Larotaxel Dihydrate

提升难溶性药物口服吸收的脂质递送策略 来源 《中南药学 》2025年12月 第23卷第12期 作者 李小花，胡罗娟，韩思飞 中国药科大学药学院 摘要 低水溶性导致的口服生物利用度低下是药物开发中的常见难题。然而，水溶性极低的脂质却能通过乳化、脂解等一系列生理过程实现高达95%的吸收效率，该特性为提升难溶性药物的吸收提供了重要的启示。本文系统探讨脂质策略在难溶性药物递送中的应用机制，包括①脂基制剂通过提供脂溶性环境，提高药物的溶解度和生物利用度；②脂质前药通过将药物与脂质分子进行共价结合，通过模拟脂质生理代谢途径，实现药物的高效吸收；③离子液体通过将药物与特定亲脂性离子配对形成亲脂性盐，降低药物晶格能，或者直接将药物溶解于离子液体，提高药物的溶出和吸收。本文通过多维度案例分析，阐明上述策略的增效机制及临床转化潜力，为难溶性药物的口服优化开发提供有价值的理论参考。 关键词 低水溶性药物；脂基制剂；脂质前药；离子液体；口服生物利用度 _ 正文 _ 口服给药具有安全性、便捷性、患者依从性好及医疗成本低优势，是小分子药物临床给药的首选方式。尤其在医疗资源紧张（如公共卫生事件或偏远落后地区），口服产品可有效降低冷链运输、专业操作及医疗废弃物处理等复杂性，对保障区域及全球药物可及性具有重要意义。然而，药物口服生物利用度受多重因素制约，其中难溶性（低水溶性）问题尤为突出，是口服药物开发过程中的主要瓶颈之一。根据生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS），若药物在37℃、pH在1.0~7.5内，其临床使用的最大推荐剂量在250mL（或更少）的水溶性介质中无法完全溶解，则该药物被界定为难溶性药物，并进一步被划分为BCSⅡ类（低溶解度、高渗透性）和BCSⅣ类（低溶解度、低渗透性）。据统计，美国药典收录的约33%药物、处于临床前及临床开发阶段的约75%候选化合物以及约90%新化学实体存在难溶性特征。此类药物因难溶性导致口服生物利用度低下，常需增加给药剂量以达到有效血药浓度（会增加毒性风险）或采用肠外给药（会增加治疗成本），严重制约了临床用药安全性与可及性。针对上述挑战，药学工作者开发了多种策略，包括改变剂型、制备纳米晶体、制备固体分散体、使用助溶剂等药剂学手段，以及改变药物分子结构、筛选晶型/盐型、合成前体药物等药物化学手段。以脂质辅料为主体所构成的脂基制剂（lipid-based formulation）是较为常用的药剂学方法，低水溶性、高亲脂性药物通过溶解于油脂，可借助脂质在胃肠道消化吸收过程中形成的特定乳滴、囊泡和胶束等结构实现对药物的增溶，从而增加药物的口服吸收。当药物本身的亲脂性或在脂基制剂中的溶解度有限时，通过前体药物或离子液体等形式对药物分子进行适当的亲脂化改造，即合成共价的脂-药衍生物或形成非共价结合的亲脂性离子液体盐，也是优化药物口服吸收的有效手段。鉴于脂质策略在助力药物口服吸收中的广泛应用和显著优势，本文深入探讨了3种脂质策略的作用机制，并系统归纳了近年来的研究案例，旨在为难溶性药物口服产品研发提供坚实的理论依据和实用的技术参考。 1 脂质递送系统概述 我国居民膳食，以三酰甘油（triglyceride，TG）为主的脂质（还包含少量的磷脂、胆固醇及其衍生物等）平均每日摄入约为50g。这些比常规口服药物剂量高出若干数量级的油脂可被机体高效吸收（>95%），而完全不受TG极低水溶性（远低于5μg·mL-1，甚至低于多数难溶性小分子药物）的限制。TG的高效吸收利用主要依赖其一系列特有的消化吸收过程，具体包括乳化、消化、吸收、重合成及经脂蛋白转运等。如图1所示，摄入的TG在胃部与消化液基本是油-水相互分离的两相，在经历胃部蠕动物理混合与脂肪酶的初步分解后，原先自成一相的油脂开始分散为油滴；进入小肠后，在胆盐、磷脂与胰脂肪酶（及辅酶）的共同作用下，TG进一步分散成细小的乳滴并被水解为单甘油酯（monoglyceride，MG）和游离脂肪酸（fatty acid，FA）；MG和FA借助胆盐和磷脂等成分形成十余纳米至数十纳米的超微混合胶束结构，实现其在消化液中的高效分散与扩散，进而被小肠上皮细胞吸收。