Pertuzumab biosimilar (Mabpharm)

药闻速递你想知道的药闻都在这里2022/06/2001 学术动态Nature：运动即良药，运动会产生抑制食欲的代谢物，从而促进减肥运动锻炼已经被证明能预防肥胖以及肥胖相关疾病，因为运动会增加对能量的需求，导致我们的身体燃烧更多热量。但运动锻炼对生理机能和代谢健康的长期益处并没有得到充分的研究和了解。2022年6月15日，斯坦福大学JonathanLong 教授和贝勒医学院徐勇教授团队合作，在Nature期刊发表了题为：Anexercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity的研究论文。研究发现，运动锻炼过程中血液中会产生一种小分子——Lac-Phe（由乳酸和苯丙氨酸合成而来），它能够有效减少食物摄入，从而控制肥胖。这一发现提高了我们对运动与饥饿之间相互作用的生理过程的理解。该研究的共同通讯作者徐勇教授表示，有规律的运动已经被证明有助于减肥、调节食欲和改善代谢状况，特别是对于那些超重和肥胖的人群。如果能够运动是如何触发这些益处的具体机制，就能够更好地帮助人们改善健康。该研究的共同通讯作者JonathanLong教授表示，这项研究是希望揭示运动是如何在分子层面发挥对健康的促进作用的，这有助于我们将来开发出相应的药物，让那些无法进行足够运动的老年人或体弱的人减缓骨质疏松、心脏病以及其他疾病。在这项最新研究中，研究团队对剧烈跑步运动后的小鼠的血浆代谢物进行了全面分析，结果发现，运动诱导产生的最显著的代谢物是一种名为Lac-Phe的改性氨基酸，这种改性氨基酸由乳酸（Lactate）和苯丙氨酸（Phenylalanine）合成而来。乳酸是剧烈运动过程中产生的让肌肉出现酸痛感的副产物，苯丙氨酸是合成蛋白质所需的必需氨基酸。与对照组小鼠相比，高剂量的Lac-Phe能在12小时的时间里将高脂饮食诱导的肥胖小鼠的进食量抑制约50%，而不影响它们的运动或能量消耗。给予小鼠连续10天注射Lac-Phe，可减少其累计食物摄入量，导致它们体重下降（由于体脂减少所致），并改善了葡萄糖耐量。此外，研究团队还发现了合成Lac-Phe所需的一种酶——CNDP2，并证明了缺乏这种酶的小鼠在运动后的体重减轻不如相同运动量的对照组小鼠。不过，Lac-Phe的食欲抑制效应只出现在锻炼后，而非静坐状态下，并且只出现在因为高脂饮食而变胖的小鼠中。有趣的是，研究团队还发现，赛马和人类在运动后，血浆中的Lac-Phe水平同样会大幅升高，来自人类的研究数据显示，短跑后血浆中Lac-Phe的增加最为显著，其次是抗阻训练和耐力训练。JonathanLong 教授表示，这些结果提示我们，运动后产生Lac-Phe是一个古老而又保守的系统，与多种动物以及人类的身体活动有关，起到调节摄食的作用。徐勇教授表示，接下来研究团队将寻找更多关于Lac-Phe如何接到其在身体（包括大脑）中的影响的细节和下游通路，最终目标是学习并学会调节这种作用机制，从而用于对人类健康的干预和治疗。02 临床进展中国抗体IL-17-RB抗体完成美国一期临床首例给药2022年6月15日，中国抗体制药有限公司宣布，其一类新药（First-in-Class）SM17（注射用人源化抗IL-17RB单克隆抗体）在美国完成其I期临床试验之首例健康受试者给药，目前受试者情况正常。SM17结合IL-17RB受体后，可抑制人白细胞介素25（IL-25，一类关键的“警戒素”）导致的Th2细胞相关免疫反应，而IL-25已被证明与气道细胞的病毒感染以及过敏性疾病如哮喘的病理变化有关。患有未受控制的严重哮喘疾病患者，会承受哮喘反复发作及住院的风险；未受控制的严重哮喘疾病也会引起死亡率及患病率的升高、生活质素的下降以及医疗支出的增加等一系列问题。公司相信靶向Th2细胞相关炎性上游细胞因子通路（例如IL-17RB）的疗法，将能够在较前端从相关免疫级联反应控制哮喘等气道炎性相关疾病的发生及进展。公司相信SM17有潜力满足现有哮喘治疗中未满足的医疗需求。FIH的I期临床试验主要是在健康受试者中进行单次递增剂量（SAD）研究和多次递增剂量（MAD）研究，目的在于研究SM17在健康受试者中的安全性、耐受性、药效及相关药物代谢反应。SM17新药研究申请（IND）于2022年3月11日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。尽管疫情爆发，中国抗体依旧快速在美国启动I期临床试验之首例健康受试者给药计划。此次I期临床试验的启动是中国抗体与LifeArc合作的重要里程碑，也从侧面验证了中国抗体在新药研发方面的的高效执行力。