对于PD-1这个靶点，想必大家都不陌生。过去十年来，PD-1带来的惊喜已经远远超过其他靶点。PD-1作为抑制剂用于肿瘤的免疫治疗大放异彩，但在自免领域其潜力并未完全发掘。其实早在20年前，就有药企开始用PD-1来治疗自身免疫疾病的这个思路开始研发。机缘巧合、鬼使神差之下，PD-1 激动剂没研发成，反而意外获得了一款PD-1抑制剂。这也是第一款PD-1抑制剂O药的前身。大幅领先的礼来上周，礼来的在研PD-1激动剂获得了新的进展，同时也验证了PD-1作为激动剂的可行性。其PD-1激动剂peresolimab治疗难治性类风湿关节炎（RA）的2a期研究的详细结果，试验达到了主要疗效终点。在这项随机、双盲、安慰剂对照的IIa期临床研究中，98例患有活动性中重度类风湿性关节炎且对改善病情抗风湿药（DMARDs）应答不足的受试者以2:1:1随机接受每4周1次 700mg peresolimab（n=49）、300mg peresolimab（n=25）或安慰剂（n=24）。试验主要终点为基于 C 反应蛋白水平的 28 个关节疾病活动评分（DAS28-CRP）从基线至第 12 周的变化，主要比较 700 mg 组与安慰剂组之间的差异；次要终点则包括较基线实现 20%、50%、70% 缓解（即 ACR20、50、70）的患者比例等指标。结果显示，与安慰剂相比，第12周，每4周静脉注射1次peresolimab 700mg剂量组DAS28-CRP评分较基线变化值显著高于安慰 剂组（P<0.001）。 次要终点方面，700mg 组 ACR20 应答优于安慰剂。安全性方面，peresolimab 耐受性良好，治疗组与安慰剂组副作用发生率相当。此次2期临床试验成功验证了PD-1激动剂所具备的潜力。礼来也表示 peresolimab 会在风湿性疾病中的进一步开发，同时也将考虑将该药应用于其他自身免疫疾病。不过对于礼来的PD-1激动剂成功同样收到了反对的声音。《新英格兰医学杂志》的一篇文章讨论了关于礼来的PD-1激动剂可能存在的潜在问题，文章提到：“因为PD-1激动剂这种治疗方法不是抗原特异性的，所以有可能造成癌症的发展，并且这种风险可能在短时间内无法确定。”其他追赶者在PD-1激动剂这一领域中追赶礼来最紧的是Anaptys Bio公司。Anaptys Bio公司开发的rosnilimab（曾用名ANB030）是一种PD-1激动剂单克隆抗体，用于治疗斑秃。目前该药物已经启动了一项随治疗中度至重度斑秃的2期试验，预计在今年下半年获得临床结果。除此之外Anaptys Bio还有一款PD-1激动剂资产CC-90006，最初与新基合作，但百时美施贵宝收购新基后似乎在1期临床后停止了这条管线。默沙东在PD-1激动剂上也拥有两条管线。此前默沙东以19亿美元收购了Pandion，后者带来了PD-1激动剂PT627和PT001。前者具有全身活性，而后者携带MAdCAM，用于肠道和肝脏靶向。尽管默沙东对Pandion的资产没有透露太多，但它已将PT101(现在称为MK-6194)推进至1期临床阶段。另外，去年8月，吉利德(Gilead)以4.05亿美元收购Microbio，收购了MB151，获得了PD-1激动剂。而Ibio以100万美元收购Rubryc，获得了RTX-002的权利;两款PD-1激动剂都处于临床前阶段。在国内，PD-1激动剂的市场仍处于相对空白地带，研发的企业较少，目前仅明治医药拥有一条相应管线。天境生物则拥有一条PD-L1激动剂管线，针对类风湿关节炎与红斑狼疮。两款药物同样处于临床前阶段。小结现如今，有着巨大容量的自免市场，PD-1同样蕴藏着巨大机会。礼来、默沙东等海外药企纷纷在激动剂上投入，研发用于自身免疫治疗的PD-1激动剂。PD-1激动剂的不断推进，或许未来不久，我们就能见到PD-1激动剂能够有效应用于类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等自免疾病。参考资料：1.https://mp.weixin.qq.com/s/9Na92pafT_jZ7AKk7Vi5jQ
