Technetium(99mTc) Galactosyl Human Serum Albumin Diethylenetriamine Pentaacetic Acid

作者｜Henry han不论是最近阿斯利康对Fusion Pharmaceuticals 24亿美金的收购案，还是上次BMS对核药新星RayzeBio公司41亿美金的大型收购，无不展示着核药领域烈火烹油，鲜花着锦的气象。根据BBC Research的数据，全球核药市场规模2020年约为93亿美元，2020-2026年的全球市场复合增速为11.6%，预计到2030年，全球核药市场规模能达到300亿美元，甚至更多。如此盛况，核药投资的风能不能借来一缕？  01  名不见经传到万千宠爱选ADC还是RDC？有人说错过了ADC（Antibody Drug Conjugates），千万不能再错过RDC（Radionuclide Drug Conjugates）。尤其是随着诺华旗下的明星产品Pluvicto大获成功，仿佛一下开启了投资开关，各大MNC纷纷下场，那么这款产品究竟有怎样的魔力？与ADC的代表性产品Enhertu（DS-8201）相比，两者的临床和销售数据表现如何？Enhertu（DS-8201）的临床数据2024 年 4 月 5 日，FDA宣布加速批准由第一三共和阿斯利康联合开发的重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（免疫组化[IHC] 3+）实体瘤成年患者，并且已在全球至少获批5项肿瘤适应证（有数据库统计为7项，有重叠）：HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、HER2低表达乳腺癌、非小细胞肺癌。Enhertu（DS-8201），是目前最新的第三代ADC药物，具有独特的强效载药DXd，相对于前两代药物，这款药物有三大独特设计：第一，在抗体的选择性、特异性和亲和性方面选用抗HER2单克隆抗体，抗体部分为曲妥珠单抗，保持相似的受体亲和力和ADC活性；第二，选用稳定的四肽酶切连接子，利用链间半胱氨酸连接技术使单个抗体的载药量达到8，同时有血液中高度稳定和不易脱落的特性，脱氨化设计赋予其强效的旁观者效应，让邻近的无HER2表达的肿瘤细胞也受到杀伤作用。第三，采用独特的强效载药DXd，这种载药使用优化的拓扑异构酶抑制剂，有超强的抗肿瘤活性，还能避免常用化疗交叉耐药。在2022年的ASCO上，Modi教授分享了T-DXd针对HER2低表达乳腺癌的III期临床研究结果：与化疗相比，在HR阳性患者群体中，DS-8201将死亡风险降低36%，DS-8201组中位生存期（OS）为23.9个月，化疗组为17.5个月。在整体人群中，DS-8201也将死亡风险降低36%，DS-8201组中位OS为23.4个月，化疗组为16.8个月。Pluvicto的临床数据而Pluvicto于2022年获批上市，是治疗用靶向放射性药物，更是RDC热潮的源头，用于接受雄激素受体途径抑制剂（APRI）和紫杉醇化疗的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。其获批的关键是一项III 期临床试验（VISION）。结果显示，晚期PSMA阳性mCRPC患者的标准治疗加入放射配体疗法Pluvicto，可显著延长影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。2023年10月，Pluvicto治疗既往接受过ARPI且PSMA阳性mCRPC患者的III期PSMAfore研究结果在2023 ESMO大会上公布，展现出了超过2倍的rPFS获益，针对不良事件的分析显示，177Lu-PSMA-617的安全性更优，3-4级不良事件（33.9% vs. 43.1%）和严重不良事件（20.3% vs. 28.0%）的发生率均低于ARPI组。诺华计划在2024年寻求该适应症的批准。销售额对比销售额方面，Enhertu的2020年总收入是435亿日元 (约合3.9亿美元)。2022财年的销售额为1616亿日元 (约合12.38亿美元)。同比增长205%，成为“十亿美元分子”。