在肠细胞内，短链脂质和中链脂质（碳原子数量<12的MG和FA）通过被动扩散穿越肠上皮细胞进入固有层，经肠系膜毛细血管流入门静脉，最终通过肝脏进入体循环。而长链脂质（碳原子数量≥12的MG和FA）则在肠细胞内迁移至内质网，在其中重新酯化为TG，随后与载脂蛋白等组装成乳糜微粒。这些乳糜微粒通过胞吐作用分泌至肠上皮细胞外，经肠系膜淋巴管吸收转运至胸导管，最终汇入锁骨下静脉进入体循环。这一淋巴转运途径使药物绕过肝脏，显著降低首过效应[6，8-9]。 脂质独特的吸收途径为提升难溶性药物的口服吸收提供了重要启示：通过构建脂溶性环境有望促进药物溶解和跨膜转运。例如，阿比特龙、灰黄霉素、瑞戈非尼等难溶性药物与食物同服时吸收显著增强，这很可能归功于食物中的油脂摄入后刺激胆汁和胰液分泌增加，进而促进混合胶束、囊泡或油珠等的形成，实现药物分子的增溶及肠上皮细胞吸收增强。脂基制剂策略在提高难溶性药物口服吸收方面的应用，正是基于对该生理机制的理解和利用。 1.1 脂基制剂概述 脂基制剂，作为基于脂质载体的药物递送系统，通常由脂质、表面活性剂、助表面活性剂和/或有机溶剂等组成。该类制剂通过将药物分子溶解或分散于脂质基质中，形成胶束、微乳或者纳米乳等自组装结构，显著提升难溶性药物在胃肠道中的溶解度与吸收效率。此外，制剂中的脂质（如TG）在消化吸收进入肠细胞并经过再酯化并组装乳糜微粒的过程中，部分药物分子有可能被动吸附至乳糜微粒，随乳糜微粒经淋巴系统吸收，绕过肝脏首关代谢，进一步提高口服生物利用度。脂基制剂涵盖多种形式，包括脂质体（liposome）、固体脂质纳米颗粒（solid lipid nanoparticle，SLN）、自乳化药物递送系统（self-emulsifying drug delivery system，SEDDS）[包括自微乳化药物递送系统（SMEDDS）和自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS）]以及纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carrier，NLC）等。这些制剂在提高药物溶解度、增强稳定性及优化生物利用度方面展现出显著优势，已被广泛应用于药物递送领域。研究表明，自首款口服脂基制剂上市20余年来，其制备过程中最常用的辅料主要为中链TG（medium chain triglyceride，MCT）或长链TG（long chain triglyceride，LCT）。其中MCT通常来源于椰子油和棕榈籽油，而LCT常来源于玉米油、花生油、芝麻油和大豆油等。 1.2 脂质前药概述 脂质前药，通过将药物分子与脂质分子共价结合，以模拟天然脂质的吸收途径。其主要类型包括TG前药、磷脂前药和脂肪酸前药等（如图2所示）。TG的吸收途径前文已详述，主要通过水解、吸收、再酯化及组装成乳糜微粒，从而经肠系膜淋巴管转运（如图1所示）。磷脂的吸收与TG类似，口服摄入后，经胰磷脂酶A2催化水解，生成相应的脂肪酸和sn-1溶血磷脂。这些水解产物被肠上皮细胞吸收后，部分sn-1溶血磷脂在溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶作用下重新酯化为磷脂分子。随后，新合成的磷脂被整合到脂蛋白组装途径中，参与乳糜微粒的形成，最终也通过肠淋巴系统进入全身循环。脂肪酸的吸收则根据具体的脂肪酸类型（例如不同碳链长度），存在两种吸收途径：短链脂肪酸（如碳原子数量<12）在肠细胞内可直接穿越细胞进入肝门静脉，经肝脏汇入体循环；长链脂肪酸（如碳原子数量≥12）则参与TG的再酯化，进而整合至乳糜微粒，通过肠系膜淋巴系统吸收再进入体循环。