ARI-0003

编者按日前，EHA 2025科学会议报告正式发布，涵盖恶性血液学与非恶性血液学两大部分！报告全面回顾了在EHA 2025大会上展示的最重要科学进展与临床见解，为全球血液学专业人士提供了深入了解血液学各大领域最新动态的机会。本期特整理恶性血液学报告中关于单克隆抗体与细胞免疫治疗的精粹内容，旨在为广大同行提供有价值的临床与科研洞见。精选演讲概览双抗原靶向的双特异性抗体治疗多发性骨髓瘤双特异性抗体（也称为T细胞衔接器，TCE）在血液学肿瘤学中取得了重要进展，但大多数患者最终会复发并发展出耐药性。与其他治疗方法一样，靶向多个抗原提供了一种有前景的策略，以克服耐药机制。在今年的EHA大会上介绍了1期RedirecTT-1试验，该试验探索了双重TCE治疗方案，结合了塔奎妥单抗（αGPTC5D）和特克立单抗（αBCMA）。作为单药治疗，每种药物在三类药物暴露后复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）和髓外疾病（EMD）患者中的总有效率（ORR）约为40%。EMD通常与较差的预后相关。三类药物暴露的患者（IMiD、蛋白酶体抑制剂、αCD38）的中位总生存期（OS）仅为7.2个月[1]。初步数据显示，双重靶向治疗能带来更高的ORR以及更深、更持久的缓解，这可能是通过减轻抗原相关逃逸来实现的。在试验的第二阶段，观察到78.9%的ORR和54.4%的完全缓解（CR）率，许多患者的缓解随着时间的推移而持续加深。中位无进展生存期（PFS）为15.4个月，12个月的OS率为74.5%。在安全性方面，1-2级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为77.8%，通常发生在递增剂量治疗期间。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率为12.2%，大多数为1-2级，出现了两例3/4级病例。其他常见的不良事件（AEs）包括细胞减少症和感染。总体而言，结果表明，该组合治疗的疗效超过了单药治疗，并且未加重不良事件。与使用两个独立抗体不同，另一项正在进行的1期临床试验[2]评估了JNJ-5322，这是一种三特异性抗体，具有对BCMA和GPRC5D的高亲和力，以及对CD3的低亲和力[3]。该研究旨在确定安全性、推荐2期剂量（RP2D）和初步疗效。研究人群包括BCMA暴露患者（17.7%）、GPRC5D暴露患者（3.4%）和BCMA/GPRC5D未暴露患者（80.3%）。RP2D被确定为5 mg的递增剂量给药，之后每4周给予100 mg。在接受50-300 mg治疗的BCMA/GPRC5D暴露组，ORR为55%，CR率为30%。在BCMA/GPRC5D未暴露的患者中，ORR和CR率分别为100%和70.4%。在RP2D剂量下，12个月PFS为95%。通过预防性使用托珠单抗，仅20%的患者在RP2D剂量下出现1级CRS。不同患者群体中的反应率CAR-T在复发/难治性B-ALL中的影响——挑战与新进展肿瘤负荷影响CAR-T细胞治疗的总生存期（OS）和毒性，这可能是由于在高负荷环境中扩增不足，或是反映了输注时机不理想[4-7]。正如在今年的EHA大会上讨论的那样，桥接至CAR-T治疗是一个重要的考虑因素[8-9]，但经验表明，强化化疗不太可能带来获益，反而可能增加感染率。尽管细胞能够持久存在，但复发依然是一个挑战，特别是在CD19抗原丢失风险高的患者以及治疗前存在高白血病负荷的患者中。对于这一患者群体，CAR-T治疗后的干细胞移植（SCT）是一种选择。为了应对毒性和复发风险，正在探索自体CAR-T在早期治疗中的应用。此外，正在开发新的平台以延长治疗效益，包括如用双特异性抗体预加载CAR细胞和探索自然杀伤（NK）CAR等策略[10]。淋巴瘤中的装甲CAR白介素（IL）-18是已知的T细胞生长因子，能够改善治疗性T细胞产品的活性和增殖。实际上，一项针对1例患有滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤（FL/DLBCL）患者的首次人体试验，使用了huCART19-IL18细胞，在3百万个细胞的微剂量下实现了持续的完全缓解（CR）[11-12]。随后一项针对接受过αCD19 CAR-T细胞治疗的B细胞淋巴瘤患者的1期临床试验（NCT04684563）结果在大会上进行了展示，表明在所有亚型中，3个月的初步总有效率（ORR）为80%，而在曾接受过基于CD28的CAR-T细胞产品的患者中，反应率达到了100%[12-13]。这项研究揭示了几个发现，包括（初步）确认了IL-18 CAR-T细胞治疗的高疗效，但也指出这种CAR-T细胞疗法的成功取决于先前CAR类型的选择，即4-1BB与CD28之间的差异。目前，后续的试验正在进行中（NCT05989204）。huCART19-IL18治疗后3个月的反应下一代CAR-T在淋巴瘤中的应用：双重特异性应对肿瘤逃逸淋巴瘤中CD19 CAR-T的耐药性可能源于淋巴瘤细胞上抗原密度低或异质性。BCMA，通常在多发性骨髓瘤（MM）中作为靶点，也显示出作为B细胞淋巴瘤抗原的潜力。在EHA 2025大会上，Sonia Guedan博士介绍了ARI-0003，这是一种双重靶向BCMA/CD19的CAR-T产品，专为治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）而开发[14]。它通过共同转导两个CAR载体（CD19和BCMA，比例约为4:1）而制成，从而增强了T细胞的增殖、功能性和抗肿瘤效能，并在临床前Burkitt淋巴瘤模型中延长了生存期。在临床前淋巴瘤模型中，它的表现优于CD19 CAR（ARI-0001），并为CD19 CAR-T细胞治疗后复发的患者提供了有前景的治疗方案。目前，ARI-0003在NHL患者中的首次人体1期临床试验正在进行中。Burkitt淋巴瘤小鼠的生存情况T细胞衔接器与CAR-T细胞治疗在AML中的应用异基因造血干细胞移植（SCT）的成功——主要归功于其移植物抗白血病效应——为在急性髓性白血病（AML）中使用T细胞激活剂（TCE）和CAR-T细胞治疗提供了强有力的理论依据[15]。Marion Subklewe教授对这一主题进行了深入概述。截至目前，共有27项关于TCE在AML中应用的临床试验，主要靶向谱系限制性抗原（如CD33、CD123、CLL1、FLT3），但也包括与白血病相关的抗原（如CD70和Wt1）。