AMT-116(Multitude Therapeutics)

本文翻译自科睿唯安旗下 BioWorld 新闻： ADC space has plenty of room to grow, say ESMO 2025 panelists • 抗体药物偶联物 (ADC) 是一项成熟的技术。首个 ADC 药物 Mylotarg 最初于 2000 年获批，目前已有 14 款获批药物用于治疗白血病和实体瘤。根据科睿唯安的药物发现&情报，这些药物在 2024 年的总销售额为 135.5 亿美元，Cortellis 预测这一数字将在 2025 年增至 160 亿美元。 近期于柏林举行的欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 2025 年大会上，优赫得（Enhertu，德曲妥珠单抗，阿斯利康 [Astrazeneca plc.]/第一三共株式会社 [Daiichi Sankyo Co. Ltd.]）在早期癌症治疗中取得的成功引起了广泛热议——这是新治疗模式日趋成熟的又一个典型里程碑。 “这是一个激动人心的时刻，”多伦多 Princess Margaret 癌症中心I期项目主任兼 Bras and Family 药物开发项目联合主任 Lillian Siu 在一次关于 ADC 联合用药的会议上对听众说。 但正如 Siu 随即指出的那样，激动人心的时刻或成熟的技术并不意味着 ADC 已经充分发挥其潜力。 “我们有八款获批用于实体瘤的 ADC，靶向六个靶点，具有两种载荷类型——拓扑异构酶抑制剂和抗微管药物。我们研发 ADC 已有数年。所以我认为还有很大的改进空间，”她说。 在周日一次关于 ADC 的会议上，肿瘤内科医生、I 期试验中心 NEXT Oncology 的联合创始人 Anthony Tolcher 对这类药物也有类似的看法。 “我从事这个领域已有 30 年，早期我们确实举步维艰，连接子不稳定，药物脱落，毒性很大。此类药物现在可能是肿瘤学领域最成功的平台，所以情况好多了，”他告诉听众。 但他也坦率地评估，ADC 的各个方面仍然可以进行改进而且必须改进，和 Siu 一样，他指出 ADC 迄今为止的成功范围相当狭窄。 首先，ADC 集中在相对少数的靶点上，即可内化的表面分子。这种方法是将治疗性载荷送入细胞最简单（相对而言）的方法。但 Tolcher 说，“可内化的肿瘤靶向抗原数量有限，我们可能已经发现了所有这些抗原。不幸的是，这就是为什么我们现在看到有 24 种不同的 TROP2 靶向 ADC 正在开发中。” Tolcher 认为，总体而言，“我们需要将药物递送至不内化的肿瘤抗原。” 靶向这种非内化抗体的 ADC 的第一个临床实例是 Micvotabart pelidotin 或（Micvo/Pyx-201，Pyxis Oncology Inc.）。 Micvo 靶向纤连蛋白的 B-纤连蛋白域，这是一种通常在胎儿发育期间表达的剪接变体，但在许多肿瘤的微环境中会重新表达。 “我们的许多恶性肿瘤存在的一个问题是微环境中存在非常纤维化的结构。胰腺癌是典型的例子，人们总是担心无法将任何东西送入其中，”Tolcher 说。“通过靶向，实际上可以将细胞毒性药物不仅递送至细胞外基质，当然，还能产生旁观者效应，”即在细胞外释放的载荷可以杀死本身不表达靶抗原的肿瘤细胞。 在会议上，来自麻省总医院 (Massachusetts General Hospital)、Next Oncology 和 Pyxis 的研究人员介绍了 Micvo 用于实体瘤的首次人体和 I 期数据，包括作为单药治疗以及与可瑞达（Keytruda，帕博利珠单抗，默沙东公司 [Merck & Co. Inc]）联合用药。这两项试验目前都在进行中。 另一款具有新靶点（在本例中为 CD44 蛋白的一种剪接变体）的 ADC 是 AMT-116（普众发现医药科技（上海）有限公司）。在 ESMO 会议上，普众发现公布了 AMT-116 的最新 I/II 期结果。该公司报告称，该药物具有“可控的安全性，并在多种实体瘤中显示出有前景的抗肿瘤活性，尤其是在 EGFR 野生型非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC) 中。目前正在进行患者招募，以进一步评估其在 NSCLC 和其他潜在癌症类型中的疗效。” 近期因完成欧洲生物技术公司有史以来最大规模的 C 轮融资而成为头条新闻的 Tubulis GmbH 公司，公布了其靶向 NaPi-2b 的 ADC 药物 TUB-040 的首个临床数据。也有其他公司开发靶向同一靶点的 ADC，但“我们是进展最快的，”首席执行官 Dominik Schumacher 告诉 BioWorld。 曾有其他进展更快的靶向 NaPi2b 的 ADC，但 Lifastuzumab vedotin（罗氏公司 [Roche AG]）和 Upifitamab rilsodotin (Mersana Therapeutics Inc.) 在 II 期试验中均未能达到其终点。这两种 ADC 都递送 Auristatin，Schumacher 表示，该靶点“与拓扑异构酶-1 抑制剂完美匹配”。一般来说，ADC 是复杂的分子，其活性和毒性由靶向抗体、载荷和连接子之间复杂的相互作用决定。在会议上公布的数据中，66 例可评价疗效、未经生物标志物筛选的铂类耐药高级别浆液性卵巢癌患者对 TUB-040 的总缓解率为 59%。 