者都涉及受体酪氨酸激酶激活以及PI3K-AKT和ERK-MAPK级联，合理推测FGFR信号动员类似的复杂调节网络来控制RNA剪接调节程序，促进肿瘤发生和进展。正如Xiang-DongFu所指出，"EGF似乎动员了一个大村庄来完成肿瘤进展过程中的调节剪接"。FGF是否也是这个村庄的一部分仍有待深入研究。这至关重要，因为阐明与FGF-FGFR驱动肿瘤发生相关的复杂剪接机制可能有助于定义诊断改进和新型癌症治疗定义的潜在治疗靶点。 FGFR-TKI可根据其靶点选择性大致分类：泛FGFR抑制剂(如厄达菲尼、futibatinib、rogaratinib)、FGFR1-3选择性抑制剂(如佩米替尼)和亚型特异性药物(如用于FGFR3的LOXO-435、用于FGFR4的Fisogatinib)。FGFR-TKI已获得监管批准并在各种实体瘤中显示出疗效。例如，首个FDA批准的泛FGFR抑制剂厄达菲尼在转移性尿路上皮癌中显示出40%的客观缓解率和5.5个月的中位无进展生存期。佩米替尼在携带FGFR2融合的胆管癌患者中达到35.5%的客观缓解率并将中位总生存期延长至21.7个月。此外，KIN-3248在FGFR2/3驱动的晚期实体瘤中显示出抗肿瘤活性，尽管其最佳临床剂量尚未确定。此外，近期证据表明FGFR4抑制剂仑伐替尼通过抑制FGF19-FGFR4信号轴增强胃癌的抗肿瘤免疫反应，从而降低肿瘤程序性细胞死亡配体1表达并修饰肿瘤免疫微环境。这为联合使用FGFR抑制剂和免疫检查点抑制剂克服药物抵抗提供了新方法。尽管这些结果令人鼓舞，FGFR-TKI的更广泛治疗效用仍受到关键挑战的限制。这些包括抵抗问题(原发性或获得性)，涉及不同机制(看门人FGFR突变、旁路信号通路等)，也与肿瘤内异质性高度相关，基于生物标志物的患者选择策略的局限性，以及剂量限制性毒性(靶点和脱靶)及不良事件，这些对剂量升级和长期治疗耐受性造成限制。对FGFR抑制剂的抵抗可源于FGFR激酶域内的特定点突变，包括看门人、分子制动器和DFG-闩锁突变。这些改变破坏受体与FGFR-TKI之间的关键氢键网络，也可能引入阻碍抑制剂结合的空间位阻。此外，FGFR-TKI治疗期间出现的获得性抵抗突变进一步导致药物疗效降低和治疗失败。在携带FGFR2-BICC1、FGFR2-OPTN或FGFR2-ZMYM4融合的肝内胆管癌患者中已鉴定出获得性FGFR2-V564F看门人突变。这些FGFR2改变通过引入阻碍抑制剂结合的空间位阻而赋予对泛FGFR抑制剂的抵抗。FGFR1-V561M看门人突变通过激活STAT3信号传导和促进上皮-间充质转化赋予肺鳞状细胞癌对AZD4547的抵抗，从而促进更具侵袭性的肿瘤表型。类似地，FGFR3-V555M是在FGFR3阳性膀胱癌中对厄达菲尼临床抵抗的机制。替代RTK和下游信号通路(如RAS-RAF-ERK和PI3K-AKT-mTOR级联)的激活代表癌细胞逃避FGFR-TKI的另一机制。值得注意的是，EGFR和MET等RTK可通过遗传改变和非遗传适应性反应在功能上补偿FGFR阻断。例如，在头颈鳞状细胞癌中，AZD4547抵抗细胞表现出升高的磷酸化EGFR和下游AKT信号传导，这有助于在FGFR抑制下持续增殖。与EGFR抑制剂吉非替尼联合治疗恢复了药物敏感性，证实EGFR在FGFR-TKI压力下作为功能性旁路节点。类似地，MET信号传导已被牵涉为FGFR依赖性肿瘤中的替代驱动因素。通过MET激活GAB1和ERK维持细胞增殖并赋予对FGFR抑制的抵抗，这种表型可通过联合FGFR-MET阻断来克服。这种汇聚凸显了RTK网络的可塑性以及共靶向上游或平行受体的重要性。此外，下游效应器如KRAS和PIK3CA中的激活突变，以及肿瘤抑制因子PTEN的功能丧失突变，可驱动独立于RTK的组成型信号传导，进一步限制FGFR抑制的疗效。另一个关键障碍是肿瘤内异质性，这是实体瘤的固有特征，使统一治疗靶向复杂化。FGFR选择性剪接似乎在独特的肿瘤区域动态调节。在胃癌中，FGFR2-IIIb表达在活检、手术标本和转移部位之间观察到深刻的空间异质性。在一个163对配对活检和手术样本的队列中，仅0.6%的病例观察到FGFR2-IIIb过表达的一致性，而原发灶和转移灶之间的一致性仅为0.7%。类似地，原发肿瘤和淋巴结转移之间FGFR2-IIIb表达的不一致在44.4%的病例中观察到，包括阴性和阳性转换。一致地，配对分析揭示，与原发性肿瘤相比，转移灶中FGFR2-IIIb阳性的频率和阳性肿瘤细胞的比例均显著更高(8% vs. 3%；75% vs. 47%；P<0.001)，凸显了显著的空间异质性，并进一步支持同一患者内亚型表达的空间变异性。临床上，这种异质性对FGFR2靶向治疗有直接影响。在FIGHT和FORTITUDE研究中，bemarituzumab在≥10%FGFR2-IIIb阳性细胞(通过IHC)的患者中显示出更大疗效，但当未考虑空间异质性时，基线活检的预测可靠性有限。通过循环肿瘤DNA和细胞游离RNA测量FGFR2扩增或剪接变体的液体活检可能扩大采样，但在解析亚型水平异质性方面仍受技术限制。为应对这些挑战，未来策略应整合多区域采样、空间转录组学和亚型特异性成像方法来捕获FGFR剪接异质性的全貌。这些工具可优化患者分层并实现适应性、亚型引导的治疗策略。另一个需要克服的关键障碍是当前生物标志物检测策略的次优表现。虽然基因组分析可鉴定FGFR突变、融合和扩增，但已报告高达15%的假阴性率，主要是由于DNA水平改变与功能性mRNA或蛋白表达之间的不一致。常规测序也未能捕获FGFR剪接变体的动态表达和临床相关性，而这些是药物敏感性、抵抗和患者结局的关键决定因素。这些缺点限制了生物标志物检测的预测价值并使临床研究中的患者分层复杂化。同时，即使准确检测到FGFR改变，这些生物标志物的治疗开发仍因缺乏足够选择性的抑制剂而受限。例如，激素受体阳性乳腺癌中的FGFR1扩增与对周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的抵抗相关，但缺乏FGFR1选择性抑制剂阻止了对这一脆弱性的有效靶向。此外，大多数目前可用的FGFR抑制剂是泛FGFRTKI，不加区分地阻断FGFR1-4。这种广泛活性增加了剂量限制性毒性的风险，未能解决亚型或组织特异性FGFR变体的不同致癌贡献。 FGFR-TKI的临床使用也受到特征性毒性的限制，其中大多数源于正常组织中生理性FGFR信号的靶点抑制。FGF23-FGFR1轴在磷酸盐稳态中发挥核心作用，该通路的破坏被认为是FGFRTKI相关高磷血症(一种标志性不良事件)的主要机制。