ALK-202

5月14日，艾伯维的维特立妥组单抗成功获得FDA加速批准上市，用于治疗c-Met高表达NSCLC二线治疗。自此，ADC领域迎来第15个经成药性验证的靶点，并且维特立妥组单抗也成为c-Met靶点内首个获批的ADC疗法，这意味着这个曾在小分子和双抗领域打拼多年的“老靶点”，如今的出路已然转向了ADC这个全新的赛道。四大突变奠定c-Met靶点概念近二十年来，针对肿瘤的靶向治疗研究取得了显著进展，并极大地延长了患者的生存期。而在众多肿瘤驱动基因中，间质上皮细胞转化因子（MET）被认为是继EGFR、ROS1、ALK之后最重要的治疗靶点之一，其靶向治疗药物的研发也日益成为行业的关注焦点。资料显示，MET基因位于人类7号染色体上，对细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成等生理过程起着至关重要的调控作用。其病理状态下的基因异常方式主要有四种，即MET-14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达与MET融合。而目前，除维特立妥组单抗所在的c-Met ADC之外，领域内其实已有多种类型的c-Met靶向药物获批上市，包括小分子抑制剂与双特异性抗体。1. MET-14号外显子跳跃突变METex14跳跃突变，是指14号外显子两侧选择性剪接位点发生突变，引发MET蛋白无法与泛素化蛋白结合，影响MET蛋白的降解，形成持续性的信号传导，促进了肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。对于该项突变而言，其占比整体肿瘤患者基数比例较小，以NSCLC为例，中国人群的METex14跳跃突变比例为0.9%-2.0%；海外人群的METex14跳跃突变比例虽略高，却也仅2%-4%。也就是说该领域在肺癌市场中的总体市场空间有限，属于小众领域。不过，由于该突变类型的肿瘤细胞具有高侵袭性特征，往往在抗肿瘤治疗过程中常出现耐药性与患者预后不良，且一线化疗与免疫治疗的整体疗效均不佳，但小分子靶向治疗的研究结果却显示其在PFS和OS上具备一定优势。因此，该类型肿瘤也成为了c-Met靶点领域最早的发力方向，也是彼时小分子靶向药的研发集中地。目前，全球领域已有多个针对MET/TKIs靶点的小分子药物上市，例如赛沃替尼(Savolitinib)、谷美替尼(Glumetinib)、伯瑞替尼(Bozitinib)、特泊替尼(Tepotinib)、卡马替尼(Capmatinib)等，并且有效性与安全性均较为显著。-赛沃替尼谷美替尼伯瑞替尼特泊替尼卡马替尼项目III期（NCT04923945）II期（GLORY研究）II期（KUNPENG研究）II期（VISION研究）II期（GEOMETRY mono-1）分组-初治经治--初治经治ORR62%71%60%75%51.4%68%44%DOR12.5个月8.2月8.5月16.5个月18个月16.6个月9.7个月mPFS13.7个月11.7月7.6月14.3个月11.2个月12.5个月5.5个月mOS-25.4月16.3月20.3个月19.6个月21.4个月16.8个月数据来源：公开数据整理2. MET蛋白过表达MET蛋白过表达的原因较多，缺氧环境、炎症因子、促血管生成因子、HGF、其他致癌驱动基因的激活以及MET基因转录调控异常等因素都会导致，因此其治疗与新药研发难度也相对较高。发生率方面，与外显子跳跃突变不同，其总体发生率平均仍在40-50%之间，并且MET蛋白过表达在不同肿瘤中的发生也存在较大差异，比如肺腺癌中MET蛋白过表达的占比就高达65%。因此，理论上该突变类型是MET相关肿瘤中的主要构成，整体市场空间相对更大。治疗方面，在艾伯维Telisotuzumab上市之前，临床上通常以谷美替尼治疗驱动基因阴性MET过表达的NSCLC患者，拥有不错的疗效（初治ORR为41.7%，经治ORR为35%），但对其余类型，如驱动基因阳性MET过表达、EGFR-TKIS耐药患者的效果则相对不佳。Telisotuzumab的出现，在EGFR-TKIS治疗后具有EGFR突变且伴随MET过表达的NSCLC患者方面表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的毒性。就目前来讲可以说是领域中的独一份，市场空间令人期待。3. MET扩增MET扩增是指MET基因在肿瘤细胞中的拷贝数显著增加。