而Pluvicto上市首年的2022年全球销售额为2.71亿美元，次年继续放量，2023年全球销售额为9.8亿美元，仅用两年就站在了十亿美元分子俱乐部门口，比前者还要快。再考虑到患者基数，前列腺癌患者群体少于8201的乳腺癌患者群体，更加说明RDC销量增长的含金量。  02  明星产品爆火，MNC挥舞支票纷纷下场，资本并购热火朝天并购的发生频率可以说是核药赛道的投资晴雨表，核素肿瘤药物的巨大发展潜力得到各大医药公司的重视，除了Curium、CardinalHealth等主力企业外，Novartis、Bayer、Johnson& Johnson等跨国公司也出手频繁，加速了在核药行业的布局与整合。拜尔早在2002年，拜耳就同渤健、Spectrum共同推出首款RDC药物Zevalin，用于治疗CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤。可惜的是虽然临床结果很好，却难敌罗氏的三朵金花之一利妥昔单抗，因此渤健也就暂时退出了核药赛道。但是拜耳并没有离开，在10年前收购挪威制药公司 Algeta推出了Xofigo，达到峰值时每年销售额达到3亿-4亿美元。后续也不断收购RDC研发公司如Noria和PSMA Therapeutics，继续扩大在前列腺癌产品的优势。其中BAY 3546828作为Ac225标记PSMA靶向的RDC已经在23年10月启动在前列腺癌患者中的I期临床，计划入组140名受试者，包括177Lu-PSMA核药耐药的患者。礼来礼来在结束了阶段性的糖尿病和肥胖领域的竞赛后也于23年10月份以每股12.50美元溢价68%的价格收购核药公司POINT Biopharma，通过此次交易，礼来获得了多款RDC，包括两款处于临床后期的PNT2002、PNT2031，及POINT下一代放射性配体疗法技术平台和相应的核药供应链。阿斯利康与Fusion的合作，罗氏旗下的基因泰克与PeptiDream的合作，各大MNC通过收购、股权投资、技术引进正在不断加码RDC领域。  03  双寡头笑傲群雄，新生力量冲劲十足，国内市场鲜花着锦根据沙利文的数据，我国放射性药物的年复合增速仅次于生物药，增长态势领先于中成药和化学药，能达到惊人的21.4%，市场规模2023年达到了78.1亿元。这其中尤以中国同辐和东诚药业最突出，两者的市场份额合计高达80%，形成了双寡头的垄断格局。并且据平安证券的不完全统计，国内目前有近百条的在研管线，其中十个产品进入了国内或者海外临床后期。中国通辐作为国内同位素及辐照技术应用领域的领军企业，不仅是最大的放射性药物生产企业，也是中国最大、品类最全的放射性药物供应商。公司的锝[99mTc]标记注射液、氟[18F]脱氧葡糖注射液、碘[131I]化钠口服溶液以及氯化锶[89Sr]注射液产品均占有全国范围内最大的市场份额。并且旗下拥有原子高科、原子科兴、中核海得威、中核高通以及宁波君安等子公司，其历史背景和产能优势是其核心竞争力。业绩上看，总营收从2017年的26.72亿元增长到2022年的61.46亿元，在国内核药发展政策放宽的前提下，未来发展一篇坦途。不同于中国同辐的稳扎稳打，东诚药业则是不断地通过并购来壮大自己的实力，并且不断地完善从诊断用核药到治疗用核药的产业链。从2015年开始，东诚药业先后并购了云克药业获得了其注射液和碘[125I]密封籽源，GMS（中国）、上海益泰、米度生物等公司。今年2月，东诚药业再度出手，用8500万元买断了容成医学持有的99mTc-GSA注射液及GSA冷药盒全部权利，目前已完成Ⅲ期临床试验，处于注册申报上市前的准备阶段。该药能对全肝、部分肝功能进行定量分析，帮助医生在肝外科手术前评价肝功能，指导手术方案，在术后观察肝脏功能对患者影响。不过RDC药物的冲击，正在不断瓦解核药赛道传统的双寡头格局，国内的老牌药企和创新药公司正在奋起直追。远大医药3月20日，核药领头羊之一的远大医药发布2023年业绩年报，全年年收入约105.3亿港元，毛利润约65.2亿港元。业绩稳健增长的背后是科研的不断投入，核药板块首个商业化产品易甘泰®钇[90Y]微球注射液收入呈现300%的增长、多款RDC产品进入注册性及确证性临床阶段。并且手握14款创新核药抗肿瘤产品，诊断性核药方面的TLX591-CDx已开启国内注册性三期临床并完成首例患者入组给药，用于诊断肾透明细胞癌的TLX250-CDx已完成国内一期临床并进入确证性临床研究。