临床研究报告，超过70%的患者发生血清磷酸盐升高。管理策略通常涉及剂量调整和使用磷酸盐结合剂如司维拉姆或碳酸镧。除代谢紊乱外，胃肠道不良事件(包括口腔炎、腹泻和口干症)在选择性和泛FGFRTKI如佩米替尼和futibatinib中常见。这些事件被认为反映了FGFR介导的上皮完整性和稳态的破坏。皮肤毒性(包括脱发、指甲疾病和掌跖红斑感觉异常综合征)也普遍存在。FGFR抑制剂的治疗相关副作用并不罕见。因此，治疗期间的主动监测可尽量减少剂量减少和停药，有利于患者的生活质量和结局。如前所述，FGFR的选择性剪接强烈影响其细胞和tissue表达模式以及在调节肿瘤发生和治疗逃逸中涉及的关键生物过程中的活性。因此，虽然这仍很大程度上未被探索，但靶向FGFR-RNA剪接串扰可为克服与当前FGFR靶向治疗相关的局限性提供新见解和解决方案。传统生物标志物(如肺鳞状细胞癌中的FGFR1扩增)对FGFR-TKI反应的预测价值有限。例如，FGFR1抑制剂尼达尼布在III期LUME-Lung-1研究中未能优于化疗，凸显了单独基因组改变作为生物标志物的不足。相比之下，强调其在肿瘤异质性中作用的FGFR剪接变体的差异表达模式可为分子患者分层和个性化治疗提供更有价值的见解。例如，FGFR1亚型(FGFR1α和FGFR1β)的比率与癌症进展和预后密切相关，FGFR1β特别与肿瘤发生和不良生存结局相关。此外，高FGFR1β表达(反映在增加的FGFR1β/FGFR1α比率中)与对FGFR抑制剂如BGJ-398的增强反应性相关。特定FGFR2变体的存在也可能表明对特定FGFR抑制剂的高度敏感性。一致地，在子宫内膜癌中，利用患者来源异种移植和类器官模型的研究表明，高FGFR2-IIIc表达的肿瘤对FGFR抑制剂如BGJ398和佩米替尼表现出高度敏感性。这些抑制剂还通过减少血管生成和M2巨噬细胞浸润(CD206+)重塑肿瘤微环境。此外，使用FGFR2shRNA的敲低实验证实了肿瘤对FGFR2-IIIc的依赖性，强化了其作为精确肿瘤学靶点的潜力。此外，近期发现强调了乳腺癌中FGFR2剪接变体的亚型特异性表达。IIIb变体主要在雌激素受体阳性乳腺癌中表达，而IIIc变体在HER2阳性乳腺癌中显著升高。这些发现提示FGFR2-IIIc作为侵袭性生物标志物候选者，具有指导治疗决策的潜力，特别是在转移性和复发性疾病中。对FGFR剪接变体机制作用的持续研究对其作为精确生物标志物的临床效用扩展至关重要。值得注意的是，近期使用人工智能驱动的苏木精-伊红切片组织病理学研究将提供一种成本效益高的策略，通过识别微妙的肿瘤和基质模式来推断FGFR突变和剪接改变。结合多组学整合，这些平台可优化生物标志物发现和患者分层，从而推进个性化FGFR靶向治疗，特别是在肺鳞状细胞癌等异质性肿瘤中。分子成像技术，特别是正电子发射断层扫描和单光子发射计算机断层扫描，已成为肿瘤中FGFR表达非侵入性可视化的变革性工具。其中，FGFR1靶向探针[68Ga]Ga-DOTA-FGFR1最近显示出显著的转化价值。在该临床研究中，[68Ga]Ga-DOTA-FGFR1能够清晰显示原发性和转移性肺肿瘤，对淋巴结受累的特异性高于[18F]FDG，并与FGFR1蛋白表达强相关(Spearman r=0.6901，P<0.0001)。同时，[68Ga]Ga-DOTA-FGFR1肽的剂量学评估也表明在人体中有良好的安全性特征，支持其常规临床使用的潜力。除[68Ga]外，近期开发了一种新型PET成像探针18F-FGFR1，通过将高亲和力FGFR1靶向肽与18F放射性标记和聚乙二醇修饰结合以改善体内药代动力学。在该高FGFR1表达的临床前肿瘤模型中，18F-FGFR1表现出优异的稳定性、特异性和对比度，能够有效可视化FGFR1表达病灶，脱靶积累最小。同时，FGFR2靶向SPECT探针的开发进一步扩大了成像范围。一系列99mTc标记肽，特别是[99mTc]Tc-FGFR2-1，在DU145异种移植模型中表现出对FGFR2的特异性结合以及优异的肿瘤摄取和保留。该示踪剂在共同注射FGFR2竞争剂CHO2时实现显著的信号降低，证实了其特异性并提示FGFR2表达肿瘤人体成像的可行性。将这种策略扩展到选择性成像FGFR剪接变体可进一步提高诊断精度，并为亚型导向的放射性核素治疗铺平道路。亚型特异性放射性示踪剂可区分上皮FGFR2-IIIb和间充质FGFR2-IIIc亚型，或识别截短诱饵受体，从而优化肿瘤分类、揭示空间异质性并指导治疗决策。重要的是，除了成像，将治疗性放射性核素与剪接变体选择性配体结合代表直接消除肿瘤细胞的有前景策略。这一原理对FGFR-IIIc特别有说服力，其在多种实体瘤中持续上调并与上皮-间充质转化和转移播散强烈相关。用放射性核素治疗诊断学靶向FGFR-IIIc因此可实现播散性、治疗抵抗性肿瘤细胞群体的选择性消融。展望未来，整合PET成像、空间转录组/蛋白质组分析和亚型特异性放射性药物的模态诊断-治疗平台可能在解析剪接驱动的肿瘤发生和克服抵抗方面具有变革性。这些方法不仅可澄清FGFR亚型在治疗压力下的动态作用，还可为针对转移性疾病的精确肿瘤学干预开辟强大新途径。联合策略也是减轻对FGFR-TKI治疗抵抗的有前景方法。已证明FGFR-TKI与靶向补偿信号通路(如MEK、PI3K或免疫检查点)的抑制剂联合给药可改善反应率并延迟抵抗。例如，FGFR-TKI与MEK抑制剂联合在早期临床研究中产生48%的客观缓解率。类似地，仑伐替尼(具有抗FGFR活性的多激酶抑制剂)与PD-1阻断联合将晚期肝癌患者的中位无进展生存期延长至23.9个月。这些方法凸显了基于小分子抑制剂的联合策略克服抵抗的合理性以及识别新治疗组合的必要性。由于前体mRNA剪接失调在肿瘤中的关键作用，靶向剪接体机器各组分的小分子抑制剂已被开发，并在不同癌症类型中显示出有前景的抗癌活性。更具体地说，这些化合物靶向：SF3B1，U2snRNP复合物的核心组分，对剪接体组装过程中的分支点识别至关重要，在血液恶性肿瘤中频繁突变；磷酸化SR蛋白的SRPK1和SRPK2激酶，调节其核定位和剪接活性；也磷酸化SR蛋白和其他剪接调节因子的CLK和DYRK1A/B，将剪接控制与细胞周期和应激反应联系起来；调节A结合蛋白甲基化的蛋白精氨酸甲基转移酶，从而影响剪接位点选择和RNA代谢。剪接体抑制剂(如E7107、H3B-8800)在血液恶性肿瘤中的早期期临床研究已证明可行性。此外，E7107被证明优先消除携带剪接因子突变(如SF3B1)的恶性细胞。虽然这尚未被明确阐明，因此合理推测其中一些化合物调节癌细胞中FGFR剪接变体的表达模式，从而影响对FGFR-TKI的敏感性。