Nipocalimab-aahu

导语： 类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，以对称性多关节滑膜炎、软骨与骨破坏为主要特征，最终可导致关节畸形和功能丧失。据流行病学统计，全球约 0.5%–1% 的人群受其影响，女性发病约为男性的 2–3 倍，以 40–60 岁人群最为常见。 近二十年来，RA 的药物治疗取得跨越式进展，但仍有大量患者无法实现持续疾病缓解，部分人群甚至对多种靶向生物制剂应答不佳。对于基础科研工作者而言，解析 RA 发病进程、炎症信号网络、表观遗传重编程与细胞代谢重塑，是挖掘新型靶点、开发创新干预策略的基石。 Section.01 RA 发生发展： 连续演进的疾病谱 RA 并非突然发病，而是一个多阶段连续进展的疾病谱系：从健康状态逐步进展至 RA 风险期、临床前期、过渡期、早期 RA，最终发展为确立期 RA [1]。 图1 类风湿性关节炎的发生与发展 注：PAD-肽基精氨酸脱亚胺酶；NETs-中性粒细胞胞外诱捕网；ACPA-抗瓜氨酸化蛋白抗体，MMPS-金属蛋白酶; ADAMTS-含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶。 Section.02 细胞因子信号转导： RA 炎症网络的核心 RA 滑膜微环境中各类免疫细胞、基质细胞分泌大量细胞因子，构成复杂炎症网络，持续驱动滑膜炎症与骨破坏。核心促炎细胞因子如下 [2,3]： 图2 细胞因子信号传导与抗风湿药物在类风湿关节炎中的应用 TNF-α：主要由巨噬细胞、T 细胞、B 细胞分泌，激活 NF-κB 与 MAPK 通路，上调 IL-6、IL-1、基质金属蛋白酶等效应分子，同时促进滑膜增生与骨破坏。TNF 抑制剂也是 RA 治疗中应用最广泛的生物制剂类别。 IL-6：在 RA 滑膜中主要由滑膜成纤维细胞产生，滑膜巨噬细胞等多种细胞也参与其中。儿L-6 通过JAK-STAT3 通路促进 Th17分化、诱导 RANKL表达、抑制 Treq, 功能。儿-6 受体抑制剂(扦珠单抗、萨瑞鲁单抗)已广泛用于 RA 治疗。 IL-1β：由巨噬细胞产生，激活 NF-κB 和 MAPK 通路，诱导 MMP 和促炎因子表达。IL-1 受体拮抗剂阿那白滞素对 RA 疗效有限，但在其他自身炎症性疾病中疗效明确。 IL-17：由 Th17 细胞产生，诱导滑膜成纤维细胞、巨噬细胞产生 IL-6、TNF-α、MMP 等，促进骨破坏。IL-17A/IL-17F 双靶点抗体 Bimekizumab，在与 TNF 抑制剂联合的概念验证研究中显示出疗效信号，但此后未在 RA 适应症中继续推进开发。 GM-CSF：由滑膜成纤维细胞、T 细胞、固有淋巴样细胞产生，激活树突状细胞和巨噬细胞，促进破骨细胞分化。GM-CSF 受体抑制剂在 RA 临床试验中显示出一定疗效。 Section.03 主要信号通路： 炎症如何自我放大 RA 中异常激活的信号通路是疾病持续和放大的核心机制。以下几类通路在 RA 发病中尤为关键 [2,4]： 图3 类风湿性关节炎的主要信号通路 1.JAK-STAT 通路 RA滑膜中JAK2表达升高，可同时激活STAT3与STAT5，但在RA滑膜环境下STAT3优先激活，促进Th17分化、抑制FLS凋亡并诱导RANKL表达，而STAT5虽促进Treg分化、作用与STAT3相反却处于相对弱势，二者失衡成为RA炎症持续的关键；更重要的是，STAT3的作用并不限于传递炎症信号，2025年的研究提出应将IL-6/STAT3重新理解为RA的“自身免疫适应性轴”，即STAT3通过驱动表观遗传重编程和非编码RNA调控，使免疫细胞和滑膜成纤维细胞能够动态调整表型、抵抗治疗并维持炎症持续性，具体表现为重塑H3K27ac等组蛋白修饰、改变染色质景观，从而将一过性炎症刺激“固化”为持久的促炎基因表达程序，这也为理解为何阻断IL-6或JAK后部分患者仍会复发提供了表观遗传层面的解释。 2.MAPK 通路 p38 MAPK 与 RA 滑膜炎症关联最密切，上调 IL-8、MCP-1 等趋化因子，促进滑膜增厚；JNK 通过促进 MMP 的分泌降解软骨；ERK1/2 调控细胞增殖与存活。 