治疗性核药方面用于治疗胶质母细胞瘤的TLX101和用于治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤的ITM-11都进入了临床阶段。恒瑞医药“医药一哥”恒瑞医药也不甘落后，包括2款诊断用药镓[68Ga]伊索曲肽注射液、HRS-9815注射液以及2款治疗用药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液、HRS-4357注射液获批开展临床试验。先通医药先通医药作为手握国内核医学领域近20年收个获批上市产品的公司，在RDC领域也非常活跃，与NIH、原子高科等国内外科研机构和药企合作，先后取得多项放射性药品的商业化开发权利。并且不断加大在放射性药物领域研发力度，自主研制的镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是国内首个肽受体放射性核素疗法（PRRT）治疗药物，用于治疗神经内分泌瘤，已于22年3月获批临床III期试验，同年9月顺利完成给药。云南白药值得一提的是中药行业龙头云南白药也入场了核药赛道，在22年09月以2000万元拿下了北京大学第一医院、北京市肿瘤防治研究所合作研发的前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向核药相关专利。今年2月20日，云南白药全资子公司云核医药INR101注射液的临床试验申请获NMPA受理，该药是一款靶向PSMA的诊断核药。可以预见，未来中国核药市场的黎明将热闹非凡。  04  核药：爆火背后的一些冷思考核药赛道发展已经百年，国内核医学发展也近70年，但近两年核药RDC热度的暴涨还是让国内医药产业有些猝不及防，在整个市场烈火烹油的场面里，我们是不是该浇点冷水，问几个直达核心关键的问题。一问：行业高壁垒，监管政策严，药企如何在螺蛳壳里做道场？这应该是当下最受关注的因素，先说行业壁垒，由于核药的放射性和半衰期短的限制，产业链集中度高。原料获取、运输大有讲究，目前核反应堆生产的医用同位素大于40种，而我国反应堆能供应的除少量131 I 和 177 Lu 外，其余需要海外进口，但新的供应链关系也会带来风险，这就使原料供应商不愿意建立新的合作关系；其次核药半衰期段，通常都是医院给附近的生产运输基地下订单，按需生产，即用即送，这就像占位子一样，后来者往往没有机会。当然还有行业整体技术门槛极高，新品牌没有背书的话很难开拓市场，垄断性强。其次是行业监管规定，放射性药品的生产经营管理，涉及国家食品药品监督管理局、国防科技工业局、生态环境局、交通部门、卫健委、海关等诸多部门。除国家级监管机构外，企业还要和省市各级监管机构打交道。研发、生产、经营分别受到不同类别政策的监管，可谓是复杂且严格。虽然从2021年开始，国家先后发布了首个针对核技术在医疗卫生应用领域的纲领性文件《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》、《关于改革完善放射性药品审评审批管理的意见（征求意见稿）》等文件，政策方向由谨慎转向推动，但是核药想要完全落地，依然需要多领域各部门相互协力，万里长征只是迈出了第一步。二问：靶点挖掘需要创新，现有核药存在明显缺点诺华的两款产品之所以能够成功，是因为其多肽是在天然多肽的基础上有科学家不断地优化筛选而出的。比如Lutathera的靶点为生长抑素受体，奥曲肽是人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，药理作用与生长抑素相似。天然的生长抑素肽激素与SSTR有很高的亲和力，但其生物半衰期短，不适合用在显像和治疗方面。而人工合成的生长抑素类似物既保持了对SSTR的亲和力，也延长了半衰期。所以整个对于多肽配体的筛选是Lutathera和Pluvicto两种药物成功的关键，但是筛选并获得更多针对不同靶点的高亲和力、高内吞的多肽并不容易。现有的小分子核药探针在诊断方面有着显著的优势，分子量小和较高的肿瘤穿透性都是突出优点，但是考虑受体内代谢过快、肿瘤部位滞留时间过短和分子结构改造空间有限的限制，目前的核素治疗效果还有很大的优化提升的空间；现有的大分子核药抗体对其表位有很好的亲和力和选择性，但同时有的则具有长循环半衰期和低实体瘤穿透性的特点，容易使血液毒性较高，其他部位可能会接受大量的辐射剂量。