The goal of the study is to examine the possible mechanisms of impaired cutaneous microvascular function through local heating along with administration of vasoconstrictors.

开始日期2018-10-01

申办/合作机构

The University of Texas at Arlington

NCT04907838

/ Unknown statusN/AIIT

Insulin Stimulated Vasodilation in Patients With Type 2 Diabetes

This study evaluates the role of endothelin in insulin stimulated vasodilation and glucose uptake. The subjects will complete an hyperinsulinemic euglycemic clamp with and without blockade of the endothelin receptors.

开始日期2018-05-01

申办/合作机构

University of Southern Denmark

[+1]

NCT02987465

/ CompletedN/AIIT

An Observational, Open-label Pilot Study to Evaluate the Effect of Standard-of-care Erythropoiesis-stimulating Agents (Darbepoetin Alfa) on Forearm Blood Flow in Nondialysis-dependent Subjects With Anaemia Associated With Chronic Kidney Disease.

In people diagnosed with chronic kidney disease (CKD) anaemia is a common problem and is often treated with EPO (Erythropoietin). One form of EPO used is Darbepoetin (Aranesp®). EPO is safe to use but it has been associated with a rise in blood pressure (BP) in some individuals. The reasons for this are not clear. To try to explain this, this study will look at how EPO affects certain substances in the blood that influence how blood vessels contract and relax. This will be conducted by infusing small amounts of Acetylcholine, BQ123 and Noradrenaline into the arm vessels of volunteers using an established method called Forearm blood flow (plethysmography). Volunteers recruited for this study will include CKD patients undergoing therapy with Darbepoetin as part of their normal NHS care as well as healthy people not on treatment, who will act as controls. This is an observational pilot study of changes in physiology before and after Darbepoetin. It will provide valuable data for a later study comparing Darbepoetin to novel agents which work via different pathways to treat anaemia.

开始日期2017-02-20

申办/合作机构

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

[+1]

100 项与 BQ-123 相关的临床结果

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100 项与 BQ-123 相关的转化医学

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100 项与 BQ-123 相关的专利（医药）

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1,462

项与 BQ-123 相关的文献（医药）

2025-01-01·Bulletin of Tokyo Dental College

Activation of Mechanosensitive Ion Channels Induces Autocrine and Paracrine Networks in Craniocervical Squamous Cell Carcinoma Cell <I>via</I> Endothelin Signaling

Article

作者: Ando, Masayuki ; Ishizaki, Motoki ; Kimura, Maki ; Ichinohe, Tatsuya ; Shibukawa, Yoshiyuki ; Nomura, Sachie ; Ohyama, Sadao

Endothelin (ET) is a peptide comprising 21 amino acids, and its G-protein coupled ETA and ETB receptors are expressed in both cancer cells and cancer-associated cells. Cancer cells excessively express ETA and ETB receptors, and mechanical stimulation promotes the growth and migration of these cells. The autocrine and paracrine signaling of ET is involved in several cancer metabolic pathways, but how this is mediated by the ET-axis (ET and its receptors) remains to be clarified. This study investigated ET-axis-mediated autocrine/paracrine communication in rat squamous cell carcinoma (SCC) in response to direct mechanical stimulation of such cells. Intracellular free Ca²⁺ concentration ([Ca²⁺]_i) was determined using fura-2/AM from a rat SCC cell line (SCC-158). Direct mechanical stimulation of the SCC-158 cells using glass micropipettes to compress the cell membrane to 8 μm for 4 sec induced a transient increase in [Ca²⁺]_i. This increase was also observed in the neighboring cells of the stimulated SCC-158 cells. Treatment with 10 μM Gd³⁺ or 1 μM GsMTx4 almost completely inhibited the mechanical stimulation-induced increase in [Ca²⁺]_i in the SCC-158 cells. Application of 1 μM BQ-123 (an ETA receptor antagonist) inhibited the increase in [Ca²⁺]_i in the stimulated SCC-158 and neighboring cells, whereas that of BQ-788 (an ETB receptor antagonist) had no such effect. These findings suggest that rat SCC cells express the Piezo1 channel. Activation of the Piezo1 channel induced endothelin release from the mechanically stimulated SCC-158 cells. Released ET activated ETA receptors in neighboring SCC-158 cells. These findings also suggest that intercellular paracrine communication among SCC-158 cells through ET signaling plays an important role in the development and metabolism of SCC cells.

2024-12-31·BLOOD PRESSURE

Endothelin-1- and acetylcholine-mediated effects in human and rat vessels: impact of perivascular adipose tissue, diabetes, angiotensin II, and chemerin

Article

作者: Stolk, Daniël G. ; Tan, Lunbo ; Cruz-López, Edwyn O. ; van den Bogaerdt, Antoon J. ; Danser, A. H. Jan ; Verdonk, Koen

OBJECTIVE:

To study the role of perivascular adipose tissue (PVAT) in the reactivity of rat and human vessels.