艾伯维公司 (Abbvie Inc.) 公布了其 ABBV-706 的数据。ABBV-706 的抗体部分靶向 SEZ6，该靶点在小细胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC) 中高度过表达。在会议上，来自 Ramat Gan 的 Jusidman 癌症中心的研究者表明，80 例接受 ABBV-706 作为二线治疗的试验受试者，其无进展生存期与一线治疗后相当。对一线标准化疗（包括铂类化疗加依托泊苷）产生耐药或难治的患者具有更长的无进展生存期。 另外，纪念 Sloan-Kettering 癌症中心的研究人员报告了一项针对复发/难治性 SCLC 患者的 I 期试验的生物标志物和分子反应分析，结果显示循环肿瘤细胞和循环肿瘤 DNA 被快速清除。 另一种创新方式是开发具有双特异性抗体部分的 ADC。根据一份公司报告，在 TD Cowen 分析师最近对关键意见领袖的一项调查中，四分之三的受访者“将双特异性 ADC 列为最令人兴奋的新兴 ADC 载体形式”。 Izalontamab brengitecan（Iza-bren/BL-B01D1，Systimmune Inc./百时美施贵宝公司 [Bristol Myers Squibb Co.]）的抗体部分同时靶向 EGFR 和 HER3，正好符合这一要求。在会议上，研究人员公布了 Iza-bren 的多项研究数据，包括来自全球 I 期 US-Lung-101 研究的首个安全性和疗效数据。在该研究中，研究者在 107 例晚期实体瘤患者中观察到多种肿瘤类型的缓解，包括 EGFR 突变型和野生型 NSCLC，且安全性“可控”。Iza-bren 于 8 月被授予突破性疗法资格，用于治疗既往接受过治疗的 EGFR 突变型 NSCLC 患者。来自长春金赛药业有限责任公司的研究人员公布了其 EGFRxHER2 双特异性 ADC 药物 Gensci139 的临床前数据。 ADC 销售额：2024 年为 135.5 亿美元；2025 年预测为 160 亿美元 来源：Cortellis 注：更多数据请查看原文链接 载荷 靶点趋同于 HER2 和 TROP2 等的原因之一是这些靶点都经过了充分验证。但对于使用这些靶点的 ADC，“我认为未来在于新型载荷……我在这个领域最大的担忧之一是所有人都扎堆于相同的载荷，”Tolcher 说。 已获批的 ADC 携带拓扑异构酶抑制剂或微管靶向药物。当患者对任一类中的一种药物产生耐药性时，他们通常会对同类中的其他疗法产生交叉耐药性。 Tolcher 将此与 20 世纪 90 年代更好的细胞毒性化疗药物的开发做了一个发人深省的类比。“我们曾试图开发[与现有药物]同类的更强效的化疗药物，但那些并未成功，”他说。 例如，目前有四种广泛使用的蒽环类药物，尽管在 20 世纪 90 年代有超过 20 种正在开发中。“我们最终只剩下三种铂类药物，尽管曾一度有超过 50 种正在开发中……那是因为一旦你对某一特定类别产生耐药性，即使重新引入更强效的同类药物，通常也会失败。” Tolcher 说，没有理由认为交叉耐药性不会以同样的方式限制 ADC。“我环顾听众，……如果你们正考虑用更强效的[拓扑异构酶抑制剂]或更强效的 Auristatin 来制造新的抗体药物偶联物，我只能祝你们好运了，”他说。 在他的演讲中，Tolcher 重点介绍了几家开发创新载荷的临床前阶段公司，包括 Myricx Bio Ltd.，其 ADC 载荷靶向豆蔻酰化，这是一种对正常蛋白质运输至关重要的蛋白质修饰。 他还指出，癌症治疗的成功来自于联合治疗，并推测“开发 ADC 的真正未来，或许是在同一个 ADC 上搭载多种载荷，并由此产生一种能够作为药物，实现治愈性方案或至少是高效疗法的药物。” 在 ESMO 上，研究人员公布了这样一种双载荷 ADC 的首次人体数据。KH-815（成都康弘生物科技有限公司）靶向 TROP2，并以 DNA 拓扑异构酶 I 和 RNA 聚合酶 II 作为其双重载荷。在 15 例接受治疗的患者中，没有发生导致给药中断、停药或死亡的剂量不良事件。4 例患者至少进行了一次扫描，其中 2 例患者出现了一定的肿瘤缩小。   //   本文翻译自科睿唯安旗下 BioWorld 新闻： ADC space has plenty of room to grow, say ESMO 2025 panelists 点击文末阅读原文查看英文版 科睿唯安即将发布报告： 《风起云涌：中国生物医药创新 2.0 时代》 欢迎扫码预约 产品推介 BioWorld™ 是行业领先的一站式生物医药行业资讯平台，专注于为处于研发阶段的最具创新性的药物和医疗技术提供切实可行的情报。 扫码申请免费试用 产品咨询： Lulice.zhao@Clarivate.com +86 21 2026 8063 推荐阅读 关于科睿唯安 科睿唯安是全球领先的变革性资讯提供商。我们提供丰富的数据、洞见、工作流解决方案和专业服务，涵盖学术研究和政府机构，知识产权、生命科学与健康各个领域。如需了解更多信息，请访问www.clarivate.com.cn 敬请关注 科睿唯安生命科学与制药微信公众号 “科睿唯安生命科学与制药”微信公众号与本文作者对本文的全部内容以及可能附带的全部资料拥有全部知识产权，并受法律保护。网络转载请注明作者及内容来源。 商业合作请联系： lulice.zhao@clarivate.com +86 21 2026 8063