三问：药物获批上市只是开头，行业真正做好准备了吗？入局核药赛道的人都知道治疗型核药的市场远大于诊断类核药，但是当越来越多的治疗性药物在研项目进入临床阶段时，医院作为直接的接口，是否做好了准备？比如项目在医院内开展时，该由放射科还是核医学科还是肿瘤科来牵头？患者去的要么是肿瘤内科，要么是肿瘤外科，但是仪器设备属于放射科，操作又属于核医学科。这种情况下，由于没有现行标准可参考，想要三个科室发挥好联动效果，帮助项目的更好推进，需要做的工作还有很多，不管是监管层面还是法规层面亦或是人才层面。  写在最后  自2016年以来，FDA批准了近10款RDC产品，其中8款成为诊断药物，两款为治疗药物，也就是诺华的两个王牌产品--Lutathera和Pluvicto。有如此珠玉在前，对标诺华，众多MNC纷纷下场，也就造成了靶点扎堆，适应症集中的情况，不论是在国内还是欧美，70%-80%的靶点都是PSMA和SSTR。整体来看现有的核药产品趋于平静，暂时没有能够打破竞争格局的产品，在产品同质化的现在，拓宽思路寻找新的靶点和核素是亟需解决的问题，毕竟当年一个DS-8201的成功，仅是差异化的payload就花了很多年，更不提产品商业化和行业的适应性问题。当核药赛道药企扎堆呈现烈火烹油，鲜花着锦的态势时，我们透过表象看内里，发现核药还是有很长的路要走，一头扎进去并不可取，适当稳一手不失为一个好选择。 主要参考文献 1)中国核药，撕开了一个口2)核药，接住了这泼天的富贵3)中国核药行业研究报告4)全球药企的核药梦5)核药，医药赛道的下一个爆点？ 6)国内最强核药发动机，满手王炸7)一半魔鬼，一半天使，核药的黄金时代8)百亿核药赛道的崛起9)核药：前世今生、市场规模、准入壁垒、研发热点10)什么是ADC药物-ADC药物市场分析整合11)ADC“药王”：DS-8201临床研究全面梳理12)偶联药物ADC&RDC究竟有什么魔力？ 13)GBI洞察 | ADC热潮背后：寻找下一个“Enhertu” 14)诺华核偶联药物Pluvicto：PDC反攻ADC的胜利果实15)核药RDC：被视为“下一个ADC”的全新赛道16)核药翻红！恒瑞、药明抢占，大央企入局，RDC却难成下一个ADC？  BiG 十周年预告  6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼架构&完整议程（点击图片，跳转链接）论坛2:  抗体&ADC：从创新靶点到临床进展冠名支持：东曜药业策划：田  丰、刘  军B2皇冠宴会厅C上半场：抗体&ADC，新靶点与新技术14:00-14:30 肺癌领域：双抗&ADC最新临床开发进展周彩存：同济大学附属东方医院肿瘤科主任14:30-15:00 全球ADC新一代技术亮点梳理田   丰：Luxvitae Therapeutics 联合创始人/CEO15:00-15:30 肿瘤全新免疫检查点CD3L1：从源头发现到新药研发许  杰：柏全生物创始人15:30-15:50 善用糖定点偶联技术构建创新ADC分子段  清：东曜药业药物研发及技术开发负责人15:50-16:10 Break下半场：CD3双抗与双抗ADC16:10-16:40 CD3双抗：全球进展&创新设计思路康小强：维立志博董事长/CEO16:40-17:00 高通量仿临床研究平台，如何加速双抗/ADC开发陈大为：创模生物联合创始人、CSO17:00-17:40 Panel：如何开发一款双抗ADC？靶点选择vs.CMC开发vs.临床&市场潜力刘    军：东曜药业CEO兼执行董事（主持）李    竞：橙帆医药联合创始人/CEO周    辉：信达生物集团高级副总裁更多讨论嘉宾邀请中报名参会 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。咨询BiG商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静 渝   18335445068（同微信）秘书长：李 圆   18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？