MET信号通路的激活通常是由于MEI扩增导致MET蛋白过表达，从而促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。理论上，MET扩增可分为原发MET扩增与TKI耐药型MET扩增，前者发生率较低（1%-5%），后者发生比例相对较高，在5%-22%之间。其既是MET相关性肿瘤中第二大类型，同时也是ALKTKIs耐药的机制之一。治疗方面，原发性扩增可分为EGFR+/MET扩增和EGFR-/MET扩增两类，前者主要考虑赛沃替尼联合奥希替尼，后者则考虑卡马替尼、特泊替尼、谷美替尼或克唑替尼单药进行治疗。但整体效果并未达理想状态；耐药型扩增方面，EGFR-TKIS联合MET-TKIS可能是潜在的治疗策略，奥希替尼联合赛沃替尼双靶向治疗在第一、二、三代EGFR-TKIS耐药后MET扩增NSCLC患者中均有不错的疗效与安全性。整体上，全球唯有专注该突变类型的新药在研，预计其将会是MET蛋白过表达之后的又一大市场。4. MET基因融合与其他MET基因与其他基因融合可以导致MET受体持续激活并驱动肿瘤的形成和发展。在NSCLC中，MET基因融合是一种相对罕见的分子异常,发生率在0.26%-0.5%，多为KIESB-MET融合基因，此部分目前暂无特殊新药专注。而针对上市4种不同的突变类型，也逐渐形成了如今领域内已有多重其余类型的靶向 c-Met药物获批上市的局面，包括小分子抑制剂、双特异性抗体与ADC。三个时代c-Met ADC顺势而生作为肿瘤治疗的重要靶点，c-Met的靶向药研发历程与上述四种突变的应对息息相关，并且如绝大多数新药领域一样，其也先后经历了多次技术变革，不仅反映出药物形式的革新，更揭示了精准医疗与广谱治疗策略的博弈。1. 小分子抑制剂的局限与启示c-Met领域早期，其研发方向主要聚焦于小分子抑制剂，2010年代以初克唑替尼、卡博替尼为代表的多激酶抑制剂成功上市，之后，诺华的Capmatinib、默克的Tepotinib和阿斯利康/和黄医药合作的Savolitinib也接踵而至，截止目前全球已有10款MET小分子靶向药获批上市。然而，受限于突变率不足10%和耐药性问题，这类药物虽疗效明确，却难以突破“小众疗法”的桎梏。这一阶段为后续研发埋下关键伏笔：如何扩大受益人群？2. 双抗技术的破局：从精准到广谱继小分子靶向药之后，强生的Amivantamab以EGFR/c-Met双抗设计打破僵局，其通过双靶点协同阻断，使一线治疗疾病进展风险降30%。临床获益显著拓宽。尽管当前年销售额仅8亿美元，但强生预测其销售峰值可达50亿美元，并有望占据一线治疗50%市场份额。这一数据凸显双抗技术对治疗范式的颠覆性影响。3. ADC技术：精准递送的新战场2024年，艾伯维的ADC药物Telisotuzumab Vedotin以34.6%的客观缓解率和14.6个月中位生存期，首次证明ADC在c-Met高表达肿瘤中的潜力。ADC通过“生物导弹”机制实现靶向杀伤，为克服耐药性和扩大适应症提供新思路，标志着c-Met靶点正式进入多技术平台竞争时代。很明显，从传统小分子到c-Met双抗的出现，是小分子耐药的临床需求满足，而从双抗到c-Met ADC的出现，却是对c-Met高表达市场的临床需求满足，虽然方向不同，但本质却是共通的。而且这样的发展规律一定程度上还将继续主导c-Met未来新药研发之路。早兴炽盛c-Met ADC的研发现状对于当前c-Met ADC领域而言，其远不及同领域的小分子靶向药与单双抗，虽目前已有首款产品上市，但整体研发进度仍处于早期阶段。据药智数据显示，全球该领域有报道的管线数量不足30款，进入临床阶段的c-Met ADC也仅10余款。其中除成功上市的Telisotuzumab外，仅一款产品进入了临床III期，即艾伯维的ABBV-400，之后则是5款处于临床II期的管线，如荣昌生物的RC108、科弈药业的KY-0301、普方生物的PRO-1286，其余管线则相对处于同一水平线（临床I期、临床申请、临床前）。数据来源：药智数据（点击查看大图）值得注意的是，尽管艾伯维的“维特立妥组单抗”在c-Met ADC领域已率先上市，是领域内绝对区别于c-Met小分子靶向药与双抗的存在，几乎在EGFR野生型市场的c-Met非小细胞肺癌患者池中处于独占地位。但随着更新颖的技术、更差异化的临床需求出现，c-Met ADC在研领域中也逐渐出现更差异化的技术类型，比如Payload的迭代选择、双靶点c-Met ADC的逐渐盛行。