3.PI3K-AKT 通路 PI3K/AKT 通路在 RA 中异常激活，参与 FLS 异常增殖和滑膜炎症，刺激 IL-1β、IL-6、IL-17、IL-21、IL-22、TNF-α 等炎症分子表达；刺激 VEGF 和 HIF-1α 表达，促进血管生成；mTOR 抑制 FLS 自噬，促进滑膜细胞持续异常增殖，并参与破骨细胞存活和分化。 4.SYK/BTK 通路 RA 患者的 B 细胞中，磷酸化 SYK 与磷酸化 BTK 均显著升高，且 BTK 的活化程度与类风湿因子（RF）滴度直接相关。其中 SYK 是 B 细胞受体（BCR）信号的中枢"总开关"，BTK 则整合 BCR、趋化因子受体和 TLR 信号，统一指挥 B 细胞的存活与增殖，并"跨界"介导 RANK 相关的骨吸收、促进破骨细胞分化。由此，B 细胞持续产生自身抗体（RF、ACPA）和炎症因子，不断为 RA 炎症"添柴"，加速疾病进展。 5.Wnt 通路 RA 滑膜中，Wnt/β-catenin 通路被异常激活，而 NAV2 的表达也随之升高。Wnt 通路本是调控细胞维持、分化、增殖与自我更新的"生长开关"，在滑膜炎症和骨代谢中举足轻重；而 NAV2 就像这个开关的"放大器"——它一方面进一步增强 Wnt/β-catenin 信号，另一方面激活 SSH1L/Cofilin-1 通路重塑细胞骨架，两条路共同发力，推动滑膜成纤维细胞（FLS）的炎症反应，加速 RA 进展。 6.Notch 通路 RA 滑膜中 Notch 信号被异常激活，其中 Notch-3 在滑膜成纤维细胞（FLS）上显著上调。Notch 就像一个"炎症广播站"——它被激活后，会指挥滑膜细胞、巨噬细胞和 FLS 大量分泌促炎细胞因子，给炎症持续"供能"；同时，Notch 信号进入细胞核后还能调控 RORγt 等关键转录因子，推动促炎的 Th17 细胞分化。 7.NF-κB 及其他转录因子 NF-κB 在 RA 滑膜中显著升高，堪称炎症"总指挥"：它诱导 IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎因子，后者又反过来再次激活 NF-κB，形成自我放大的恶性循环；其过度激活还会抑制 FLS 凋亡、促进存活，维持 FLS 异常增殖表型，从而加重骨破坏。同时，HIF 促进炎症与血管生成，AP-1 调控 MMP 和滑膜增生，GATA4 促 FLS 分泌 VEGF，E2F1 经 NAV2/Wnt 通路参与调控，STAT3-NAV2 轴经 SSH1L/Cofilin-1 通路参与 RA——多因子交织成网，共同维系 RA 慢性炎症。 Section.04 表观遗传调控： 炎症的"记忆"与"可逆性" 图4 类风湿关节炎中的表观遗传 RA 的慢性化不仅取决于遗传序列，更与表观遗传重编程密切相关。与基因突变不同，表观修饰具有可逆性，因此成为极具吸引力的干预靶点 [2,5]。RA 中的表观遗传异常主要体现在 DNA 甲基化、组蛋白修饰与 miRNA 调控三个层面。 DNA 甲基化异常：RA 患者外周血单个核细胞（PBMC）与 T 细胞呈现全局性低甲基化；RA-FLS 中 CXCL12、TBX5 启动子区低甲基化导致其过表达，而 Treg 细胞中 CTLA-4 启动子高甲基化则削弱其免疫抑制功能。甲基化抑制剂（如 5'-AzaC、地西他滨）在 CIA 模型中可抑制 TNF-α/IL-6 释放并促进 Treg 生成，提示去甲基化干预的潜在价值。 组蛋白修饰紊乱：RA-FLS 中 HDAC1/HDAC2 表达升高，HDAC6 在关节炎滑膜中上调；去甲基化酶 JMJD3 经 Akt 通路促进 FLS 增殖与基质降解。多种 HDAC 抑制剂在临床前模型中展现出抗炎与保护关节的效应。 miRNA 调控失衡：miR-203、miR-155、miR-19 在 RA-FLS 中发挥促炎作用并促进 MMP 产生，miR-124a、miR-10a 则具有抗炎作用；此外，循环 miRNA（如 miR-146a、miR-155）还可作为生物标志物，预测甲氨蝶呤与抗 TNF-α 治疗的反应。 Section.05 代谢重编程： 炎症的"燃料"问题 RA 滑膜微环境中，免疫细胞与滑膜成纤维细胞（FLS）发生系统性代谢重塑，为持续炎症提供能量与物质基础，主要涉及糖代谢、TCA 循环、磷酸戊糖途径、花生四烯酸代谢与氨基酸代谢五条途径 [6]。 