希望SM17的顺利开发能够为现有疗法无法改善病情的严重不受控制的疾病患者带来福音。联拓生物  ：新型抗肿瘤药物在中国启动3期临床中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，Nanobiotix公司和联拓生物已启动一项NBTXR3治疗老年局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的国际多中心3期（关键性阶段）研究。公开资料显示，NBTXR3是Nanobiotix公司开发的一款潜在“first-in-class”的新型放射增敏剂，联拓生物于2021年5月通过一项超2亿美元的合作获得了在大中华区开发商业化该产品的独家授权。NBTXR3由功能化二氧化铪（HfO2）纳米颗粒组成，经由一次性瘤内注射给药并通过放射疗法激活。它的物理作用机制为：旨在通过放疗激活，诱导被注射肿瘤内大量的肿瘤细胞死亡，随后触发适应性免疫反应和长期的抗癌记忆。得益于该物理作用机制，Nanobiotix公司认为NBTXR3可以扩展到任何可以通过放疗治疗的实体肿瘤和任何联合治疗方案中，特别是与免疫检查点抑制剂联合。此前，NBTXR3已经在一项1期剂量递增和剂量扩展研究中产生了一致的安全性数据和早期疗效迹象。它还曾获得美国FDA授予用于治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的快速通道资格。2021年5月，联拓生物宣布与Nanobiotix公司建立合作伙伴关系，获得在大中华区、韩国、新加坡和泰国开发和商业化NBTXR3的独家授权。根据协议，联拓生物将参加全球3期头颈癌的注册研究，以评估NBTXR3对局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的疗效。这项合作的首付款及潜在里程碑付款高达2.4亿美元。2022年4月，NBTXR3在中国获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗头颈部鳞状细胞癌。2022年5月，联拓生物发布2022年第一季度财务业绩，并表示预计于2022年下半年在Nanobiotix公司正在开展的NANORAY-312全球关键性3期试验中开始对中国患者进行给药，用于治疗不适用顺铂的局部晚期头颈部鳞状细胞癌老年患者。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，此次NBTXR3启动的临床试验方案编号正是NANORAY-312。这是一项平行分组、随机化、开放、国际多中心3期（关键性阶段）研究，旨在评估研究者选择的单独放疗或联合西妥昔单抗的放疗激活的NBTXR3治疗不适合接受含铂药物方案化疗的老年局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的疗效与安全性。该试验主要终点指标为无进展生存期（PFS），次要终点指标有总生存期（OS）、至局部区域进展时间、至远端转移时间、客观缓解率、总体缓解持续时间等。试验计划在中国入组75人，在国际入组500人。Nanobiotix公司已于2022年1月宣布在NANORAY-312中完成首位患者入组。此外，该公司也在探索NBTXR3与肿瘤免疫疗法联合用药的效果，其中联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗头颈部鳞状细胞癌的2期临床试验正在海外进行中。可显著减少月经出血量！创新GnRH拮抗剂在中国获批临床中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，一款名为linzagolix片的1类新药已在中国获批临床，拟用于治疗子宫肌瘤相关的月经出血过多的患者。公开资料显示，这是一款潜在“best-in-class”的口服GnRH拮抗剂，已先后在欧洲和美国递交新药上市申请，用于治疗与子宫肌瘤相关的严重月经出血。如果顺利获批，linzagolix有望成为首个获批的具有非激素给药选择的口服GnRH拮抗剂。Linzagolix是一款每日一次给药的新型口服GnRH受体拮抗剂。它通过结合和阻断脑垂体中的GnRH受体，减少卵巢的雌激素生成。目前该药已完成治疗子宫肌瘤相关月经量过多的临床试验，正处于治疗子宫内膜异位症相关疼痛的后期临床开发阶段。Linzagolix最初由KisseiPharmaceutical研发，ObsEva公司于2015年通过授权许可获得了该产品的全球（不包括亚洲）商业化权利。