双抗ADCc-Met的研发未来随着ADC赛道日益激烈，全球药企在靶点、连接子和毒素分子上不断创新，在寻求差异化的路上，双抗ADC应运而生。原则上双抗ADC分为两大类，一者是双靶点ADC、另一者则是双表位ADC，而这样的分类在c-Met双抗ADC领域同样适用。1. EGFR/c-Met双抗ADCEGFR和c-Met作为癌症治疗中两个重要的临床验证靶点，其在多种癌症类型中均存在过表达，且预后不良。且EGFR和c-Met信号通路之间关联复杂，一条通路的激活可以触发另一条通路。理论上讲，一方面MET蛋白过表达和EGFR突变可以共存，这为双靶点治疗提供了强有力的理论依据。另一方面，同时靶向EGFR和c-Met能够更有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，克服单一靶点治疗的耐药问题。因此，近年来c-Met靶点领域已有多个针对EGFR/c-Met双抗ADC进入了临床试验阶段，展现出了良好的应用前景。比如科弈药业的KY-0301、普方生物的PRO-1286、安领科生物的ALK-202、百奥赛图的DM-005以及阿斯利康的AZD-9592，其中KY-0301与PRO-1286临床进展最高，已进入临床II期阶段。产品阶段药品名称技术类别靶点原研单位适应症方向管线状态临床II期KY-0301双抗ADCEGFR;MET科弈（浙江）药业科技有限公司实体瘤活跃PRO-1286双抗ADCEGFR;MET普方生物制药（苏州）有限公司实体瘤活跃临床Ⅰ期ALK-202双抗ADCEGFR;MET上海安领科生物医药有限公司实体瘤活跃DM-005双抗ADCEGFR;MET多玛医药科技（苏州）有限公司;百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司头颈癌;头颈部鳞状细胞癌;实体瘤;小细胞肺癌;消化系统肿瘤;等活跃AZD-9592双抗ADCEGFR;MET阿斯利康头颈部肿瘤;实体瘤;非小细胞肺癌活跃临床申请TQB-6411双抗ADCEGFR;MET正大天晴药业集团股份有限公司肿瘤活跃临床前VBC101-F11双抗ADCEGFR;MET上海橙帆医药有限公司实体瘤活跃临床前NXV01c双抗ADCEGFR;MET北京星亢原生物科技有限公司肿瘤活跃数据来源：药智数据普方生物的PRO-1286由靶向EGFR/c-Met双特异性抗体与有效载荷拓扑异构酶抑制剂Sesutecan组成，在去年的AACR年会上，普方生物展示了PRO-1286的临床前数据，2024年11月，Genmab开始开展PRO-1286的I/II期临床试验，预计2028年完成。科弈药业的KY-0301是其双抗ADC平台“TPEBEN”研发的全球首个纳米双抗ADC，可同时靶向c-Met与EGFR两个靶点，理论上可有效地将药物递送到肿瘤组织并解决药物在血液系统中过多停留引起的毒性，其早期临床实验中，KY-0301相比传统双抗ADC展现出更有效的肿瘤组织穿透性、更高的抗肿瘤活性和更优的安全性。阿斯利康的AZD9592是其开发的一款靶向EGFR/c-Met的双抗ADC，通过可切割Linker将抗体与TOP1i有效载荷AZ14170132（AZ0132）偶联，DAR值为6，主要旨在解决奥希替尼耐药。更值得注意的是，近期召开的多个全球学术会议上，诸多国产Biotech企业也在积极公布其EGFR/c-Met双抗ADC的布局，比如石药集团（SWY2321）、先声药业（SCR-A006）、康源博创（KA-2886-LD38）、启德医药（GQ1033）及恒瑞医药（E-cM-Topi）等。其实，对于EGFR/c-Met双抗ADC而言，其理论上更强的临床有效性与安全性只是其浅表优势之一，更重要其实是双靶点设计之下，既可以满足EGFR野生型市场的临床需求，又可以额外解决“MET扩增”所致的耐药性问题，增量市场无疑更深更大。2. B7H3/MET双抗ADC在双抗ADC理念影响之下，除EGFR/c-Met双抗ADC之外，部分药企也在积极布局其他差异化靶点，B7H3/MET双抗ADC正是其中之一。如前文所讲，c-Met虽是临床上一个公认的靶点，但其临床疗效却受c-Met信号驱动的肿瘤或c-Met高表达的肿瘤所限制，为了扩大潜在的治疗人群和抗肿瘤活性，随着c-Met和B7H3在多种实体肿瘤中共同表达的特性被发现，同时靶向B7H3和c-Met的双抗ADC也有望成为泛肿瘤治疗的关键策略之一。