Shanghai Allink Biotherapeutics Co., Ltd.

▎追溯 2025年9月3日，再鼎在官网发布一则关于FGFR2b单抗的消息，中期分析OS获益显著，最终分析： 据安进公司，再鼎医药的合作伙伴和该项研究的申办方，评估贝玛妥珠单抗联合化疗（mFOLFOX6）用于一线胃癌治疗的FORTITUDE-101III期临床研究已完成最终分析。 在该研究预设的中期分析（即主要分析）时，贝玛妥珠单抗联合化疗方案对比单独化疗在总生存期（OS）方面显示出具有显著统计学意义和临床意义的改善。然而，在最终分析中，此前观察到的生存获益幅度减弱。安进表示中期分析和最终分析的结果将在即将举行的主要医学会议上公布。 根据FORTITUDE-101研究的更新结果，再鼎医药计划在提交注册申请之前等待FORTITUDE-102研究（其旨在评估贝玛妥珠单抗联合纳武利尤单抗及化疗用于相同的患者人群）的结果。预计FORTITUDE-102研究的数据将在2025年底或2026年上半年公布。 在正在进行的ESMO会议上，安进披露了FORTITUDE-101的具体数据，中期分析中位随访11.8个月，Bemarituzumab治疗组和对照组的mOS分别为17.9个月、12.5个月，HR=0.61，p=0.005，达到统计学显著改善。最终分析中位随访19.4个月，Bemarituzumab治疗组和对照组的mOS分别为14.5个月、13.2个月，HR=0.82，未达到统计学显著差异。 国内有多家开发FGFR2b ADC的公司，如百济，安领科，先声等。其实ADC和单抗，具有机制的差异性，抗体更多的依靠信号通路的阻断和ADCC作用，而ADC更多的是抗体提供靶向定位作用，在肿瘤内部蓄积，进而杀伤肿瘤。 TROP2，NECTIN4等靶点抗体并未取得临床上的成功，但ADC还是取得了不错的进展。 所以，对于ADC要更多的关注，是不是足够高表达，是不是能够形成安全窗口，治疗窗口。 FGFR2b这个靶点，五年前安进公布二期数据的时候，因数据积极，进入不少企业的视野，但可能因为其某些特性并没有CLDN18.2亮眼，所以布局的企业并不拥挤。 我当时对于单抗立项其实并不感兴趣，没有支持立项。除了当时跟CLDN18.2有一定竞争关系外，还有bemarituzumab本身29年专利过期，同时因为当时bemarituzumab的α值的设置略微宽泛。重要的还有眼毒性，如果角膜毒性和干眼症的副作用，同时人群数有限。胃癌人群不少，但bemarituzumab锁定的人群占16%左右。（https://doi.org/10.1200/PO-24-00710） 但我当时觉得可以做ADC。为什么我不支持做单抗，而做ADC，我处于当时的几种考虑，抗体的毒性不一定会延伸到ADC毒性，比如EGFR单抗有胃肠道毒性，HER2单抗有心脏相关副作用，但你在其ADC中看不到或者甚至可以忽视这些副作用。再一个要考虑是ADC  on Target的毒性，还是抗体发挥阻断活性引起的毒性。我更害怕的是前者，而不是后者。 我们去找寻March 13, 2020公司发表的文章“Phase  I Escalation and Expansion Study of Bemarituzumab (FPA144) in Patients  With Advanced Solid Tumors and FGFR2b-Selected Gastroesophageal  Adenocarcinoma”。 本研究入组79人。来自美国、韩国和台湾的17个研究中心。1a部分入组了19例实体瘤患者（包括3例胃和胃食管交界处腺癌（gastric  and gastroesophageal junction adenocarcinoma  (GEA)））患者、6例结直肠癌患者、2例胆道癌患者，以及神经内分泌癌、颌下癌、肺癌、腹膜癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌各1例）；1b部分入组了8例胃和胃食管交界处腺癌患者；2部分入组了52例胃和胃食管交界处腺癌患者（n = 45）或膀胱癌患者。 