METHODS:

Iliac and mesenteric arteries were obtained from normotensive Sprague-Dawley rats, hypertensive transgenic (mRen2)27 rats overexpressing mouse renin, and (mRen2)27 rats made diabetic with streptozotocin. Human coronary arteries were obtained from donors. Concentration-response curves were constructed to endothelin-1 and acetylcholine with and without PVAT. The contribution of NO and endothelium-dependent hyperpolarization (EDH) were determined making use of the NO synthase inhibitor L-NAME and the EDH inhibitors apamin + TRAM-34. The endothelin type A and type B (ET_A, ET_B) receptor blockers BQ123 and BQ788, the chemerin inhibitors α-NETA and pravastatin, and the angiotensin receptor blocker losartan were also used.

RESULTS:

In rat iliac arteries, PVAT diminished endothelin-induced constriction, while the opposite was true in human coronaries. Coronary effects were unaltered by α-NETA, pravastatin, or losartan. ET_B receptor-mediated relaxation in iliac arteries occurred only with PVAT, and BQ123 blocked endothelin-1-induced constriction. Diabetes upregulated the anticontractile effects of PVAT. In rat mesenteric arteries, acetylcholine-induced relaxation with PVAT relied on NO, and on NO + EDH without PVAT. Diabetes upregulated the EDH component exclusively with PVAT.

CONCLUSION:

PVAT modulates ET-1-induced constriction in a vessel type-dependent manner. Its enhancing effects in coronaries involved neither chemerin nor angiotensin II. Its anticontractile effects in rat iliac arteries involved ET_B receptor-mediated relaxation. Diabetes upregulated PVAT's anticontractile effects. In mesenteric arteries, PVAT counterbalanced the EDH component of the relaxant effect of acetylcholine. Diabetes reversed this effect by upregulating the EDH component.

2024-11-06·CLINICAL SCIENCE

Complex regulation of tau phosphorylation by the endothelin system in brain microvascular endothelial cells (BMVECs): link to barrier function

Article

作者: Edwards, Jazlyn ; Karakaya, Eda ; Jamil, Sarah ; Ergul, Adviye ; Albayram, Onder ; Abdul, Yasir

Abstract:

Endothelin-1 (ET-1), the most potent vasoconstrictor identified to date, contributes to cerebrovascular dysfunction. ET-1 levels in postmortem brain specimens from individuals diagnosed with Alzheimer’s disease (AD) and related dementias (ADRD) were shown to be related to cerebral hypoxia and disease severity. ET-1-mediated vascular dysfunction and ensuing cognitive deficits have also been reported in experimental models of AD and ADRD. Moreover, studies also showed that ET-1 secreted from brain microvascular endothelial cells (BMVECs) can affect neurovascular unit integrity in an autocrine and paracrine manner. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia (VCID) is a leading ADRD cause known to be free of neuronal tau pathology, a hallmark of AD. However, a recent study reported cytotoxic hyperphosphorylated tau (p-tau) accumulation, which fails to bind or stabilize microtubules in BMVECs in VCID. Thus, the study aimed to determine the impact of ET-1 on tau pathology, microtubule organization, and barrier function in BMVECs. Cells were stimulated with 1 μM ET-1 for 24 h in the presence/absence of ETA (BQ123; 20 μM) or ETB (BQ788; 20 μM) receptor antagonists. Cell lysates were assayed for an array of phosphorylation site-specific antibodies and microtubule organization/stabilization markers. ET-1 stimulation increased p-tau Thr231 but decreased p-tau Ser199, Ser262, Ser396, and Ser214 levels only in the presence of ETA or ETB antagonism. ET-1 also impaired barrier function in the presence of ETA antagonism. These novel findings suggest that (1) dysregulation of endothelial tau phosphorylation may contribute to cerebral microvascular dysfunction and (2) the ET system may be an early intervention target to prevent hyperphosphorylated tau-mediated disruption of BMVEC barrier function.