图5 类风湿关节炎中的代谢通路 糖代谢——核心引擎 滑膜缺氧 → HIF-1α 稳定化 → 上调 GLUT1、HK2、PFK1、PKM2 → 糖酵解增强（Warburg 效应）； 丙酮酸↑（肌肉组织中证实）具有促血管生成活性； 乳酸堆积不仅抑制 CD4⁺ T 细胞、重塑巨噬细胞极化，还通过 STAT3 促进 IL-17 表达。 TCA 循环与氧化还原 三羧酸循环中间产物在 RA 中发生特征性改变：α-酮戊二酸↓（调节 M1/M2 平衡）、琥珀酸↑（激活免疫细胞、维持 IL-1β 产生）、柠檬酸↓（与 CRP 负相关）。 磷酸戊糖途径（PPP） 为快速增殖的滑膜细胞提供 R5P 和 NADPH，与糖酵解共同支撑"肿瘤样"增生。 花生四烯酸代谢 PGE2、TXA2、LTB4、各型 HETE 在 CIA 模型滑液中普遍上调，驱动白细胞浸润、MMP9 分泌与骨破坏——COX/LOX 双通路均有干预价值。 氨基酸代谢 谷氨酰胺消耗增加（支持 T 细胞和 FLS 增殖；谷氨酰胺酶 GLS1 是关键节点）； 瓜氨酸-精氨酸轴与 ACPA 产生直接相关（瓜氨酸-HLA 互作是 ACPA 表位扩散的分子基础）。 Section.06 RA 的治疗药物： 从广谱抑制到精准干预 [7] 类风湿关节炎（RA）的药物研发主线，经历了从广谱免疫抑制到细胞因子靶向，再到通路/表观/代谢精准干预的演变。 1.传统合成 DMARDs（csDMARDs）——经验性免疫抑制时代 代表：甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺吡啶。 机制：经典观点认为 MTX 通过抑制二氢叶酸还原酶、抑制活化淋巴细胞增殖；而其在 RA 中的抗炎作用更主要经腺苷通路实现——抑制 AICAR 转化酶导致腺苷蓄积，并调控 Treg/Th 平衡。 特点：临床一线基石，但机制复杂、多靶点、个体差异大；仅部分患者达标，存在肝肾毒性；至今仍是基础实验阳性对照首选。 2.生物 DMARDs（bDMARDs）——细胞因子/免疫细胞靶向时代 代表：TNF-α 抑制剂（依那西普、阿达木单抗）、IL-6R 抑制剂（托珠单抗）、IL-17 抑制剂、B 细胞清除（利妥昔单抗）、T 细胞共刺激阻断（阿巴西普）。 机制：依托 RA 滑膜炎症核心细胞因子网络研究成果，单分子阻断细胞因子信号转导。 局限：约半数患者应答不佳或继发耐药；大分子给药方式受限；感染风险；无法阻断滑膜成纤维细胞（FLS）固有侵袭表型。 3.靶向合成 DMARDs（tsDMARDs）——胞内信号通路靶向时代 代表：JAK 抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼）。 逻辑：基于 JAK/STAT 信号通路，阻断多种促炎细胞因子下游胞内信号；选择性 JAK1 抑制剂相比泛 JAK 抑制剂改善安全性。 局限：心血管、血栓风险；仍存在无应答人群；靶点广泛，并非 RA 特异性通路。 4.新一代管线——机制驱动的下一代药物方向 固有免疫靶点：TLR8、P2X7R、NLRP3 炎症小体；如 TLR8 抑制剂、P2X7R 小分子抑制剂 EVT-401（非人灵长类 + 人源滑膜模型验证）。 代谢靶点：糖酵解 HK2、一碳代谢 MTHFD2、琥珀酸/HIF-1α 轴；抑制 FLS、T 细胞代谢重编程，逆转促炎表型；尚处于临床前/早期临床。 表观/表观转录靶点：m6A 修饰、组蛋白乳酸化、HDAC 抑制剂；调控 FLS、T 细胞稳态，多为基础研究阶段。 细胞疗法：CAR-T、Treg 细胞治疗；用于难治性 RA，处于临床探索阶段 [8]。 📚 参考文献 1.N Engl J Med. 2023;388(6):529-542.2.Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):68.3.Front Immunol. 2026;17:1763130.4.Biomolecules. 2023;13(5):766.5.Acta Pharm Sin B. 2025;15(11):5601-5631.6.Front Immunol. 2022;13:961708.7.Mol Cell Biochem. 2023;478(1):69-88.8.Clin Rheumatol. 2026;45(2):637-650. AmBeed产品推荐 AMPK signaling pathway 更多查询官网 Ibuprofen                             Ibuprofen 是一种抗炎化合物, 主要作用于COX-1和COX-2, IC50值分别为13 μM和370 μM, 用于缓解疼痛、退烧和减少肿胀.               