采用脂质前药设计策略后，药物有望被引入脂质吸收通路，进而显著增强其口服生物利用度和靶向递送效率，特别是实现淋巴系统靶向，为提升药物疗效提供了重要的技术途径。 1.3 离子液体概述 离子液体，由有机阳离子和有机/无机阴离子构成的盐类液体（亦称亲脂性盐），其阴阳离子体积庞大且高度不对称。这种独特的结构赋予其在室温或接近室温条件下呈现液态的性质，因为强大的空间位阻使阴阳离子能够自由振动、转动甚至平动，从而破坏有序的晶体结构（以桂利嗪为例，见图3）。起初，离子液体在天然产物活性成分的提取中作为绿色溶剂方面得到广泛应用，显著减少了制药过程中的环境污染，并有效满足了原料药及中间体合成对有机溶剂的需求。近年来，研究发现离子液体在药物制剂领域展现出多重功能：首先，其可通过与药物分子形成离子对或共晶结构，显著提升药物溶解度；其次，能保护药物分子免受酶降解或pH值变化的影响，提高药物在胃肠道内的稳定性；此外，还可以增强药物分子的亲脂性，使其更容易透过细胞膜的脂质双分子层。通过上述多重作用，离子液体为显著提高药物的口服生物利用度提供了新的策略和途径。 脂基制剂、脂质前药和离子液体作为提升难溶性药物口服生物利用度的三种策略，各自展现出独特的优势和局限性。脂基制剂凭借其制备过程的便利性和较低的成本，已成为改善难溶性药物成药性的常用方法。然而，其应用范围受限，尤其对于既难溶于水又难溶于油的高晶格能药物或需要高剂量的情况，效果并不理想。此外，脂质在消化道内的乳化、消化过程中常伴随从油相到乳滴、再到微分散胶束体系等界面性质的巨大变化，可能导致原先溶解在脂质体系中的药物在消化道内再次析出，从而导致口服吸收远低于预期。相比之下，脂质前药通过共价修饰显著提高药物的亲脂性，进而改善药物的溶解度、稳定性和生物利用度，对药物分子原有的亲脂性无特定要求，且还具有靶向性强等优点，能够实现淋巴系统靶向，提高药物疗效。但是，脂质前药的合成过程相对复杂，成本较高，且活性原药的释放速率可能受个体酶活性差异的影响，导致疗效波动。离子液体作为一种新兴策略，不仅能够提高药物溶解度，还能保护药物免受酶降解和pH值变化的影响，同时增强药物的亲脂性。尽管如此，离子液体在应用中存在生物相容性隐患（可能对细胞膜或生物分子产生毒性）、代谢和清除机制的不明确性（可能导致在特定组织或器官中的积累），以及缺乏大规模临床试验数据等问题，其安全性和有效性尚未得到充分验证。 综上所述，脂基制剂、脂质前药和离子液体在提升难溶性药物口服生物利用度方面各有优缺点。在选择适宜的药物递送策略时，需综合考虑药物特性、制备成本、疗效稳定性和生物安全性等因素，以实现最佳的治疗效果。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 脂质递送系统应用 为进一步阐述脂基制剂、脂质前药和离子液体在提升难溶性药物口服生物利用度方面的实际应用与效果，本文详细剖析各策略的代表性案例，旨在通过具体实例展示这些技术的应用及特点，并为未来药物递送系统的设计提供实践指导。 2.1 脂基制剂策略 脂基制剂除了在生物相容性和提升生物利用度方面的优势，还具备可控的药物释放特性、被动/主动靶向能力以及减少毒副作用的潜力，使得脂基制剂成为一种高效的药物递送系统。表1总结了多种药物通过脂基制剂形式实现口服生物利用度显著提升的实例（模型药物化学结构式见图4）。本文选择脂质体、SLN、SEDDS和NLC等中的代表性例子，介绍脂基制剂在难溶性药物递送中的广泛适用性和显著优势。 脂质体是由一个或多个同心脂质双层组成的磷脂囊泡，具有较好的生物相容性、较强的自组装能力、较高的载药量及可调控特性。利用这些特性，研究人员开发了基于海藻酸钠（sodium alginate，SA）和壳聚糖（chitosan，CH）的纳米复合材料、采用逐层涂层技术制备的负载羟基-α-山椒醇（hydroxy-α-sanshool，HAS）的脂质体（SA/CH-HAS脂质体），旨在改善HAS的口服递送效率。