临床管线方面，B7H3/MET双抗ADC较前者而言，在研新药数量与临床进度均有所不及，目前仅有先声再明的SCR-A0011、科弈药业的KY-0601两款。产品阶段药品名称技术类别靶点原研单位适应症方向管线状态临床前SCR-A0011双抗ADCc-Met/B7-H3先声再明肿瘤活跃临床前KY-0601双抗ADCc-Met/B7-H3科弈药业实体瘤活跃数据来源：药智数据其中，先声药业的SCR-A0011是一款针对c-Met和B7H3的新型双特异性ADC，具有强大的抗肿瘤功效。在临床前研究中，SCR-A0011对多种癌症模型显示出了良好的抗肿瘤活性，能够有效抑制肿瘤细胞的生长和扩散。其独特的双靶点设计，能够同时靶向两个与肿瘤发生、发展密切相关的靶点，增强了药物的特异性和疗效，为胃肠道癌症的治疗提供了新的选择。除此之外，恒瑞医药也颇为重视c-Met靶点，先后开展c-Met ADC、EGFR/c-Met双抗、c-Met/HER3双抗ADC的研究。3. c-Met双表位ADC如前所述，除双靶点ADC之外，c-Met同样有不少药企正在积极布局双表位ADC，其虽不具备扩展潜在的治疗人群的优势，但其更强的靶向性和内化，更低的脱靶毒性可能、更强大的治疗效果也是其差异化发展的根本。目前，全球双表位ADC整体在研药物数量不多，c-Met正是其中主要构成之一，全球领域c-Met双表位ADC在研药物仅有两款，且临床进展均不甚活跃。产品阶段药品名称技术类别靶点原研单位适应症方向临床前REGN5093-M114双抗ADC（双表位）MET再生元制药癌症;非小细胞肺癌IDP-004双抗ADC（双表位）METInduPro Inc肿瘤数据来源：药智数据其中，再生元开发的REGN5093-M114，靶向MET两个不同表位的双抗ADC，该抗体为1+1非对称型双特异抗体，通过M114 Linker将抗体与毒素M24（美登素衍生物）连接，DAR值为3.2左右，其可以同时结合两个MET的不同的表位。总结来看，c-Met靶点领域的未来已足够清晰，与传统领域“小分子靶向药+传统ADC”玩法存在明显区别，如今领域内的玩法已呈现出多元化的发展之路，多靶点联动（EGFR/c-Met、B7H3/MET、TPBG/MET、HER3/MET）、多技术发展（小分子靶向药+双抗+双靶点ADC+双表位ADC）、多药物联合用药（免疫+靶向）已成为目前领域内新药研发主要考量。未来，c-Met领域的竞争或许将更聚焦于管线协同性和临床转化效率，技术迭代正处于跨越式的阶段，而这个阶段国内Biotech企业或许优势不小。小结从MET基因异常的分子机制到靶向药物的迭代革新，过去二十年的研究不仅揭示了这一通路在肿瘤发生发展中的核心作用，更推动了治疗策略从单一靶向向多维度精准治疗的跨越。‌小分子抑制剂、双抗技术、ADC药物‌的三次技术浪潮，更是标志着MET靶向治疗从“小众疗法”向广谱应用的转型。而通过现有c-Met ADC的研发格局，我们也可从中窥到该领域未来的发展的部分方向，比如：双抗ADC的差异化竞争：在艾伯维的维特立妥组单抗取得成药性突破的同时，以EGFR/c-Met双抗ADC、B7H3/MET双抗ADC与MET双表位ADC为代表的一系列双抗ADC或将成为领域未来的重要发展之路，也将会是维特立妥组单抗未来最大的竞争者。‌临床需求驱动的精准分层：从小分子到ADC,针对MET异常的四种类型（14号外显子跳跃突变、扩增、过表达、融合），其临床治疗策略正在逐渐走向细分化道路。如果小分子靶向药在‌METex14跳跃突变领域处于基石地位，那么继维特立妥组单抗开拓了‌MET过表达市场之后，‌MET扩增与‌MET融合或许也该提上日程了。本土创新愈发活跃：尽管艾伯维在c-Met ADC领域率先拔得头筹，但以目前中国药企（如恒瑞、荣昌、科弈药业）在MET靶点布局上的活跃表现，尤其在双抗ADC领域与国际巨头（如阿斯利康、艾伯维）的竞争差异，有望在未来形成中国创新药的特殊优势，领先全球。‌MET靶向治疗的发展史，是一部从分子机制到临床转化的精准医学典范。随着双抗ADC等新技术平台的成熟，未来十年或迎来“MET靶点红利期”——更多患者将受益于个体化治疗方案，而耐药性、异质性等难题的攻克仍需基础研究与临床实践的深度协作。这一领域的进步，不仅将改写肿瘤治疗格局，也为其他靶点的研发提供了可借鉴的范式。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