因此，由SRPK和CLK磷酸化的SRSF1是FGFR亚型转换的关键调节因子。这提出了共靶向剪接通路可抑制耐药FGFR剪接变体的出现并在依赖异常剪接存活的肿瘤中利用合成致死性的假设。未来研究有必要探索剪接体抑制剂作为单药或与FGFR抑制剂(亚型特异性或泛FGFR)在FGFR失调驱动的实体瘤中的合理联合。此外，脂质体、纳米颗粒和肿瘤微环境响应性载体等先进药物递送平台已被证明可增强肿瘤特异性药物积累、改善药代动力学并降低全身毒性。当与剪接靶向治疗联合时，这种递送系统对于实现协同和更持久的抗肿瘤效应可能特别有价值。可溶性成纤维细胞生长因子受体是缺乏跨膜和细胞内结构域的选择性剪接亚型，产生能够隔离FGF并减弱异常FGF/FGFR信号传导的分泌性细胞外片段。天然存在和生物工程化的sFGFR通常作为诱饵受体发挥作用，竞争性结合FGF以抑制肿瘤细胞中的配体诱导受体激活。然而，某些sFGFR可能表现出情境依赖的促肿瘤效应，凸显了其生物学作用的复杂性。FGFR诱饵受体中最临床先进的例子之一是FP-1039，一种重组sFGFR1-IIIc融合蛋白，以高亲和力结合FGF，破坏自分泌和旁分泌生长环路。临床前研究证明其在抑制血管生成和肿瘤细胞增殖方面的疗效，特别是在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变子宫内膜癌中。在Ib期临床研究中，FP-1039与培美曲塞和顺铂联合给药导致持续的肿瘤抑制，支持其在FGFR驱动恶性肿瘤联合方案中的潜在作用。另一个有前景的分子是msFGFR2-IIIc，一种携带Ser252Trp突变的可溶性FGFR2-IIIc变体。这种工程化受体片段通过阻止FGF2诱导的受体激活，在NCI-H1299肺癌细胞中有效抑制FGFR1-IIIc信号传导。在异种移植模型中，msFGFR2-IIIc显著抑制肿瘤生长，提示其在共表达FGFR2-IIIc和FGFR1-IIIc亚型的癌症中的效用。Recifercept是一种最初为软骨发育不全开发的重组可溶性FGFR3诱饵蛋白，通过结合FGF配体并减弱FGFR3介导的信号传导发挥作用。尽管有希望的临床前活性，其临床开发因在原适应症中疗效不足而终止。然而，鉴于FGFR3在多种癌症中的频繁过表达或突变，重新利用Recifercept或优化下一代FGFR3诱饵可能在肿瘤学中具有治疗价值。总之，这些发现凸显了sFGFR的治疗潜力，特别是在配体依赖性FGFR成瘾肿瘤中，包括FGFR扩增或激活突变的亚群。未来努力应集中于优化sFGFR药代动力学、改善亚型选择性，并在精确肿瘤学框架内评估其在合理联合治疗中的作用。反义寡核苷酸是短的化学修饰核酸序列，旨在以序列特异性方式与靶RNA杂交。其作用机制包括RNaseH1介导的mRNA降解、选择性剪接调节以及通过干扰核糖体组装进行的翻译抑制。在FGFR生物学背景下，ASO为选择性纠正驱动致癌亚型表达的异常剪接事件提供了强大平台。靶向FGFR前体mRNA内的剪接调节元件已产生有前景的结果。例如，Bruno等人设计了结合FGFR1内含子剪接沉默子元件的ASO，导致神经胶质瘤细胞中外显子包含增强和功能受体亚型的恢复。该策略将外显子掺入从10%增加到超过70%，凸显了剪接调节作为治疗干预的可行性。ASO策略为精确靶向FGFR剪接变体提供了几个优势。通过促进编码配体结合或二聚化结构域的外显子的包含或跳跃，ASO可调节亚型比率、恢复受体功能或诱导病理性转录本的无义介导衰变。这些方法对于高度选择性和特异性靶向否则难以用小分子激酶抑制剂抑制的致癌FGFR1-3剪接变体特别有价值。除ASO外，小分子剪接调节因子提供互补策略。Risdiplam是FDA批准用于脊髓性肌萎缩症的小分子，通过促进外显子包含以恢复蛋白功能，例证了剪接靶向治疗的转化潜力。此类药物可适用于调节癌症和其他以异常剪接为特征的疾病中的FGFR剪接。鉴于恶性肿瘤中剪接失调的高患病率，包括剪接因子的反复突变和FGFR亚型的错误表达，剪接纠正策略代表靶向癌症治疗的前沿。开发亚型特异性ASO以及小分子调节因子将促进基于RNA的治疗整合到精确肿瘤学流程中，为克服抵抗和改善FGFR驱动肿瘤的临床结局提供新途径。 "下一代"FGFR靶向药物的出现为解决亚型特异性抵抗和降低毒性提供了新机会。这些包括单克隆抗体、PROTAC、RNA/DNA适配体、迷你蛋白或细胞治疗。其中一些方法可实现致病性FGFR剪接变体的选择性阻断，同时保留生理性亚型，从而最小化靶点不良效应。几种单克隆抗体已被开发以选择性靶向FGFR2剪接变体，特别是FGFR2-IIIb。Bemarituzumab是一种特异性靶向FGFR2-IIIb的单克隆抗体，阻断其与FGF7、FGF10和FGF22等经典配体的相互作用。这种抑制破坏了配体依赖性FGFR2-IIIb信号传导和下游致癌通路。Bemarituzumab还具有工程化的Fc结构域，增强抗体依赖性细胞毒性，通过自然杀伤细胞促进免疫介导的肿瘤清除。Aprutumab是一种完全人源化抗体，识别FGFR2-IIIb和FGFR2-IIIc共有的N端结构域中的保守残基。它在FGFR2表达的细胞系如SUM-52PE和SNU-16中诱导受体内化并通过RAB7阳性内体进行溶酶体降解。Aprutumab也在评估中作为放射免疫偶联平台，扩展其在靶向放射性核素治疗中的潜力。3H-3000是一种对FGFR2-IIIb具有高特异性的人源化IgG1κ单克隆抗体。它有效抑制FGF7诱导的FGFR2-IIIb过表达胃癌细胞(如SNU16)中的受体磷酸化和增殖。工程化修饰增强了其ADCC功能。在异种移植模型中，3H-3000显著抑制肿瘤生长，凸显其对FGFR2-IIIb驱动肿瘤的治疗前景。 PROTAC代表一类创新的治疗药物，旨在通过劫持泛素-蛋白酶体系统选择性降解致病性蛋白。这些双功能分子同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，导致其蛋白酶体降解。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC具有提供更强效和持久抑制效果的优势。FGFR靶向PROTAC开发的最新进展通过实现对不同FGFR的改善选择性和增强抗肿瘤疗效，显著拓宽了治疗前景。一个代表性例子是Wang等人开发的化合物S2h，其在FGFR1过表达的KG1a细胞中以39.78nmol/L的DC50和78%的最大降解率诱导有效和选择性的FGFR1降解，而对FGFR2-4表现出可忽略活性。机制上，S2h通过cereblon依赖性、泛素-蛋白酶体介导的降解通路发挥作用。