A238702 COX Meloxicam                             Meloxicam是一种非甾体抗炎药, 选择性抑制 COX2(IC50 = 11.8 μM), 对 COX1(IC50 = 143 μM)的抑制作用较弱, 具有较低的胃肠毒性.               A186352 COX2 Methotrexate                             Methotrexate是一种抗叶酸化合物, 作为一种非特异性抑制剂, 抑制细菌、癌细胞以及正常细胞中的二氢叶酸还原酶(DHFR). 它与DHFR和NADPH形成无活性的三元复合物, 干扰某些细胞(尤其是快速分裂的癌细胞、骨髓细胞和皮肤细胞)的生长.               A103612 DHFR Leflunomide                             Leflunomide是一种二氢嘧啶脱氢酶(DHODH)抑制剂, IC50 为 2.5 μM, 作为一种疾病修饰抗风湿药(DMARD)抑制新生嘧啶合成.               A133761 DHODH Azacitidine                             5-Azacytidine 是胞苷的核苷类似物, 能够特异性抑制DNA甲基化, 捕获DNA甲基转移酶. 5-Azacytidine (5-AZA) 通过其抑制 DNA 甲基转移酶的表观遗传作用, 激活了关键转录因子 TFEB, 从而强烈诱导了保护性的自噬途径.               A386837 DNMT Prednisone                             Prednisone 是一种人工合成的中效糖皮质激素, 在肝脏经11-β羟类固醇脱氢酶(11-β-HSD)转化为活性代谢产物泼尼松龙(Prednisolone), 通过广泛激活糖皮质激素受体(GR), 实现多维度生理调控.               A713705 GR Baricitinib                             Baricitinib(LY3009104; INCB028050)是一种选择性、口服可用的JAK1和JAK2抑制剂, 对它们的IC50分别为5.9 nM和5.7 nM.               A102707 JAK Tofacitinib                             Tofacitinib是一种口服可用的 JAK3/2/1 抑制剂, 其 IC50 值分别为 1 nM、20 nM 和 112 nM.               A280750 JAK Peficitinib                             Peficitinib是一种口服 Janus 激酶(JAK)抑制剂, 对 JAK1、JAK2、JAK3 和 Tyk2 的 IC50 分别为 3.9、5.0、0.71 和 4.8 nM, 具有对 JAK3 中等选择性.               A605997 JAK Upadacitinib                             Upadacitinib是一种选择性JAK1抑制剂, IC50为43 nM.               A165008 JAK1 Filgotinib                             Filgotinib是一种选择性 JAK1/2 抑制剂, IC50 分别为 10/28 nM, 对 JAK3 和 TYK2 的效力较低, IC50 分别为 810 nM 和 116 nM.               A302163 JAK1/2 Rapamycin                             Rapamycin是一种特异性 mTOR 抑制剂, IC50 为 0.1 nM. 通过与 FKBP12 结合抑制 mTORC1, Rapamycin 还可作为自噬激活剂和免疫抑制剂, 广泛应用于抗癌、移植排斥反应和自噬相关疾病的研究.               