在安全性，23 名患者 (29.1%) 出现严重不良事件 (SAE)，其中 5 名患者 (6.3%) 的 6 次事件被评估为与治疗相关。1 名患者报告出现恶心和呕吐，1 名患者报告出现输液反应。任何需要干预或停药的眼部事件均被视为特别关注事件，并归类为 SAE。3 名患者报告了此类眼部事件（溃疡性角膜炎、角膜缘干细胞缺乏症和角膜营养不良各 1 名）。这 3 次眼部事件均为角膜事件，为 2 级，报告剂量≥10 mg/kg，每 2 周给药一次，且均发生在患者首次服用 bemarituzumab 后≥70 天。患有溃疡性角膜炎的患者在研究第 100 天出现眼部疼痛，当时正在接受 15 mg/kg 剂量的治疗。患者暂停使用bemarituzumab一剂，并接受局部眼科抗生素治疗，之后恢复使用bemarituzumab，不良事件未复发。患有角膜缘干细胞缺陷的患者在接受 10 mg/kg 剂量治疗期间，于研究第448天出现视力下降。眼科检查发现结膜化，永久停用bemarituzumab，患者接受抗生素软膏治疗，不良事件在研究药物末次给药后 60 天消退。该不良事件是研究中唯一导致治疗停止的 TRAE。患有角膜营养不良的患者在研究第 104 天（第六次也是最后一次服用 15 mg/kg bemarituzumab后  33 天）出现近视，经皮质类固醇眼药水治疗后缓解。在接受贝马利珠单抗治疗且剂量≥ 10 mg/kg、疗程≥ 70 天的 28 例患者中，有 3  例 (10.7%) 报告了值得关注的眼部事件。此外，79 例患者中 23 例 (29.1%) 报告了低度（1 级或 2 级）眼部  TEAE，最常见的事件是干眼症 (17.7%) 和泪液分泌增多 (6.3%)。未报告视网膜毒性。 确实在这篇文献里提到很多跟眼毒性相关的副作用，但我们归结来看，每两周给药一次，大于等于10 mg/kg，是角膜发生不良事件的阈值，而ADC可能很难达到这个剂量。 所以在做ADC的时候，就有了两种论调一个是百济的采用的非阻断抗体，另一种就是采用阻断抗体。而用阻断抗体来做ADC，就要看payload的毒性，如果以DAR8的DXD来论，剂量可能就在6mg/kg左右，而且是每三周给药一次，单从抗体的角度可能比较难触发角膜毒性。 但确实需要考虑的积蓄性毒性，因为无论抗体还是ADC半衰期较长，在使用过长中都有可能出现积蓄毒性，mersana的B7H3 ADC早期毒性弱一些，而随着时间的增长毒性加重。 Bemarituzumab眼部事件3期与2期试验结果一致，且在两组中均有观察到，但在3期 bemarituzumab 组中，这些事件的发生频率和严重程度更高。不排除3期用药周期更长，数据积累更多，而展现出来的积蓄毒性。如今的获益下降不排除是积蓄毒性的原因。 所以，即便是剂量较低ADC可能也需要等待时间给出的答案。但这些数据中，我们可以得到的答案是，以通常的ADC剂量是很难触发眼部毒性的发生，因为剂量有限。 开发FGFR2b，更多的担心其实是类似于TROP2，ADC起效的时候，因为on  target  毒性，限制了治疗窗口，而目前的数据可能还是乐观的，目前百济已经公布初步的一点信息。已经看到客观缓解，但是并没有角膜和眼部毒性的发生，也就是说，目前已经有一定的治疗窗口，未来还再继续等待爬坡结果。据我现在所知的信息来看，FGFR2b  ADC 4mg/kg剂量也并不会发生眼部相关毒性。当然是否后续发生继续毒性，还要时间给出答案。但目前来看靶点潜力很大。 FGFR2b这个靶点是一个内吞较为不错的靶点，本身的机制也具有内吞属性， 调节受体酪氨酸信号传导持续时间和强度的主要机制是内吞作用，主要路径FGFR2b + FGF7/10 → 自磷酸化 → 泛素化 → 内吞入胞 → 内体/溶酶体降解或循环回膜。 所以，是为数不多能够用DXD为毒素在体外做出活性差异的靶点。相信如果没有安全性问题，这将是一个非常优异的ADC靶点。 同时抗体的适应人群未必就是ADC的适应人群。曲妥珠获批的适应症远不如DS-8201，ADC能够扩大适应症人群。FGFR2b ADC可能也会下探更多的人群。 