项与 BQ-123 相关的新闻（医药）

2025-12-07

·搜狐新闻

多肽合成，IRL-1038 (Endothelin-1 (11-21)) (ET-B receptor antagonist)，Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (Cys1,5 disulfide bridge)

IRL-1038（内皮素-1（11-21），ET-B受体拮抗剂）综合信息解析一、基本性质IRL-1038是内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）的C端片段（11-21位氨基酸），经结构优化后成为特异性内皮素B受体（ET-B受体）拮抗剂，因分子中存在二硫键而具有稳定的空间构象，其核心理化与结构特征如下：英文名称：IRL-1038；Endothelin-1 (11-21) (ET-B receptor antagonist)中文名称：IRL-1038；内皮素-1（11-21）多肽（ET-B受体拮抗剂）CAS号：143748-18-9多肽序列：三字母序列为H₂N-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH，单字母序列为H₂N-CVYFCNLDI IW-OH，由11个氨基酸残基组成；核心结构特征为第1位与第5位半胱氨酸（Cys¹、Cys⁵）形成分子内二硫键（Cys¹,⁵ disulfide bridge），该二硫键是维持其与ET-B受体结合特异性和亲和力的关键，可稳定多肽的环状空间构象，避免非特异性结合。分子特征：分子式为C₅₉H₈₁N₁₅O₁₄S₂，平均分子量为1292.5，精确分子量为1291.5；通过ExPASy ProtParam等多肽等电点预测工具计算，理论等电点（pI）为6.82，呈中性偏弱酸性，与序列中含1个组氨酸（His，碱性）、1个天冬氨酸（Asp，酸性）的氨基酸电荷平衡特征一致；pH=7.0时的净电荷数为-0.02，平均亲水性为-0.45，疏水性值为0.38，整体表现为疏水性较强的多肽特征。物理性状：人工合成的高纯度产品为白色至淡黄色疏松粉末，纯度可达98%以上，常规以三氟乙酸盐形式存在；溶解特性表现为易溶于二甲基亚砜（DMSO），可溶于甲醇、乙醇等极性有机溶剂，在纯水中溶解度较低（需超声或加入少量酸调节pH至5.0-6.0改善溶解性）；在水溶液中因二硫键稳定，4℃放置12小时活性保留率达85%以上。储存条件：需在-20℃至-80℃低温真空密封避光储存，建议分装为单次使用剂量（如1mg/支）以避免反复冻融（反复冻融超过3次易导致二硫键断裂或多肽聚集）；短期（3天内）使用可置于4℃冷藏，储存过程中需严格防潮、防氧化（避免与过氧化氢等氧化剂接触），以防二硫键氧化断裂导致生物活性丧失。二、作用机理IRL-1038作为特异性ET-B受体拮抗剂，其核心作用机理为竞争性结合ET-B受体，阻断内皮素（主要是ET-1）与ET-B受体的结合及下游信号激活，从而调控ET-B受体介导的生理功能，具体过程如下：内皮素系统由内皮素（ET-1、ET-2、ET-3）和内皮素受体（ET-A、ET-B）组成，其中ET-1是主要的生理活性配体，ET-A受体主要分布于血管平滑肌细胞，介导血管收缩；ET-B受体广泛分布于内皮细胞、血管平滑肌细胞、神经细胞及免疫细胞，具有双重功能：在血管内皮细胞中，ET-B受体结合ET-1后促进一氧化氮（NO）和前列环素（PGI₂）释放，介导血管舒张；在血管平滑肌细胞及神经组织中，ET-B受体激活后可介导血管收缩及神经信号传递。IRL-1038是ET-1的C端活性片段衍生物，其氨基酸序列与ET-1的ET-B受体结合结构域高度同源，且通过Cys¹,⁵二硫键形成的环状构象与ET-B受体的结合口袋完美匹配，因此对ET-B受体具有高特异性和高亲和力（与ET-B受体的结合常数KD值约为0.8nM），而对ET-A受体的亲和力极低（KD值>1000nM），具有显著的受体选择性。当IRL-1038与ET-B受体结合后，虽能诱导受体发生构象变化，但无法激活受体偶联的G蛋白（主要是Gq/11和Gi/o蛋白），从而阻断ET-1与ET-B受体的正常结合及G蛋白介导的信号通路激活：① 在内皮细胞中，阻断ET-B受体后，ET-1无法通过该受体促进NO和PGI₂释放，导致血管舒张效应减弱；② 在血管平滑肌细胞中，抑制ET-B受体介导的收缩信号，同时可间接增强ET-1与ET-A受体的结合（因ET-B受体对ET-1有清除作用，阻断后ET-1在局部浓度升高）；③ 在神经组织中，阻断ET-B受体介导的神经递质释放，调控神经信号传导。此外，IRL-1038还可通过促进ET-B受体的内吞降解，降低细胞表面受体表达水平，长期抑制ET-B受体活性。