A656002 mTOR Sulfasalazine                             Sulfasalazine(NSC 667219) 是一种抗风湿剂, 用于类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎的研究. 它抑制 NF-κB 活性并作为 I 型铁死亡诱导剂.               A176325 NF-κB Etanercept                             Etanercept是一种二聚体融合蛋白, 通过抑制肿瘤坏死因子(TNF)的生物活性, 阻断其介导的细胞反应, 主要用于治疗类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等疾病.               A1174362 TNF Tocilizumab                             Tocilizumab是一种人源化IgG1单克隆抗体, 通过与IL-6Ra结合来阻止IL-6信号传导. Tocilizumab具有用于类风湿性关节炎和系统性少年特发性关节炎研究的潜力.               A1174815 IL-6Ra Sarilumab                             Sarilumab是一种靶向IL-6受体(IL-6R)的全人源单克隆抗体, 通过阻断IL-6信号通路来抑制炎症, 用于类风湿关节炎的研究.               A1616482 IL-6R Adalimumab                             Adalimumab是一种人源化IgG1单克隆抗体, 通过与TNFα结合来阻止其与受体结合. Adalimumab具有用于类风湿性关节炎、克罗恩病和牛皮癣研究的潜力.               A1174420 TNFα Infliximab                             Infliximab是一种嵌合IgG1单克隆抗体, 通过与TNFα结合来阻止其与受体结合. Infliximab具有用于类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎研究的潜力.               A862671 TNFα Golimumab                             Golimumab是一种靶向TNF-α的全人源单克隆抗体, 通过中和肿瘤坏死因子-α来减轻炎症和组织损伤, 用于类风湿关节炎、银屑病关节炎等多种自身免疫性疾病的研究.               A1328475 TNFα Rituximab                             Rituximab是一种单克隆抗体, 能够靶向 CD20 受体, 主要用于治疗 B 细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病.               A1174425 CD20 Certolizumab pegol                             Certolizumab pegol是一种靶向TNF-α的聚乙二醇化Fab'抗体片段, 通过中和肿瘤坏死因子-α来抑制炎症, 其无Fc区的设计旨在减少潜在的Fc介导的副作用, 用于克罗恩病和类风湿关节炎的研究.               A1328601 TNF-α Nipocalimab                             Nipocalimab是一种靶向新生儿Fc受体(FcRn)的单克隆抗体, 通过促进致病性IgG的降解, 用于治疗多种IgG介导的自身免疫性疾病.               A1680469 FcRn 往期推荐 不止于经典：解密cAMP信号，洞悉其在癌症中的多重调控与治疗新靶点 一文掌握AMPK信号通路——结构、激活与亚细胞功能全景 解码细胞衰老：从分子机制到前沿干预策略 宫颈癌的“幕后黑手”：HPV是如何一步步“策反”我们身体的？ 【AmBeed解读】2025年诺贝尔生理学或医学奖：揭秘外周免疫耐受的调节性T细胞革命 破译结直肠癌（CRC）的密码:一文读懂核心通路与治疗靶点 D-荧光素钾盐的应用解析