LC-MB12是一种基于Infigratinib的PROTAC，选择性降解FGFR2并有效抑制TEL-FGFR2融合阳性Ba/F3细胞和FGFR2过表达胃癌细胞(SNU16)的增殖。LC-MB12诱导不对称FGFR2二聚体破坏和FRS2/SHP2/GRB2复合物解体，有效dismantling基于支架的信号传播。类似地，通过将厄达菲尼与CRBN配体偶联产生的FGFR2特异性降解剂N5实现卓越的FGFR2降解(DC50=0.03nmol/L)，脱靶活性最小，并在FGFR2扩增的胃癌细胞和异种移植中发挥强抗增殖效应。类似地，另一种也源自Infigratinib的FGFR靶向PROTACDGY-09-192利用vonHippel-LindauE3连接酶选择性降解FGFR1和FGFR2。此外，DGY-09-192降解突变FGFR1/2，阻断突变受体诱导的信号传导和抗雌激素抵抗。在ER阳性乳腺癌中，DGY-09-192与ERα降解剂fulvestrant联合治疗导致细胞增殖的完全抑制和ER阳性、FGFR1扩增患者来源异种移植模型中的显著肿瘤消退。LG1188是另一种代表性PROTAC，作为选择性高效的FGFR1降解剂发挥作用，具有潜在的治疗相关性。虽然这些药物仍处于临床前开发阶段，它们凸显了靶向蛋白降解作为常规激酶抑制替代方案的潜力，特别是在表现出抵抗或对当前治疗反应有限的FGFR驱动恶性肿瘤中。重要的是，在FGFR剪接变体的背景下，下一个前沿在于工程化能够选择性降解致癌FGFR剪接亚型的PROTAC，从而实现更大的治疗特异性并最小化靶点和脱靶毒性。核酸适配体代表一类多功能且高度特异性的基于寡核苷酸的治疗药物，能够以抗体样亲和力和选择性调节蛋白功能。VZ23是一种DNA适配体，已被证明结合FGFR1-IIIb和FGFR1-IIIc两种亚型，有效阻断下游信号级联并抑制FGFR1介导的细胞过程。值得注意的是，VZ23对FGFR2、FGFR3或FGFR4不表现出交叉反应性，凸显其作为FGFR1驱动恶性肿瘤高选择性治疗药物的潜力。类似地，Apt-46是一种新合成的DNA适配体，靶向FGFR2-IIIb并抑制其在癌细胞中的激活。除DNA适配体外，RNA适配体如iR3(抗FGFR3)和RBM-007(抗FGF2)已在各种疾病的临床前和临床研究中显示出疗效，包括年龄相关性黄斑变性和肺癌。这些RNA适配体破坏配体-受体相互作用或二聚化，从而减弱异常FGFR信号传导。适配体的高特异性、低免疫原性和模块性也支持其在选择性靶向致癌FGFR剪接变体中的潜在应用。靶向RTK的单克隆抗体在表位可及性和结合效率方面可能遇到限制，特别是在靶向具有小或构象受限细胞外结构域的剪接变体时。工程化迷你蛋白代表一种有前景的替代方案，以高亲和力、亚型特异性结合提供减少的空间位阻。计算设计的迷你蛋白mb7选择性结合FGFR1-3IIIc亚型的D3结构域，有效竞争天然配体和Klotho共受体以阻断FGFRc介导的信号传导。这种靶向方法能够选择性抑制致癌FGFRIIIc通路，同时保留FGFRIIIb亚型，从而增强治疗特异性。临床前研究表明，mb7减弱FGFRc驱动的细胞反应并在肿瘤模型中表现出抗血管生成活性。鉴于其有利的药理学特性，像mb7这样的迷你蛋白为亚型特异性抑制提供了多功能平台，在实体瘤、再生医学和血管生成相关病理中具有潜在应用。结合亲和力、稳定性和体内递送系统的持续优化对于推进其临床转化再次至关重要。生物制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法的出现为FGFR家族成员的选择性靶向开辟了新途径，具有区分FGFR剪接亚型(包括FGFR1-IIIb/IIIc、FGFR2-IIIb/IIIc和FGFR3-IIIb/IIIc)的概念可能性。CART细胞疗法已成为血液恶性肿瘤的变革性治疗方式，现正在探索用于异常FGFR信号的实体瘤。例如，在儿科横纹肌肉瘤中，FGFR4在PAX3-FOXO1融合癌基因影响下频繁过表达。虽然小分子FGFR抑制剂由于赋予抵抗的突变(如N535K、V550L)而显示出有限疗效，但已开发FGFR4导向的CAR-T细胞通过免疫介导的细胞毒性克服这一障碍。两种临床前CAR-T构建体RJ154-HL和3A11利用对FGFR4特异性的不同单链可变片段，已显示出强抗肿瘤活性。在横纹肌肉瘤原位异种移植模型中，RJ154-HLCAR-T细胞有效抑制肿瘤生长，特别是当与靶向肿瘤微环境髓系区的药物联合时。设计识别亚型特异性细胞外表位的CAR构建物，特别是在由替代外显子编码的区域(如FGFR2中的外显子8 vs. 外显子9)，提供了一种策略，以实现恶性细胞表达致癌变体的精确消除，同时保留表达生理性亚型的正常组织。整合剪接知情抗原设计和先进CAR架构(如逻辑门控或双抗原系统)，有望增强FGFR驱动癌症中的治疗精确性、疗效和安全性。单细胞RNA测序已使表征肿瘤内细胞异质性和转录组复杂性达到前所未有的分辨率。虽然传统应用于定量基因表达，但scRNA-seq的新兴适应现在允许研究包括FGFR在内的选择性剪接。历史上，测序深度和计算算法的限制限制了单细胞水平的剪接分析。然而，最近的创新，包括Chigenesc RNA-seq、分子拥挤单细胞RNA条形码和测序以及Smart-seq2，通过增强cDNA合成效率、逆转录保真度和亚型检测敏感性，克服了这些限制中的许多。在肿瘤学背景下，scRNA-seq提供了一种强大方法，可在包括肺癌、乳腺癌和膀胱癌在内的异质性肿瘤生态系统中解析FGFR剪接变体表达。一个关键例子是上皮-间充质转化期间的FGFR2亚型转换，其显示distinct细胞类型特异性表达模式，并凸显单细胞分辨率的附加价值。使用Smart-seq2，研究人员进一步鉴定ESRP1/2为上皮-间充质转化期间FGFR2剪接的关键调节因子，从而提供剪接如何促进肿瘤可塑性的机制见解。进一步推进该领域，GoT-Splice是一种多模态单细胞平台，整合转录组、表面蛋白质组、体细胞突变和剪接数据，在单细胞水平提供调节事件的整体视图。虽然其在FGFR领域的应用仍处于初期，GoT-Splice已成功绘制骨髓增生异常综合征中SF3B1突变相关剪接破坏。补充scRNA-seq，空间转录组学为完整组织切片内的基因表达提供空间背景，保留微环境结构。通过将空间转录组学与单细胞技术整合，研究人员可在肿瘤内解析FGFR剪接亚型的空间分布，阐明区域异质性和niche特异性信号线索。例如，在肝细胞癌中，肿瘤核心和侵袭边缘之间FGFR变体的差异表达与转移潜力和血管生成特征相关。