HAS是花椒中的一种亲脂性羟基烷酰胺，具有抗氧化、抗炎和抗糖尿病等多种药理活性，但其低水溶性和在低pH环境下的不稳定性限制了口服吸收。药代动力学研究表明，与游离HAS相比，SA/CH-HAS脂质体的相对口服生物利用度显著提升至433.04%。 SLN由固态脂质和表面活性剂组成，具有生物相容性好、可降解、可提高生物利用度以及靶向递送等多重优势。以辛伐他汀（simvastatin，SVA）为例，药代动力学研究表明，与SVA混悬液相比，SVA SLN制剂可显著延长药物在体内的平均驻留时间，且相对口服生物利用度高达691.28%，有效解决了其低水溶性导致的生物利用度问题。 SEDDS是由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的各向同性混合物，能在胃肠道中自发乳化形成纳米乳剂，显著提高药物溶解度和生物利用度。奥拉帕尼是一种高效抗肿瘤药物，因其低水溶性和低渗透性导致口服生物利用度低，往往需要高剂量给药，从而引发不良反应和患者依从性问题。为克服该局限，有研究人员开发了含Capmul MCM10%、Labrasol80%和聚乙二醇（PEG）40010%的SMEDDS制剂，该制剂能形成粒径很小的微乳液，在水中表现出更优异的分散性和稳定性，大鼠口服实验显示，与奥拉帕尼粉末相比，SMEDDS制剂的峰浓度和生物利用度分别提高4.2倍和3.2倍，且生物利用度比市售Lynparza片剂高2.4倍；此外，体外细胞毒性实验显示，SMEDDS处理组的CT26细胞死亡率低于3%，表明该制剂在实验条件下安全，为临床应用奠定了安全保障。 NLC是由固体脂质（70%~99%）和液体脂质（1%~30%）组成的复合递送系统，具有可调控的药物释放特性、卓越的载药能力以及良好的生物相容性和可降解性。替格瑞洛是一种新型非竞争性、直接作用的抗血小板药物，通过抑制P2Y12受体预防血栓形成，因其低溶解度和低渗透性被归为BCSⅣ类药物，为改善其口服吸收情况，研究者将其制备成替格瑞洛NLC，并进行体内药代动力学研究，实验结果表明，与常规混悬液相比，替格瑞洛NLC制剂的相对口服生物利用度达254.99%，显著改善了药物的吸收特性。 2.2 脂质前药策略 脂质前药策略通过模拟脂质的吸收机制，可有效提高难溶性药物的吸收效率。表2列举了通过TG前药、磷脂前药和脂肪酸前药形式提升药物吸收的实例（模型药物及其前药化学结构式见图5），充分展示了该策略的多样性及其在改善口服生物利用度方面的潜力。本文选取其中两个代表性例子进行深入阐述。 拉罗他赛（larotaxel，LTX）和SB-T-1214（SBT）均为新型紫杉烷类药物，具有广谱抗肿瘤活性，尤其对耐药性肿瘤效果显著，但这两种药物水溶性低、膜通透性差及首过效应严重限制了口服应用。为突破这些限制，研究人员设计并合成了通过二硫键（S-S）桥接的LTX和SBT的TG前药（即LTX-S-S-TG和SBT-S-S-TG），并将其溶解至SNEDDS中。大鼠药代动力学实验表明，LTX-S-S-TG SNEDDS的相对口服生物利用度较LTX溶液和LTX SNEDDS分别提升至453.0%和171.8%，绝对口服生物利用度达到27.0%；SBT-S-S-TG SNEDDS的相对口服生物利用度较SBT溶液和SBT SNEDDS分别增至342.2%和221.2%，绝对口服生物利用度为18.5%。这些结果证实了TG前药与SNEDDS制剂策略的协同作用在提高紫杉烷类药物口服生物利用度方面的巨大潜力。 葛根素是葛根的主要活性成分，具有血管舒张、心脏保护、神经保护、抗氧化及抗炎等多种药理作用，广泛应用于心血管疾病治疗。然而，作为BCSⅣ类药物，葛根素水溶性差、口服吸收不佳，严重限制了它的临床应用。