此前，linzagolix已在名为PRIMROSE1和2的前瞻性、随机、平行组、双盲、安慰剂对照的3期研究中达到主要终点。该研究评估了候选药两种给药方案的疗效和安全性，即100mg和200mg每天一次，单独或联合ABT激素方案（1mg雌二醇和0.5mg醋酸炔诺酮）用于治疗与子宫肌瘤相关的大量月经出血。其中，研究PRIMROSE1在美国进行，招募了574名女性。研究PRIMROSE2在欧洲和美国进行，招募了535名女性。两项试验均包括52周的治疗期和6个月的治疗后随访期。根据今年5月在美国妇产科学院（ACOG）年度临床和科学会议（ACSM）上公布的数据，在治疗24周后，linzagolix治疗对患有子宫肌瘤的女性的健康相关生活质量产生了显著的积极影响，主要研究终点月经出血量显著减少，且这种积极影响保持在52周。同时，试验中很少观察到用药导致脱发的情况，治疗后随访期间也没有受试者报告脱发问题。在24~52周治疗期间，受试者抑郁症和其他情绪障碍治疗的紧急不良事件（TEAE）的发生率也较低。子宫肌瘤是生长在子宫内壁或子宫壁上的非恶性肿瘤，它是女性中最为常见的生殖系统肿瘤之一。除遗传因素之外，雌激素水平是调控肌瘤生长的重要因子。子宫肌瘤可引发失能性症状，包括异常子宫出血、严重月经出血，贫血、腹痛等，并且可能导致不孕。这些症状可能导致患者工作效率下降和日常活动受限。ObsEva公司曾在新闻稿中表示，PRIMROSE研究结果表明，linzagolix具有平衡安全性、有效性和解决子宫肌瘤广泛症状的潜力。Linzagolix在提供持续的临床益处方面显示出希望，如果获得批准，它将成为首个获批的可提供灵活剂量选择和激素补充疗法的GnRH拮抗剂，从而更好地满足患者的个体需求。希望这款GnRH拮抗剂在临床研究中进展顺利，早日为更多患者提供新的有意义的治疗选择。盛世泰科两款1类新药获批临床近日，盛世泰科自主研发的两款1类创新药物的临床试验申请，相继获得中国国家药品监督管理局（NMPA）临床试验默示许可。其中，CXCR4拮抗剂CGT-1881适用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）或多发性骨髓瘤（MM）患者的造血干细胞动员；新一代ALK抑制剂CGT-9475有望用于已有ALK抑制剂耐药后的后续治疗。CXCR4不仅在肿瘤中扮演关键角色，还与一些免疫疾病、遗传性疾病以及病毒疾病有密切关系。目前全球在研CXCR4拮抗剂的临床适应症，包括急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌及干细胞动员等各个方向。众所周知，干细胞存在于人体骨髓里面。所以，传统的干细胞采集是一个危险且复杂的过程。被采集者往往需要在无菌手术室内接受穿刺手术。虽然通过麻醉可以减轻部分痛苦，但是麻醉本身也具有较高的风险。CXCR4拮抗剂可通过阻断SDF-1/CXCR4的相互作用与信号传递，使骨髓微环境中高表达的SDF-1对造血干/祖细胞失去趋化性，使其无法进行跨内皮移行并迁移至骨髓龛，从而达到动员骨髓造血干/祖细胞进入外周血循环的效果。据新闻稿介绍，盛世泰科在研的CGT-1881是一款高效、高选择性的新一代CXCR4拮抗剂，适用于非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者动员造血干细胞进入外周血，以便完成造血干细胞的采集与自体移植。值得注意的是，CGT-1881采用口服给药，有更好的用药便利性和可及性。肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，也是中国癌症中的重要致死原因。肺癌按照生物学特征、治疗和预后划分为非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占80%~85%，NSCLC患者中约有3%-7%的患者具有ALK基因突变。ALK阳性晚期NSCLC患者平均年龄在52岁，一些患者在初诊时就已发生脑转移，且发生率随时间延长而升高，对患者生存带来严峻挑战。ALK抑制剂在临床应用上具有一定的优势，但它们的使用会不可避免的产生继发性耐药以及脑转移问题，而盛世泰科在研的ALK抑制剂CGT-9475旨在克服耐药性和解决中枢神经系统转移的难题，进行优质化和差异化的开发。CGT-9475有望成为新一代ALK抑制剂，用于已有ALK抑制剂耐药后的后续治疗。在临床前研究中，该产品针对非小细胞肺癌细胞系中L1196M、RET等耐药突变具有显著抑制作用，而以上这些耐药突变目前缺乏有效解决方案。