总之，scRNA-seq和空间转录组学的整合为以高分辨率和空间精度解析FGFR剪接事件提供了一个多维框架。这些方法对于鉴定亚型特异性治疗脆弱性、指导空间靶向干预将是无价的。基于CRISPR/Cas9的基因组编辑已成为以前所未有的特异性询问和操纵选择性剪接的强大工具。通过设计靶向FGFR位点内含子或外显子剪接调节元件的指导RNA，研究人员可调节外显子包含或跳跃，从而工程化与致癌信号传导或药物抵抗相关的剪接亚型。这种靶向编辑已阐明剪接在对酪氨酸激酶抑制剂抵抗中的作用，并能够创建用于测试亚型特异性抑制剂的同基因模型。CRISPR/Cas9已被用于生成SR蛋白及其亚型的靶向敲除模型，实现对其在FGFR剪接中功能的功能询问。同时，基于CRISPR的筛选已鉴定FGFR的调节因子，如ILK，其调节胃癌中FGFR抑制剂敏感性。类似地，Ninj2(包括FGFR在内的多种RTK的调节因子)的CRISPR/Cas9介导敲除证明抑制胶质瘤细胞存活和侵袭性，强化RTK信号传导和FGFR通路调节之间的更广泛交集。然而，将基于CRISPR的剪接调节转化为临床应用涉及几个关键挑战。一个主要关注点是脱靶效应，可能导致在具有与指导RNA部分同源性的基因组位点发生非预期DNA切割。研究表明，Cas9可在单链指导RNA识别中容忍多达3-5个错配，增加非特异性双链断裂、基因组不稳定性或非预期致癌激活的风险。此外，实现CRISPR组分向肿瘤组织(特别是实体恶性肿瘤)的有效递送受到生物屏障如基质密度、内体trapping和全身降解的阻碍。免疫原性是另一个重要考虑因素：Cas9蛋白来源于细菌，预先存在的免疫或先天免疫激活可能损害治疗疗效和安全性。为应对这些限制，出现了几种技术进步。高保真Cas9变体，包括SpCas9-HF1和eSpCas9，引入理性突变以最小化脱靶DNA结合，同时保持编辑效率。Cas9切口酶和碱基编辑器代表额外的改进：前者诱导单链切口而非双链断裂，而后者能够在不切割DNA骨架的情况下进行精确核苷酸改变，大幅降低基因毒性。在递送方面，脂质纳米颗粒和可生物降解聚合物系统等非病毒载体在包封Cas9mRNA或核糖核蛋白复合物用于组织特异性靶向方面显示出前景，具有改善的内体逃逸和降低的全身毒性。长链非编码RNA是长度超过200个核苷酸缺乏蛋白编码潜力的转录本。曾被认为是转录噪音，它们现被认可为基因表达的多功能调节因子，影响选择性剪接、翻译、染色质重塑、核组织和表观遗传修饰。在癌症中，异常lncRNA表达促进肿瘤发生、进展和治疗抵抗。在此情境下，越来越多的证据将lncRNA牵涉为FGFR选择性剪接的重要调节因子。机制上，lncRNA通过RNA-蛋白和RNA-染色质相互作用调节外显子识别和剪接体组装。可能在肝细胞癌中，特定lncRNA招募多梳蛋白和组蛋白去甲基化酶到FGFR2位点，促进外显子IIIb包含并有利于抑癌亚型表达。此外，lncRNA可通过调节剪接因子(如SRSF1和hnRNPA1)的表达或活性间接调节FGFR剪接。尽管其治疗前景，基于lncRNA的干预面临关键挑战，包括RNA不稳定性、有限靶点特异性和低效体内递送。为解决这些问题，核酸化学(如骨架和碱基修饰)和递送系统(病毒载体、脂质纳米颗粒、聚合物载体、无机纳米颗粒、蛋白基平台和外泌体)的进展正在积极研究中。然而，单独的化学修饰或递送系统都不能完全克服这些障碍。将优化的核酸修饰与下一代递送技术相结合，代表解锁FGFR驱动癌症中lncRNA靶向策略治疗潜力的有前景途径。总之，CRISPR/Cas9、lncRNA调节和单细胞转录组学的整合为解析FGFR剪接调节和开发个性化、亚型靶向治疗提供了强大平台。图4用于解析FGFR剪接机制以及开发精确、特异性和选择性靶向FGFR剪接治疗策略的新兴技术。本工作首次全面综述了FGFR信号与RNA剪接之间的双向相互作用，凸显其在肿瘤发生、肿瘤进展和治疗抵抗中的关键作用。FGFR剪接变体已成为上皮-间充质转化、癌症转移和药物抵抗的关键调节因子，显示出其作为有前景生物标志物和治疗靶点的潜力。我们考察了选择性剪接如何调控FGFR亚型多样性和功能，以及相反，FGFR激活如何重塑剪接程序以驱动恶性肿瘤。这些复杂的串扰凸显了高度选择性和精确治疗的必要性。虽然FGFR抑制剂，特别是TKI，已证明临床疗效，但其长期成功受到抵抗机制、靶点和脱靶副作用以及肿瘤异质性的限制。从FGFR-RNA剪接相互作用中获得的见解应通过靶向FGFR信号和剪接机器提供克服这些局限性的新机会。FGFR亚型特异性靶向治疗的格局持续演变，单克隆抗体、PROTAC、适配体、迷你蛋白和CAR-T细胞等尖端模式提供了新的精确肿瘤学途径。这些方法各有独特优势：DNA/RNA适配体提供高特异性，而CAR-T细胞对FGFR表达肿瘤细胞提供强效细胞毒性。随着这些新型治疗向临床转化推进，其进一步优化和整合到现有治疗框架中对于改善患者结局至关重要。此外，转录组学的进步，特别是单细胞全长转录组学结合时空分析，正在革新FGFR剪接研究。人工智能驱动诊断工具和基于CRISPR/Cas9的精确FGFR剪接变体调节的整合，标志着个性化肿瘤学的范式转变。反义寡核苷酸和小分子剪接调节因子为靶向致癌剪接变体提供了新治疗途径，进一步扩展了对抗FGFR(亚型)驱动恶性肿瘤的武器库。未来研究应优先将这些见解转化为临床可操作策略。关键步骤包括由特定FGFR剪接模式定义的患者亚组鉴定、多组学数据整合以优化精确医学应用，以及治疗组合的优化。重要的是，我们提出用放射性核素治疗诊断学方法靶向FGFR剪接亚型可能为可视化和根除侵袭性肿瘤群体提供强大新途径。通过将亚型导向的放射性核素治疗诊断学与剪接调节整合，将有可能克服当前局限性，并向FGFR驱动恶性肿瘤的高度个体化、持久治疗迈进。参考文献： Xian X, Gong R, Rong S, Zhang Z, Jia F, Li L, Chen Z, Eymin B, Jia T. Unraveling the FGFR-RNA splicing axis: Mechanisms, oncogenic crosstalks and innovations for therapeutic purpose. Acta Pharm Sin B. 2026 Jan;16(1):35-61. doi: 10.1016/j.apsb.2025.11.031. Epub 2025 Dec 1. PMID: 41584352; PMCID: PMC12828087. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

2026-05-31

·AI智耀

ASCO 2026：中国药企狂飙，AI制药去哪了？