为解决这一问题，Mo等合成了葛根素脂肪酸前药-葛根素酸酯（puerarin acid esters，PAES），包括葛根素丙酸酯（puerarin propionate，PP）、葛根素己酸酯（puerarin hexanoate，PH）和葛根素肉豆蔻酸酯（puerarin myristate，PM）。大鼠口服给药实验评估显示，与游离葛根素相比，PAES的口服清除率显著降低，平均驻留时间明显延长。具体而言，PP、PH和PM的相对口服生物利用度分别达到123.49%、559.95%和845.65%。PAES作为葛根素衍生物，不仅显著提升了葛根素的口服吸收效率，还改善了其组织分布特性。 2.3 离子液体策略 离子液体作为一种多功能溶剂，不仅可作为辅料提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，还可通过其阳离子或阴离子与药物活性成分结合，显著改善药物的稳定性和释放特性。表3详细列举了利用离子液体策略提升难溶性药物口服吸收实例（模型药物及其离子液体化学结构式见图6），本文选取代表性药物进行详细阐述。 2.3.1 离子液体作为辅料 槲皮素是一种天然黄酮类化合物，具有抗炎、抗病毒和抗肿瘤等多种药理功效，但其水溶性较差、生物利用度极低（<3.6%），严重限制了临床应用。宣婧婧等合成了氢氧化胆碱与6种不同酸的离子液体，并从中筛选出增溶效果最为显著的香叶酸胆碱和山梨酸胆碱，体内实验表明，与槲皮素混悬液相比，这两种离子液体的相对口服生物利用度分别高达588.0%和501.9%，证实了离子液体在提升难溶性药物的溶解度和口服吸收效率方面的潜力。 2.3.2 离子液体作为阳离子 维甲酸（tretinoin，Tre）是维生素A的活性代谢物，在调节细胞分化、增殖和凋亡等过程中发挥重要作用，但其临床应用受限于水溶性差和首过效应显著。研究通过将Tre和胆碱（choline，Ch）制备为离子液体[Ch][Tre]，使其溶解度从0.24μg·mL-1提升至42.10g·mL-1。与Tre混悬液相比，进一步与Ch和香叶酸（geranic acid，Ger）离子液体（[Ch][Ger]）混合后给药大鼠的相对口服生物利用度可达361.4%。 2.3.3 离子液体作为阴离子 帕唑帕尼（pazopanib，PAZ）是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期肾细胞癌和软组织肉瘤。然而，PAZ水溶性差、口服生物利用度低、患者间个体差异显著且受食物效应影响较大，限制了其临床应用。Jadhav等设计并合成了以PAZ为阳离子、docusate（DOC）为阴离子的亲脂性盐（PAZ-DOC），并将其溶解到脂基制剂中。体外实验表明，PAZ-DOC在多种溶剂中的溶解度显著提高，其熔点远低于结晶帕唑帕尼，表明其物理化学性质得到改善；体内药代动力学研究显示，与市售制剂Votrient相比，PAZ-DOC脂基制剂的相对口服生物利用度达到259.8%，为帕唑帕尼的临床应用提供了新的解决方案。 3 总结与展望 在药物递送领域，脂基制剂、脂质前药与离子液体作为3种重要的技术策略，各自在提升难溶性药物递送效率方面取得了显著进展。值得注意的是，这些策略并非孤立存在，药学工作者可以根据药物特性和具体需求进行灵活组合，例如，脂基制剂与脂质前药、脂基制剂与离子液体的联合应用，可进一步优化药物的递送效率和靶向性。这些多元化的应用方式，为药物递送系统的设计提供了更加丰富的选择。随着对药物递送机制的深入理解、新型脂质药用辅料的涌现以及精准药物递送理念的快速发展，脂质制剂、脂质前药与离子液体在药物递送领域的应用有望迎来更广阔的空间。 参考文献 详见 《中南药学 》2025年12月 第23卷第12期 免责声明 本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。 文章搜索 本公众号开通往期文章任意搜功能啦 在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容