同时，CGT-9475在临床前研究展示出良好的血脑屏障穿透效果，有望为NSCLC脑转移患者带来新希望。当前，作用于CXCR4的拮抗剂全球还没有口服药物获批，具有广阔的市场前景；该靶点的作用机制清晰且已在临床上被证明有效，并在实体瘤和血癌等多个适应症领域有应用潜力。CGT-9475优质化的解决NSCLC治疗中耐药性和脑转移的两大临床痛点，有望成为新一代ALK抑制剂。希望两款药物能够在临床试验中尽快推进，早日惠及全球病患。瘤内注射！科伦药业STING激动剂获批临床6月16日，科伦药业发布公告称，其控股子公司科伦博泰开发的新一代小分子STING激动剂KL340399注射液获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，开展瘤内注射治疗晚期实体瘤的临床试验。STING全称干扰素基因刺激蛋白，是一种跨膜蛋白，是固有免疫信号通路中重要的接头蛋白，具有识别病毒和细菌感染以及启动机体固有防御和免疫反应的作用。激活STING通路可诱导I型干扰素和其他促炎因子的表达和分泌，激活固有免疫应答，促进抗肿瘤免疫响应，达到治疗肿瘤的目的。公开资料显示，目前全球范围内暂无同靶点药物获批上市。根据科伦药业公告，KL340399注射液为该公司自主研发的一种非环二核苷酸（non-CDN）类小分子化合物，是具有全新结构、体内外药效活性显著、结构稳定且可兼顾瘤内给药及系统给药的新一代STING激动剂。非临床研究结果显示，KL340399能与人STING蛋白结合，激活STING信号通路，诱导Ⅰ型干扰素和抗肿瘤细胞因子表达，在多个荷瘤小鼠模型中呈剂量依赖性显著抑制肿瘤生长，且具有与抗PD-L1抗体联用增效的潜质。在安全性评价中，KL340399也显示出良好的整体耐受性。此前，KL340399注射液已在中国获批开展静脉输注给药治疗晚期实体瘤适应症的临床研究。本次，该药获批的临床试验针对的适应症为：可经瘤内注射给药的浅表或可通过医学影像仪器辅助给药的局部晚期、复发或转移性实体瘤。据科伦药业公告介绍，STING激动剂的瘤内注射给药相对静脉注射给药具有疗效和安全性的潜在优势。瘤内注射引起的局部炎症反应可以激发肿瘤部位的先天性免疫，并产生远隔效应，起到全身杀伤肿瘤细胞的作用，且瘤内给药全身暴露量较低，可以有效减少全身系统性炎症反应的风险。在临床应用方面，对于体积较大、位置浅表和难以切除部位的肿瘤，瘤内给药可以提高肿瘤组织中药物浓度，减少全身暴露量，有利于实现局部更好的抑瘤疗效和减少全身不良反应。希望科伦药业这款STING激动剂后续临床研究顺利进行，早日获批，造福广大。03 申报上市信达生物PCSK9抑制剂「托莱西单抗」在中国申报上市6月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，信达生物已递交1类新药托莱西单抗注射液的上市申请，并获得受理。公开资料显示，托莱西单抗（tafolecimab，IBI-306）是信达生物开发的一种靶向PCSK9的单克隆抗体，拟开发用于治疗非家族性高胆固醇血症（non-FH）及杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）等适应症，此前已在3期临床研究中达到主要研究终点。血液中高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）又称为“坏“胆固醇，它能够提高患者出现严重心血管事件的风险。而出现过心脏病发作或者中风的成年人可能再出现严重心血管事件的风险达到1/3。因此，LDL-C升高是心血管疾病发展的关键可改变风险因素之一。枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）是一种肝脏蛋白酶。研究表明，通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，能够阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环回至肝细胞表面。LDLR能够清除血液中低密度脂蛋白（LDL），因此LDLR数量的增加可以降低LDL中的LDL-C水平，并进一步降低心肌梗塞和中风风险。目前，全球范围内已有多款靶向PCSK9的创新疗法获批。IBI306是信达生物自主研发的一款IgG2单克隆抗体，它能特异性结合PCSK9分子，通过减少PCSK9介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）内吞来增加LDLR水平，继而增加LDL-C清除，降低LDL-C水平。