芝加哥当地时间5月29日，2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式开幕。中国药企以创纪录的规模亮相——恒瑞医药91项研究入选（11项口头报告），13项中国药企研究入选LBA（最新突破摘要）或全体大会（Plenary Session）。但在满屏的双抗、ADC、CAR-T数据中，一个AI制药从业者会忍不住问：AI制药去哪了？一、中国药企的「ASCO时刻」——这不是预热，是兑现先摆事实。 2026年ASCO年会（5月29日-6月2日，芝加哥），中国创新药企交出了一份远超预期的成绩单：恒瑞医药：91项研究入选，其中6项口头报告、3项快速口头报告、2项临床科学研讨会、48项壁报。覆盖消化系统肿瘤、乳腺癌、肺癌、泌尿系统肿瘤等几乎所有主要癌种。瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811，HER2 ADC）在HER2阳性晚期结直肠癌中，中位PFS达到5.5个月 vs 标准治疗2.8个月（HR=0.33）；氟唑帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC，rPFS达24.8个月 vs 19.9个月（HR=0.71）；ADC矩阵全面开花——Nectin-4 ADC（SHR-A2102）联合阿得贝利单抗治疗MIBC，pCR达48.1%。康方生物：依沃西单抗（AK112，PD-1/VEGF双抗）HARMONi-6 III期研究入选全体大会（Plenary Session）——这是中国药企自主研发的双抗首次站上ASCO最高舞台。对照替雷利珠单抗联合化疗，中期PFS 11.14个月 vs 6.90个月（HR=0.60），本次将公布OS关键终点。百利天恒：BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）两项LBA口头报告——三阴性乳腺癌和食管鳞癌。全球首个申报上市的双抗ADC，两条III期数据同时亮相。迪哲医药：舒沃替尼（悟空28 III期），全球首个且唯一在EGFR exon20ins NSCLC适应症获得ASCO LBA展示的药物，PFS显著优于含铂双药化疗。信达生物：三项LBA入选。IBI363（PD-1/IL-2双抗）更新IO耐药NSCLC后线数据、一线NSCLC联合化疗PoC数据。三生制药：SSGJ-707（PD-1/VEGF双抗），已获辉瑞12.5亿美元首付款授权，两项数据亮相。科伦博泰：Sac-TMT（TROP2 ADC）联合K药对比K药单药，挑战一线NSCLC标准治疗的联合方案。亚盛医药：6篇摘要入选，其中3项快速口头报告。奥雷巴替尼POLARIS-2 III期治疗T315I突变CML。基石药业：CS2009（PD-1/VEGFA/CTLA-4三抗）I/II期数据。康宁杰瑞：JSKN016（TROP2×HER3双抗ADC）全球首个临床数据。泽璟制药、正大天晴、荣昌生物、微芯生物……这份名单还在拉长。一个数字足以说明质变：中国药企口头报告总数超过20项，创历史新高。这不是「刷存在感」，而是从Phase 1/2探索性数据向Phase 3确证性数据的根本性跨越。二、AI制药的「隐身」——ASCO会场里找不到的展位好，现在切换到AI制药的视角。我在恒瑞AIDD干了三年，对AI制药的「声音」非常敏感。但在2026年ASCO的主会场，纯AI制药公司几乎集体缺席。不是被边缘化——是根本没有站上去。逐家检查：英矽智能：TNIK抑制剂（ISM001-055）在IPF的IIa期研究在今年4月完成，FVC+98.4mL的数据确实亮眼。但TNIK的适应症是IPF（特发性肺纤维化），不是肿瘤。英矽的肿瘤管线——如USP1抑制剂、MAT2A抑制剂——还处于临床早期阶段，没有数据能在ASCO这种级别的会议上展示。结果是：英矽在2026 ASCO肿瘤领域几乎没有声音。晶泰科技：与智擎生技合作的PRMT5抑制剂（PEP08）在2026年5月刚完成首例患者入组。这是一个「合成致死」新靶点，科学上很前沿，但临床数据为零。晶泰本质上是一家CRO+xAI技术平台公司，它的核心收入来自药物发现服务，而不是自身管线。所以ASCO这种临床数据会议，天然不是晶泰的主场。 Recursion Pharmaceuticals：从100亿美元估值暴跌至16亿美元之后，公司选择了战略收缩。管线中最成熟的RBM-007（Neurofibromatosis Type 2）和REC-4881（FAP）仍然在早期临床阶段。2026 ASCO上Recursion没有重量级数据发布。 Isomorphic Labs：Alphabet旗下，刚拿到21亿美元B轮融资（2026年5月）。但它的内部管线预计2026年底才首次进入临床试验——ASCO 2026显然来得太早了。Isomorphic的两款在研肿瘤药物预期2026年底或2027年初才能进入FIH（首次人体试验），2027年ASCO才是它的处女秀。 Schrödinger、BenevolentAI、Exscientia：这几家曾经的AI制药明星，2026年ASCO上同样缺乏肿瘤临床数据。Schrödinger的门控管线多在临床前或FIH阶段；Exscientia被Recursion收购后正在整合；BenevolentAI的战略收缩和人员调整尚未消化完毕。结果很残酷：2026年ASCO十年来中国创新药最强阵容，AI制药零出场。这不是一个可以被忽视的事实。三、时间错配——为什么AI制药还没到「交作业」的时刻如果你因此得出「AI制药是个骗局」的结论，那我可以明确告诉你：这个判断是错误的。作为一个在恒瑞AIDD干了三年的人，我从内部视角告诉你，问题出在哪里。 AI制药的核心时间线：从靶点发现到临床数据，需要4-6年。我来拆解这个时间表： Year 1-2：靶点发现与验证。AI筛选靶点→湿实验验证→确定候选靶点。即使在恒瑞这样资源充足的公司，这个阶段也需要12-18个月。不是AI不够快，是生物学验证不能快——错误地推进一个假阳性靶点，代价是后续2-3年的浪费。 Year 2-3：Hit-to-Lead优化。此时AI的角色从「发现」转为「设计」——分子生成、ADMET预测、选择性优化。即使有AI加速，这个阶段仍然需要12-18个月。因为你要的不是一个分子，而是一个可药化、可专利、可CMC的候选化合物。 Year 3-4：IND-enabling研究（CMC、毒理、药代、制剂）。这个阶段AI几乎帮不上忙。动物实验、工艺放大、稳定性研究——每项都是硬功夫，不能加速。 