尽管观察到反应，但通常不持久，且靶向白血病以外的毒性仍然是一个挑战[16-25]。TCE目前正在作为联合治疗的一部分进行探索，包括在临床前和临床研究中与维奈克拉（venetoclax）和阿扎胞苷（azacitidine）的联合使用，这些药物不会损害T细胞功能[26]。AML中的新型TCE靶点包括CD38、csGRP78、ILT3-CD3，以及源自组织蛋白酶 G/HLA-A02.01 的前导序列肽[27-30]。其他策略包括桥接至异基因造血干细胞移植（SCT）[31-32]，或通过使用抗体构建体的靶向共刺激来增强TCE的疗效。许多限制TCE疗效的障碍也妨碍了CAR-T细胞治疗在AML中的广泛成功，包括T细胞固有的功能障碍和免疫抑制的肿瘤微环境（TME）[33]。进一步的挑战包括CAR-T细胞与AML微环境中白血病母细胞之间的相互作用及促炎细胞因子的释放，这可能有导致耐药性的发生。AML的快速进展性也给自体制造带来了后勤问题。与B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）80-90%的反应率相比，AML中的CAR-T细胞研究仅报告了30-50%的疾病反应。为了克服这些障碍，新的策略集中在通过细胞因子分泌“装甲”CAR-T细胞、改善骨髓归巢（“自驾”CARs）或通过开关信号限制毒性。值得注意的是，CLEAR-AML研究正在探讨一种靶向CD371、分泌IL-18的CAR-T细胞产品，并已显示出有前景的疗效[34]。门诊CAR-T疗法：家是最好的选择CRS和ICANS是CAR-T细胞输注后常见的不良事件，并且可能导致高达88%的再入院率。然而，临床经验表明，如果采取早期干预策略以预防和管理CRS、ICANS及巨噬细胞激活综合征，门诊管理是可行且安全的。Alexandra Martínez-Roca博士在演讲中强调，照护者与患者的关系对于门诊CAR-T细胞治疗的成功至关重要。照护者在门诊监测中发挥着关键作用，因此他们必须充分了解相关信息。对患者和照护者的教育对于确保治疗过程中安全性至关重要。重要的是，并非每个患者都适合门诊治疗，基于临床、后勤和社会心理标准仔细选择患者至关重要[35]。建立门诊CAR-T细胞治疗项目CAR-T细胞图谱或有助于揭示CAR-T调控机制CAR -T细胞在癌症免疫治疗领域引发了革命性的变化。然而，尽管初期反应通常良好，但维持长期疗效仍然是一个挑战，尤其是在多发性骨髓瘤（MM）中[36]。更好地理解潜在的分子机制可能推动治疗进步。Juan R. Rodríguez-Madoz博士在报告中介绍了一种新开发的CD19 CAR-T细胞图谱，旨在揭示与细胞持久性和扩增相关的机制[37-38]。该CAR-T细胞图谱的第一版包含来自100多位患有不同血液系统疾病的患者的415,000个细胞数据，涵盖了靶向不同抗原（如CD19、BCMA、APRIL）的CAR-T细胞产品。该图谱使研究人员能够识别耐药性和应答机制。例如，输注产品的记忆表型与更好的治疗反应相关。此外，图谱还可以用于生成基于数据的新假设——例如与年龄或性别相关的差异——并能检测与治疗毒性相关的细胞。当前的研究旨在验证已识别的机制。双特异性抗体 vs. CAR-T治疗R/R MM新的治疗方式正在改变接受过多种前期治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的治疗格局。关于新药物的最佳使用顺序和应用方式仍有许多未解答的问题，包括：哪种治疗方式在某些患者群体中更具优势？哪种疗法提供更好的安全性和更高的疗效？是否有特定的患者群体从某种方法中获益更多？哪种治疗应当更早开始，其使用是否会阻碍另一种治疗方法的使用？在EHA 2025大会上，Elena Zamagni博士、Philippe Moreau博士和Paula Rodriguez-Otero博士共同参与了一场名为“BCMA双特异性抗体 vs. CAR-T在多发性骨髓瘤中的应用”的辩论，尝试解答部分这些问题。在辩论开始前，观众被要求选择他们在临床实践中更倾向使用的治疗方法：CAR-T还是双特异性抗体治疗。约50%的观众表示对于选择其中任何一种治疗方法感到不确定，凸显了决策过程中的持续不确定性[39-41]。Philippe Moreau博士支持使用BCMA双特异性抗体治疗R/R MM患者。目前，有两种针对BCMA的双特异性抗体（特立妥单抗和埃纳妥单抗）和一种针对GPRC5D的双特异性抗体（塔奎妥单抗）可用于重度预处理的R/R MM患者的治疗。BCMA在B淋巴细胞成熟过程中优先表达，而在正常细胞中则不表达或低水平表达。另一方面，GPRC5D在健康组织中的作用不太清楚，但与其他癌症相比，它在多发性骨髓瘤中呈高表达。双特异性抗体的优势在于易于获取且可快速使用，适合社区医院和门诊环境。它们也适合体弱、老年或有肾脏问题的患者，这使得其在实际应用中具有更大的潜力。然而，双特异性抗体也面临一些挑战。首先，约三分之一的患者对它们没有反应，且耐药的原因尚不清楚。另一个挑战是，如何将双特异性抗体与CAR-T疗法联合使用尚不明确。此外，还有靶点丢失的风险，例如BCMA或GPRC5D水平的下降。优化治疗方案也是一个挑战。一些研究人员正在探索将双特异性抗体作为桥接治疗的使用，但仍然存在感染风险，可以通过静脉注射免疫球蛋白（Ig）进行管理。未来，降低成本和开发新疗法（如cevostamab和FCRH5）也是研究的重点。接下来，Paula Rodriguez-Otero博士阐述了其支持CAR-T细胞治疗的观点。在FDA目前已批准的六种CAR T细胞治疗中，有四种用于多发性骨髓瘤。最近批准并且疗效较好的治疗是cilta-cel（cilta-cabtagene autoleucel），用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者。在其关键性临床试验CARTITUDE-1中，cilta-cel显示了43.9个月的中位无进展生存期（PFS），并在长期随访中达到60.7个月的中位总生存期（OS）。CARTITUDE-4测试了cilta-cel在早期治疗中的应用，并显示其优于标准治疗方案。CAR-T细胞治疗的优势包括：更长的停药间期、改善早期治疗中的T细胞适应性，从而提高了CAR-T疗效；在早期疾病阶段有更多桥接治疗选择；以及更少的难治性或侵袭性疾病。