今年2月，信达生物宣布，IBI306的两项中国关键注册3期临床研究均达到主要研究终点，即CREDIT-1研究和CREDIT-4研究。今年4月，信达生物又公布3期临床CREDIT-2研究的积极成果。信达生物曾表示计划就递交IBI306用于原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的适应症上市申请与CDE进行沟通。此次申报上市并获得CDE受理，是这款新药的又一新进展。CREDIT-1研究结果显示，在中国非家族性高胆固醇血症（non-FH）合并高危/极高危心血管风险患者中，IBI306各剂量组连续治疗48周后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相对基线下降水平，较安慰剂组均有显著改善（450mgQ4W组：最小二乘估计组间差异为-65.04%；600mgQ6W组：最小二乘估计组间差异为-57.31%，P<0.0001）。CREDIT-4研究结果显示，在中国非家族性高胆固醇血症（non-FH）和杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中，IBI306治疗12周后LDL-C相对基线下降水平较安慰剂组也有明显改善（450mgQ4W组最小二乘估计组间差异为-63.02%，P<0.0001）。上述两项研究在整个研究期间，IBI306总体安全性良好。CREDIT-2研究结果显示，在中国杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中，IBI306150mg Q2W和450mgQ4W均能有效降低LDL-C水平。首要终点结果显示，与安慰剂组相比，IBI306各剂量组12周LDL-C水平较基线下降的百分比有显著改善。高胆固醇血症是致动脉粥样硬化和冠心病重要的独立危险因子，低密度脂蛋白胆固醇升高被认为是心血管疾病的重要发病因素，尤其高危患者，若未能有效干预，可能会引起复发，威胁健康和生命。目前的降脂治疗不能满足高血脂领域的临床需求，患者急需新的有效疗法。希望托莱西单抗早日获批，为患者带来治疗选择。阿斯利康/默沙东MEK抑制剂在中国申报上市6月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）递交了5.1类新药selumetinib胶囊的上市申请并获得受理，同时它已经被正式纳入优先审评，拟用于3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的1型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者的治疗。公开资料显示，司美替尼（selumetinib）是由阿斯利康和默沙东（MSD）公司共同开发的MEK抑制剂，也是全球首款治疗NF1这种在生命早期就使人衰弱的罕见疾病药物。司美替尼是一款MEK抑制剂，MEK是RAS/MAPK信号通路中的关键蛋白激酶。该产品能够选择性地抑制MEK1和MEK2，从而让失调的信号通路恢复正常，进而缓解儿童NF1患者的病情。此前，该药已获得美国FDA授予的孤儿药资格、突破性疗法认定以及优先审评资格，适应症为治疗NF1。2020年4月，司美替尼获FDA批准上市（商品名为Koselugo），治疗2岁及2岁以上的NF1儿童患者，这些患者携带有表现出症状和/或进行性、不能通过手术治疗的丛状神经纤维瘤，成为首款治疗NF1的创新疗法。根据阿斯利康和默沙东公开资料，2017年7月，双方宣布在全球范围内达成一项肿瘤领域战略合作，共同对全球首个PARP抑制剂奥拉帕利以及MEK抑制剂司美替尼就多个肿瘤适应症进行临床开发和商业推广。双方将携手研发奥拉帕利和司美替尼与其他潜在新药的联合治疗以及单药治疗方案。同时，两家公司还将独立开发奥拉帕利和司美替尼与各自旗下的PD-L1及PD-1抑制剂的联合治疗方案。在中国，司美替尼已经获得多项临床试验默示许可，适应症为患有症状性和/或进展性、无法手术的NF1相关丛状神经纤维瘤治疗。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，阿斯利康正在开展一项国际多中心（含中国）3期临床试验，以评估司美替尼治疗存在症状、不能手术丛状神经纤维瘤的成人NF1受试者的有效性和安全性。CDE官网还显示，司美替尼胶囊以“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”为由被纳入优先审评，拟用于3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的NF1儿科患者的治疗。