Year 4-6：临床试验（Phase I→Phase II→Phase III）。一个AI发现的分子从进入临床到获得注册性数据，需要3-4年，和传统药物没有区别。恒瑞AIDD在2020年正式成立，2022-2023年才输出第一批内部AIDD候选分子，现在（2026年）这些分子大部分还在IND-enabling或Phase I早期。按照这个节奏，恒瑞的AIDD管线在ASCO上亮相的时间窗口是2027-2029年——不是现在。这不是恒瑞的问题，这是行业规律。英矽智能的案例特别说明问题：英矽成立于2014年，是最早的AI制药公司之一。其核心管线ISM001-055从靶点发现（2016年）到IIa期数据读出（2026年4月），花了10年。其中临床前阶段花了4年，临床试验花了4年。即使按AI制药最快的速度，从靶点发现到临床PoC也需要6-8年。所以，2026年ASCO上AI制药缺席的原因不是「AI不行」——而是市场需求的时间窗口（投资人想要看到临床数据）和AI制药的实际时间线之间，存在一个结构性的时间错配。 2020-2021年是AI制药的融资高潮，大量热钱涌入。按照4-6年的时间线，那些资金对应的临床数据产出期正好落在2025-2027年。2026年刚好处于这个窗口的前段——数据正在路上，但还没到站。四、反方：AI制药被证伪了吗？我必须承认，反方有非常合理的论点。论点一：AI制药到现在没有「杀手级药物」。这是事实。截至2026年5月，还没有任何一款完全由AI发现并获批上市的药物。对比传统方法，每年都有数十个NME获批。AI制药喊了十年，至今「零获批」，这个数据本身说明问题。论点二：几家AI制药明星公司表现不佳。 Recursion从100亿美元市值跌到16亿。Exscientia被收购。BenevolentAI裁员收缩。Schrödinger股价远低于IPO价格。二级市场的AI制药板块整体表现疲软。论点三：ASCO 2026的「真空」就是证据。如果AI制药真的有效，为什么在最顶级的临床肿瘤会议上没有数据？这个质疑听起来很合理。我逐条反驳：针对论点一：「零获批」不是AI的问题，是新药研发周期的问题。AlphaFold 2020年才发布，真正基于AlphaFold的药物设计在2021-2022年才大规模展开。按照正常周期，这些药物的临床III期完成时间在2028-2030年。要求AI制药在成立5-6年内就产出获批药物，本身就是不合理的预期。更关键的视角：AI制药目前产出的不是「获批药物」，而是「更高效的临床前候选物」。我在恒瑞AIDD亲眼看到，AI辅助的分子设计将Hit-to-Lead周期从18个月压缩到9个月，将候选化合物筛选的通量提升了10倍。这不是「零产出」——这是产出形态不同。把「没有获批药物」等同于AI制药无效，就像说「一个孩子没有博士学位所以教育无用」。针对论点二：Recursion的暴跌不是因为AI不行，而是管线失败 + 估值泡沫。 RBM-007在NF2的II期数据未达预期，这才是下跌的根本原因——这不是AI的问题，而是所有biotech都会面临的临床风险。BenevolentAI和Exscientia同样如此：估值在2021年牛市中被过度推高，AI只是它们的标签，不是它们的风险因子。针对论点三：ASCO是肿瘤学会议，不是AI制药会议。 AI制药公司的管线很多不在肿瘤领域（英矽的TNIK针对IPF，Isomorphic Labs的管线尚未公开）。把ASCO的缺席等同于AI制药的失效，犯了类型错误。五、行业映射——AI制药的真正时刻在2027-2028 既然AI制药不是被证伪，那么它的「ASCO时刻」什么时候来？我给出一个经过恒瑞AIDD内部经验校准的时间线预测： 2026年底→2027年ASCO：第一批AI发现的肿瘤药物将进入FIH或Phase I。Isomorphic Labs的两条管线、英矽的肿瘤管线（USP1/MAT2A抑制剂）、晶泰与智擎合作的PEP08，可能带来早期安全性数据。 2027年ASCO→2028年ASCO：如果2026年进入临床的分子推进顺利，2027-2028年将是AI发现药物的PoC（概念验证）数据密集发布期。这是第一个真正的「检验时刻」——我们能看到AI发现的分子是否真的在人体中起效。 2028-2030年：对AI制药最关键的Phase III数据窗口。只有到了这个阶段，才能回答那个终极问题：AI发现的药物是否真的具有更好的疗效、更低的毒性、更高的成功率？ AI制药的「隐形渗透」其实已经在发生。恒瑞在ASCO 2026上展示的91项研究中，虽然没有任何一项打上「AIDD」标签，但AIDD事实上已经渗透到多个管线中： PROTAC分子（HRS-5041，AR-PROTAC）：这类分子的设计极度依赖AI辅助的Linker设计和三元复合物建模，恒瑞AIDD在其中的角色不一定体现在新闻稿里，但实际参与了设计。ADC Linker优化：恒瑞的ADC矩阵（Nectin-4、TROP2、CLDN18.2、c-Met）在Linker设计和DAR优化中均使用了AI辅助计算。多特异性药物设计：双抗ADC本身就是高度依赖结构预测的平台技术，AI在这里不是「选项」而是「基础设施」。换句话说，AI制药对ASCO的「缺席」是形式上的。AI制药的方法论已经渗透到了这些临床数据背后的药物发现过程中。三种模式正在并行演化：淘金者模式（英矽智能/Recursion）：AI驱动全链条药物发现，走自己的管线。风险最高，但天花板也最高。卖水人模式（晶泰科技）：AI平台+CRO服务，赚技术服务费和里程碑付款。风险最低，但估值弹性也最小。内部化模式（恒瑞AIDD）：大药企内部AI团队，为自有管线赋能。隐形成本低，但不容易独立估值。这三种模式最终会在2027-2028年的ASCO舞台上同台亮相。届时我们才能判断：谁的模式跑通了，谁只是PPT。六、投资含义——预期差就是机会从投资角度看，当前AI制药的「ASCO真空期」创造了一个结构性的预期差。市场情绪：AI制药板块在2026年面临一定压力。Isomorphic Labs的21亿美元融资让市场兴奋了一周，但随后的「无数据可看」又让热度快速消退。Recursion的暴跌、英矽上市后的股价表现、晶泰在港股的估值回调，都在强化「AI制药只是概念」的印象。我的判断（看涨，谨慎）：短期（2026年Q3-Q4）：AI制药板块可能继续承压。没有ASCO数据的催化，市场缺乏情绪驱动。但这也意味着估值正在回归合理区间。对于优质标的，这反而是建仓窗口。中期（2027年ASCO）：如果Isomorphic Labs的临床启动数据积极、英矽的肿瘤管线有早期PoC、晶泰的BD持续落地，AI制药将迎来第一个真正的催化节点。