除了胃癌，FGFR2b还在鳞状非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多种癌症类型中过度表达。需要注意的是FGFR2b蛋白过表达跟基因水平（ctDNA）并没有一致性。 Bemarituzumab临床试验的详细结果如今已经公布，几次变化，最终分析还是错过OS终点。 期待未来FGFR2B ADC积极进展。 欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询，同时可以获得Antibody Research生物药随谈回放视频。 公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。

▎Armstrong 今年6月，安进宣布三期临床FORTITUDE-101中期分析中达到OS主要终点，获得具有统计学意义和临床意义的改善。今年9月，安进在Wells Fargo Healthcare上宣布，FORTITUDE-101完成最终分析，OS获益幅度减弱。 在正在进行的ESMO会议上，安进披露了FORTITUDE-101的具体数据，中期分析中位随访11.8个月，Bemarituzumab治疗组和对照组的mOS分别为17.9个月、12.5个月，HR=0.61，p=0.005，达到统计学显著改善。最终分析中位随访19.4个月，Bemarituzumab治疗组和对照组的mOS分别为14.5个月、13.2个月，HR=0.82，未达到统计学显著差异。 Bemarituzumab还在进行多项临床试验，另一项三联疗法的三期临床FORTITUDE-102预计2025年下半年或者2026年上半年读出顶线数据。 总结 国内方面，再鼎医药引进了Bemarituzumab的大中华区权益，另有多家国内药企在开发FGFR2b ADC新药，包括百济神州、安领科、先声药业、华东医药、创胜集团等。其中百济神州BG-C137为一款FGFR2b ADC，payload为TOPOI抑制剂，DAR值为8，采用稳定连接子，避免了角膜毒性。安进FGFR2b抗体最终分析中措施OS终点，也为后来者尤其是国产FGFR2b ADC带来了新的超越机会。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

2025年9月18日，ClinicalTrials.gov 官网显示百济神州已登记一项 1 期临床研究，旨在评估 BG-C0902 的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。 BG-C0902 是一种同时靶向表皮生长因子受体 （EGFR）和间充质上皮转化 （MET） 的抗体药物偶联物（ADC），该临床研究评估 BG-C0902 单独或与其他治疗药物联合治疗晚期实体瘤患者。 1 期研究计划纳入 63 例患者，计划于2027年11月1日结束。 EGFRxcMET 在研格局 Part.1 EGFR/cMET 靶点临床在研药物类型包括 ADC、抗体（双抗、三抗）、RDC 等，其中 ADC 临床在研药物已有 10 个，基本都处于临床 1/2 期研究阶段。 ADC在研项目包括橙帆医药的 VBC101、金麦安博（Genmab）的 PRO1286、科弈药业的 KY-0301、安领科的 ALK202、百奥赛图的 YH013、多玛医药的 DM005、科伦博泰的 SKB571、阿斯利康的 Tilatamig samrotecan（AZD9592）、正大天晴的 TQB6411 和翰森医药的 HS-20122。此外，阿斯利康还布局了该双靶点的核药 AZD2068。 图源：智慧芽全球新药竞争情报库 **说明：本公众号内容基于公开信息的整理和分析，如涉及侵权请联系处理；作者水平有限，对专利或文献的解读可能存在疏漏之处，请以原文为准；欢迎个人转发分享，如需转载至公众号或其他平台，请注明出处并遵守版权规范。** 参考资料：ClinicalTrials.gov 官网 END 欢迎关注，与您分享偶联药物领域最新突破