此前，一项在美国国家癌症研究所开展的临床试验结果显示，司美替尼的治疗使携带无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤的NF1儿童患者的总缓解率（ORR）达到66%，所有患者均为部分缓解。在这些患者中，82%的患者缓解持续时间达到了12个月或更长。NF1是一种罕见、不可治愈的遗传性疾病，发病率约为1/每3000名新生儿。该疾病是因为合成神经纤维瘤蛋白的NF1基因发生突变引起，这种基因突变可扰乱RAS/MAPK信号通路。（RAS-RAF-MEK-ERK），进而导致肿瘤的生长。在20%~50％的NF1患者中，肿瘤在神经鞘上发展，导致丛状神经纤维瘤。希望司美替尼胶囊在中国递交的新药上市申请早日获批，从而造福更多患者。“秃”如其来！礼来首款口服斑秃疗法获批，能否终结脱发噩梦？2022年6月14日，美国FDA宣布批准礼来（EliLilly andCompany）和Incyte公司联合开发的口服JAK抑制剂巴瑞替尼上市，用于治疗严重斑秃成人患者。值得一提的是，这不仅是FDA批准的首款口服斑秃疗法，也是JAK抑制剂治疗斑秃研究领域的重大突破。公开资料显示，斑秃是全球发病率第二高的脱发症状，全球大约有1.47亿患者。这种疾病的临床表现为突然的、不明原因的局部性或者全部性脱发，并同时形成显著斑块状脱发。斑秃症状经常在儿童时期就会发作，任何年龄、性别和种族的人群都可能患上斑秃。近年来，科学家们正在积极探索治疗斑秃的有效药物，JAK抑制剂就是备受关注的一类。本文将结合公开资料与大家分享下，除了巴瑞替尼外，还有哪些JAK抑制剂也正在被开发用于治疗斑秃。研究表明，斑秃是一种由免疫介导的过程引起的自身免疫性疾病，包括毛囊上皮细胞失去免疫豁免（immuneprivilege），以及1型主要组织相容性复合体（MHC）表达为自身反应性T细胞提供抗原。在组织学上，毛囊球周T细胞浸润主要是CD8+NKG2D+T细胞。NKG2D（自然杀伤细胞2组成员D）是一种重要的激活受体，NKG2D配体通过阻止细胞内蛋白质的降解，在NK、γδ+和CD8+T细胞介导的转化细胞的免疫应答中起着重要作用。除了细胞浸润外，科学家们还在斑秃患者中观察到炎症介质的增加，最显著的是干扰素（IFN）-γ和白细胞介素（IL）-15，它们是依赖JAK-STAT通路激活和增殖自身反应性T细胞的细胞因子。由于免疫系统对毛囊上皮细胞的攻击，导致毛囊营养不良并提前进入退行期，从而导致脱发。不过在这个过程中，毛囊干细胞通常不被靶向，因此毛囊可以通过自发缓解或有效治疗，从而保持未来再生头发的能力。JAK（Januskinase）是细胞质酪氨酸激酶家族的一员，共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型。它们在多种I型和II型细胞因子受体的信号级联中具有重要的作用，由JAK介导的信号通路与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关。这些细胞因子或生长因子与细胞膜上相应的受体结合形成二聚体，使得胞质内JAKs发生聚集，临近的JAKs互相磷酸化而被激活。由JAK介导的信号通路包括JAK-STAT通路、MAPK通路和P13k-AKT通路等。其中，由于参与斑秃发病机制的许多细胞因子都依赖于JAK-STAT信号传导，如IL-2、IL-7、IL-15、IL-21和IFN-γ，因此JAK-STAT被认为是斑秃治疗中有吸引力的一个信号通路。巴瑞替尼的疗效和安全性在两项随机双盲，含安慰剂对照的临床试验中得到评估，参加这些试验的患者基线时至少50%的头发脱落超过6个月。试验结果显示，接受治疗36周后，大约三分之一接受剂量为4mg的巴瑞替尼治疗的患者达到头皮毛发覆盖面积超过80%。同时，约三分之一的患者达到眉毛或睫毛完全再生或者没有明显缺失的指标。希望此款在研的JAK抑制剂能在临床试验中取得更多新的进展，早日获批，为斑秃患者带来新的治疗选择。针对获得性血友病A！武田创新药物在中国申报上市6月16日，武田（Takeda）中国宣布，旗下创新药物重组抗血友病因子（猪序列）Obizur（Susoctocogalfa）上市许可申请正式获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，拟用于获得性血友病A成人患者按需治疗和出血事件的控制。根据新闻稿，Obizur是首个获得美国FDA以及欧洲药品管理局（EMA）批准用于获得性血友病A的重组猪FⅧ（rpFⅧ）药物，有望为中国获得性血友病A患者提供新的治疗选择。