长期（2028-2030）：AI制药不再是一个「赛道」，而是制药行业的默认基础设施。就像今天的CAD（计算机辅助设计）已经融入所有建筑设计一样，AI制药终将成为每个药企的标配。届时，二级市场将不再有「AI制药板块」这个概念——它已经融入了所有生物技术公司的估值模型。具体操作建议：英矽智能（港股）：当前PS（2026E）约36倍，6月29日79.21%解禁是短期风险。核心催化剂是TNIK III期进展（2027年数据读出），以及肿瘤管线是否能尽快进入临床。如果解禁后股价承压，可能是长期建仓机会。目标：TNIK III期数据前持有，关注安全边际。晶泰科技（港股 2228.HK）：卖水人模式，风险最低。核心看点是BD管线数量和里程碑付款。当前估值受到港股整体流动性影响，但如果有新的MNC合作落地（类似礼来/辉瑞级别），将触发估值重估。恒瑞医药：AIDD内部化模式的代表，AI是其隐形竞争力。但恒瑞的核心估值驱动力是临床数据（91项ASCO研究），AIDD只是锦上添花。不适合纯AI主题投资，适合作为中国创新药的底仓持有。等待型标的：Isomorphic Labs尚未上市，Recursion（美股）仍在战略收缩期。不建议在无数据催化时追高。核心风险：技术路线迭代风险：2026-2027年将是AlphaFold后续版本、新扩散模型、Flow Matching等新一代AI方法的密集发布期。现有的AI平台可能被快速淘汰。临床失败风险：AI发现的分子进入临床后，Phase II的失败率不会低于传统药物。不要因为「AI发现」就降低对临床数据的评判标准。估值回归风险：如果2027-2028年AI制药的临床数据不达预期，板块可能经历比Recursion更严重的估值collapse。七、一句话结论 ASCO 2026不是AI制药的失败，而是AI制药的「迟到」。中国创新药已经站上了世界的舞台，那是十年积累的结果；AI制药的舞台正在搭建中，2027年的ASCO才是真正检验AI制药的起点。在此之前——该做研究的做研究，该建仓的建仓，别被噪音带偏。

ASCO会议抗体药物偶联物引进/卖出临床结果临床3期

100 项与 Umedaptanib pegol 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
软骨发育不全	临床3期	日本	Ribomic, Inc.	2026-07-03
湿性年龄相关性黄斑变性	临床2期	美国	RIBOMIC USA, INC.	2019-12-02
糖尿病性黄斑水肿	临床前	日本	Ribomic, Inc.	2025-12-01
疼痛	临床前	日本	Ribomic, Inc.	2020-08-11
纤维化	临床前	日本	Ribomic, Inc.	-

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


BusinessWire 人工标引	临床2期	软骨发育不全	11	Umedaptanib pegol 0.3 mg/kg weekly	襯蓋夢襯餘窪衊衊願膚(遞鹽構繭繭夢繭選製選) = 齋鬱鏇憲廠襯憲壓廠鹹簾醖製夢蓋餘築夢窪壓 (網構獵淵醖蓋鏇衊構壓 )	积极	2025-10-07
				Umedaptanib pegol 0.6 mg/kg biweekly	襯蓋夢襯餘窪衊衊願膚(遞鹽構繭繭夢繭選製選) = 憲鬱獵壓簾餘繭遞鏇鬱簾醖製夢蓋餘築夢窪壓 (網構獵淵醖蓋鏇衊構壓 )
NCT04200248 \| NCT04895293 \| NCT04640272 (TEMPURA, BusinessWire) 人工标引	临床1/2期	年龄相关性黄斑变性一线	-	umedaptanib pegol	鑰顧襯壓遞獵積糧壓窪(膚鏇廠鹹醖選簾觸獵遞) = visual acuity decreased slightly in patients who switched from anti-VEGF (Eylea®) to umedaptanib pegol in the RAMEN study. 餘製糧製顧襯繭衊窪餘 (遞簾憲衊蓋夢襯餘糧蓋 ) 更多	积极	2023-12-05
				Eylea
NCT04200248 (TOFU, CTgov)	临床2期	湿性年龄相关性黄斑变性	94	RBM-007 Injectable Solution+Sham (Sham + RBM-007)	築網繭艱艱選積顧餘築(襯鏇鏇夢憲膚獵醖衊夢) = 夢糧齋積積壓獵憲範鹹築壓膚襯築憲憲選鬱鑰 (憲範艱繭願齋鹽製願齋, 1.70) 更多	-	2023-06-08
				RBM-007 Injectable Solution+Aflibercept (RBM-007 + Aflibercept)	築網繭艱艱選積顧餘築(襯鏇鏇夢憲膚獵醖衊夢) = 餘網衊襯遞顧艱簾繭衊築壓膚襯築憲憲選鬱鑰 (憲範艱繭願齋鹽製願齋, 1.75) 更多
NCT04640272 (RAMEN, CTgov)	临床2期	湿性年龄相关性黄斑变性	40	RBM-007	願鏇鏇蓋憲壓顧選齋壓(醖餘選願範艱蓋廠壓鏇) = 餘願憲築膚鬱壓積艱顧醖築鏇廠願鏇範鑰築糧 (鏇構繭廠選觸觸獵餘網, 1.2) 更多	-	2023-06-08
NCT04895293 (TEMPURA, CTgov)	临床1/2期	湿性年龄相关性黄斑变性	5	RBM-007 Injectable Solution	鏇觸淵製襯鏇淵積窪艱(願選鑰鏇簾鑰鹹選夢簾) = 遞壓醖繭獵鹹範積鬱構餘範構窪繭衊襯壓網壓 (網窪獵積窪壓憲積淵選, 壓簾簾夢廠餘夢醖憲鑰 ~ 窪衊鏇窪簾蓋積顧蓋繭) 更多	-	2023-04-12
NCT03633084 (SUSHI, CTgov)	临床1/2期	湿性年龄相关性黄斑变性	9	RBM-007 Injectable Solution (RBM-007 Injectable Solution - 0.2 mg)	齋淵糧構築鹽夢壓製廠 = 顧築網網簾齋憲襯鏇淵範憲壓憲艱糧夢壓範淵 (廠願淵襯夢廠獵網壓繭, 網齋糧艱範遞鑰構齋願 ~ 觸餘壓願鏇醖壓遞衊壓) 更多	-	2021-01-05
				RBM-007 Injectable Solution (RBM-007 Injectable Solution - 1.0 mg)	齋淵糧構築鹽夢壓製廠 = 積廠壓鑰鹹蓋製獵獵構範憲壓憲艱糧夢壓範淵 (廠願淵襯夢廠獵網壓繭, 觸顧遞壓範餘窪艱夢淵 ~ 築衊觸簾衊艱範齋憲構) 更多