当前CAR-T治疗的挑战包括：其对急需治疗或难以获得治疗的患者适用性有限；制造延迟；以及在欧洲的供应有限，这仍然是一个重大障碍。总之，辩论的参与者一致认为，患者的选择需要因人而异，两种疗法对特定患者群体、疾病分期和实际考虑因素都有各自的优势。参考文献：（上下滑动查看更多）1. Kumar S, et al. Phase 2 Study of Talquetamab + Teclistamab in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma and Extramedullary Disease: RedirecTT-1. Abstract LB4001, presented at EHA2025.2. https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05652335 [accessed 30 June 2025]3. Popat R. First-in-human study of JNJ-79635322 (JNJ-5322), a novel, nextgeneration trispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: initial Phase 1 results. Oral presentation s100 at EHA2025.4. Shah BD, et al. KTE-X19 for relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: Phase 2 results of the single-arm, open-label, multicentre ZUMA-3 study. Lancet.2021;398(10299):491-502.5. Roddie C. Oral abstract 7000 at ASCO 2023.6. Roddie C, et al. Obecabtagene Autoleucel in Adults with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med.2024;391(23):2219-2230.7. Shah BD. Oral presentation 7010 at ASCO 2022.8. Perica K, et al. Impact of bridging chemotherapy on clinical outcome of CD19 CAR T therapy in adult acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2021;35:3268-3271.9. Lin C, et al. Oral presentation 3502 at ASH 2023.10. Shah BJ. Cell therapy: CAR T and NK cells for R/R B cell precursor and T ALL. Oral presentation p251-3 at EHA2025.11. Clinical Trials NCT04684563.12. Svoboda J, et al. Enhanced CAR T-Cell Therapy for Lymphoma after Previous Failure. N Engl 2025;392(18):1824-1835.13. June C. Armored CAR T in lymphoma: resistance mechanisms and efficacy. Oral presentation p109-1 at EHA2025.14. Guedan S. Next-Generation CAR-T: Dual specificity to counter tumor escape in lymphoma. Oral presentation p196-2 at EHA2025.15. Subklewe M. BiTE molecules in AML therapy. Oral presentation p141-1 at EHA2025.16. Ravandi F, et al. Safety and tolerability of AMG 330 in adults with relapsed/refractory AML: a Phase 1a dose-escalation study. Lymphoma. 2024;65(9):1281-1291.17. Subklewe, et al. ASH 2019 #833.18. Westervelt, et al. ASH 2019 #834.19. Uy GL, et al. Flotetuzumab as salvage immunotherapy for refractory acute myeloid leukemia. 2021;137(6):751-762.20. Boyiadzis M, et al. First-in-human study of JNJ-63709178, a CD123/CD3 targeting antibody, in relapsed/refractory acute myeloid leukemia. Clin Transl Sci. 2023;16(3):429-435.21. Ravandi, et al. ASH 2020 #460.22. Mascarenhas, et al. EHA2020 #538.23. Labrijn AF, et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(8):585 608.24. Stein AS et al, An open-label, first-in human, dose-escalation study of SAR443579 administered as single agent by intravenous infusion in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia (R/R AML), B cell acute lymphoblastic leukemia (B ALL) or high-risk myelodysplasia (HR MDS). Abstract 3329, presented at ASH 202225. Bajel et al, First-in-Human Study of the CD123 NK Cell Engager SAR443579 in Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia, B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia or High Risk-Myelodysplasia: Updated Safety, Pharmacokinetics Efficacy, and Pharmacodynamics. Abstract 3474, presented at ASH 2023.26. Haenel G, et al. Combining venetoclax and azacytidine with T-cell bispecific antibodies for treatment of acute myeloid leukemia: a preclinical assessment. Leukemia. 2024;38(2):398-402.27. Zhong X, Ma H. Targeting CD38 for acute leukemia. 2022:12:1007783. Front Oncol.28. Zeng X, et al. A novel bispecific T-cell engager using the ligand-target csGRP78 against acute myeloid leukemia. Cell 2024;81(1):371. Mol Life Sci.29. Lin et al. Preclinical Characterization of NGM936, a Novel Bispecific T Cell Engager Targeting ILT3 for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia With Monocytic Differentiation. Abstract 4082, presented at ASH 2022.30. Shi et al. AML Immunotherapy Using a Novel Tcrm-Based Bispecific Antibody That Targets a Leader Sequence Peptide Derived from Cathepsin G. Abstract 1415, presented at ASH 2023.31. Volta L, et al. A single-chain variable fragment-based bispecific T-cell activating antibody against CD117 enables T-cell mediated lysis of acute myeloid leukemia and hematopoietic stem and progenitor cells. Hemasphere. 2024;8(11):e70055.32. Rasouli M. An Immunotherapy For Rapid Bone Marrow Conditioning And Leukemia Depletion That Allows Efficient Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Oral Abstract s129 at EHA2025.33. Ghorashian S. CAR T cell therapy in AML. Oral presentation p141-2 at EHA2025.34. Geyer et al., CD371-Targeted CAR T Cells Secreting Interleukin-18 Exhibit Robust Expansion and Disease Clearance in Patients with Refractory Acute Myeloid Leukemia. ASH 2024 #207035. Martínez Roca A. Outpatient CAR-T therapy. Oral presentation p213-3 at EHA2025.36. Rodriguez-Madoz J, et al. A functional CAR-T cell atlas to unravel regulatory mechanisms of CAR-T cells. Oral presentation s276 at EHA2025.37. Bai Z, et al. Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission. 2024;634(8034):702-711.38. Li X, et al. A single-cell atlas of CD19 chimeric antigen receptor T cells. Cancer Cell. 2023;41(11):1835-1837.39. Zamagni E. BCMA bsAb vs CAR T in MM. Thematic Debate p552-0 at EHA2025.40. Moreau P. BCMA bsAb vs CAR T in MM. Thematic Debate p552-1 at EHA2025.41. Rodríguez-Otero P. BCMA bsAb vs CAR T in MM. Thematic Debate p552-2 at EHA2025（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。