获得性血友病A是一种获得性出血性疾病，患者由于循环血中出现抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）自身抗体导致FⅧ活性降低，其特点为既往无出血史和无阳性家族史的患者出现自发性出血或者在手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血，年发病率约为1.5/100万。根据新闻稿介绍，Obizur与人序列凝血因子Ⅷ结构相似、序列同源，且不易受到抗人FⅧ自身抗体的灭活，可以替代人FⅧ发挥明显的止血作用。在一项前瞻性、2/3期多中心、开放标签临床试验中，共入组28位获得性血友病A患者，100%的患者在给药后24小时出现疗效可评估的反应（出血停止或减少）。其中94%（16/17）的患者接受了rpFVIII作为一线治疗。此外，作为重组蛋白，Obizur降低了血源性病原体传播风险。获得性血友病A具有罕见、突发的特点，且出血表现具有异质性，可以无出血倾向或仅有轻微出血，也可发生消化道出血、腹膜后出血和颅内出血等致命性出血。中国获得性血友病登记（CARE）研究显示，获得性血友病A患者首次就诊时严重出血约占60.9%，严重威胁生命健康。由于获得性血友病A病情凶险，及时诊断、及早给予恰当治疗是这类患者成功治疗的关键。武田的这款创新药如果在中国获批，将给这类患者带来新的治疗选择。值得一提的是，武田长期致力于罕见血液疾病治疗领域的创新研发，拥有多达11种产品，涵盖多种罕见血液疾病的治疗。根据新闻稿，自2013年以来，武田已陆续在中国引入了血友病领域的先进预防性治疗与个体化治疗方案，并将在未来几年内加速将更多罕见血液疾病的创新药物引入中国市场，覆盖获得性血友病、血管性血友病、血栓性血小板减少性紫癜等，以进一步满足中国罕见血液疾病患者的未尽需求。04 License-out最新动向超5.4亿美元！复宏汉霖就两款生物类似药达成海外授权6月13日，复宏汉霖宣布与Organon公司签署授权许可及供货协议，授予后者对其帕妥珠单抗生物类似药HLX11、地舒单抗生物类似药HLX14两款产品在除中国以外全球范围内进行独家商业化的权益。根据协议条款，复宏汉霖将从中获得5.41亿美元的潜在收入，其中7300万美元为首付款。此外，Organon公司还可以选择就复宏汉霖开发的伊匹木单抗生物类似药HLX13的全球商业化独家权利进行谈判。HLX11为复宏汉霖研发的帕妥珠单抗生物类似药（重组抗HER2结构域II人源化单克隆抗体注射液）。根据复宏汉霖新闻稿介绍，它有望与曲妥珠单抗和化疗联合用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗以及与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于HER2阳性转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌的治疗。今年3月，复宏汉霖已在中国启动一项国际多中心3期临床试验，用于比较HLX11和原研产品（Perjeta）对早期或局部晚期HER2阳性且HR阴性乳腺癌的临床疗效相似性。HLX14为复宏汉霖研发的地舒单抗生物类似药（重组抗RANKL全人单克隆抗体注射液）。根据复宏汉霖公开资料，HLX14可通过特异性地与RANKL结合，阻断RANKL与破骨细胞表面的NF-κB受体活化因子（RANK）结合，阻止RANKL/RANK介导的破骨细胞的分化、成熟及活化，进而减少骨吸收，增加患者骨密度，降低骨折风险。根据复星医药公告，HLX14目前在中国境内处于1期临床试验阶段，拟用于高危骨折风险的女性绝经后骨质疏松症治疗。HLX13为复宏汉霖研发的伊匹木单抗生物类似药（重组抗CTLA-4全人单克隆抗体注射液）。根据复宏汉霖早先新闻稿，HLX13已经于2020年在中国获批临床，拟开发适应症包括：1）无法切除或转移性黑色素瘤；2）黑色素瘤的辅助治疗；3）晚期肾细胞癌；4）微卫星高度不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的转移性结直肠癌。Organon的研发理念是围绕病患需求来建立业务，并着力在女性健康领域为患者提供更多治疗方案，未来将持续开发更多基于临床和市场需求的创新产品，以造福更多全球病患。—END—如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001分享 收藏 点赞 在看小孩子才做选择，成年人的我全都要