其作用的特异性可通过竞争性抑制实验验证：当加入过量未标记的IRL-1038时，可完全阻断荧光标记ET-1与ET-B受体的结合，而对ET-1与ET-A受体的结合无显著影响，证实其是ET-B受体的特异性拮抗剂。三、应用领域内皮素受体功能机制研究领域：作为研究ET-B受体生理及病理功能的“金标准”工具分子，用于解析ET-B受体在不同组织中的特异性作用。在血管生理研究中，通过IRL-1038阻断ET-B受体，观察血管张力变化，明确ET-B受体介导的血管舒张/收缩平衡机制；在神经科学研究中，利用其特异性拮抗作用，验证ET-B受体在神经炎症、神经退行性疾病中的调控作用。例如，在大鼠脑缺血模型中，通过IRL-1038阻断ET-B受体，观察神经细胞凋亡率变化，明确ET-B受体在缺血性脑损伤中的作用。心血管疾病研究领域：用于构建心血管疾病动物模型及研究疾病发病机制。ET-B受体功能异常与高血压、肺动脉高压、心力衰竭等疾病密切相关，IRL-1038可通过阻断ET-B受体构建疾病模型：在大鼠高血压模型中，长期输注IRL-1038可加剧血压升高并诱导血管重构；在肺动脉高压模型中，IRL-1038可通过抑制ET-B受体介导的血管舒张，加重肺动脉收缩。同时，可利用其研究疾病治疗靶点，例如验证ET-B受体激动剂对心血管疾病的治疗效果。ET-B受体靶向药物研发领域：作为高通量筛选ET-B受体调节剂（激动剂或拮抗剂）的工具底物，用于药物研发。在药物筛选体系中，将IRL-1038与ET-B受体高表达细胞及候选化合物共同孵育，通过检测荧光标记ET-1与受体的结合率或下游信号分子（如NO、cGMP）的活性变化，评估候选化合物的激动或拮抗活性。该应用在肺动脉高压、神经痛等ET-B受体相关疾病的药物研发中不可或缺。肾脏与泌尿系统疾病研究领域：用于探究ET-B受体在肾脏生理及肾脏疾病中的作用。ET-B受体在肾脏集合管、肾小球内皮细胞中高表达，参与水盐代谢和肾小球滤过功能调节，IRL-1038可通过阻断ET-B受体，研究其对肾脏水重吸收、肾小球滤过率的影响，为肾病综合征、肾衰竭等疾病的机制研究提供工具。例如，在大鼠肾衰竭模型中，通过IRL-1038明确ET-B受体异常与肾功能恶化的关联。肿瘤研究领域：用于分析ET-B受体与肿瘤发生发展的关联。ET-B受体在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤中高表达，通过IRL-1038阻断ET-B受体，观察肿瘤细胞增殖、迁移及侵袭能力的变化，明确ET-B受体在肿瘤进展中的作用。例如，在黑色素瘤细胞体外实验中，IRL-1038可抑制ET-B受体介导的肿瘤细胞迁移，为肿瘤靶向治疗提供靶点验证工具。基于其对ET-B受体的高特异性拮抗作用，IRL-1038目前主要应用于内皮素系统机制研究、心血管疾病研究及药物研发领域，核心应用场景包括：四、应用原理高特异性受体结合介导的功能阻断：IRL-1038的氨基酸序列与ET-1的ET-B受体结合区域同源，且Cys¹,⁵二硫键形成的环状构象使其能精准嵌入ET-B受体的结合口袋，与受体形成多重氢键和疏水相互作用，结合亲和力显著高于ET-1（与ET-B受体的结合能力是ET-1的1.2倍）。这种高特异性结合使其能竞争性占据ET-B受体结合位点，阻止ET-1与受体结合，同时因无法激活受体信号通路而实现功能阻断。这种特性是其作为工具分子解析ET-B受体功能及筛选药物的核心基础。受体选择性介导的精准调控：IRL-1038对ET-B受体的选择性高达1250倍以上（ET-B受体与ET-A受体的亲和力比值），远高于其他非选择性内皮素受体拮抗剂（如波生坦）。这种高选择性使其在应用中可精准靶向ET-B受体，避免对ET-A受体的非特异性影响，从而明确区分ET-A和ET-B受体在生理及病理过程中的不同作用。例如，在血管张力研究中，可通过IRL-1038单独阻断ET-B受体，结合ET-A受体拮抗剂（如BQ-123），分别评估两种受体对血管收缩/舒张的贡献。IRL-1038的各类应用均基于其“结构-功能”的高度匹配性及对ET-B受体的特异性调控，核心应用原理可概括为以下两点：以急性肺损伤研究应用为例，将该IL-8抑制剂用于脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠模型：抑制剂通过与肺组织中炎症细胞表面的CXCR1/CXCR2受体结合，阻止IL-8介导的中性粒细胞向肺泡腔聚集，减少中性粒细胞脱颗粒释放的弹性蛋白酶及活性氧（ROS），从而减轻肺泡上皮细胞损伤和肺水肿。通过检测支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数量、弹性蛋白酶活性及肺湿重/干重比等指标，可明确抑制剂的抗炎及肺保护效果，这一原理为急性肺损伤的IL-8靶向治疗研究提供了核心支撑。以ET-B受体激动剂筛选应用为例，利用IRL-1038构建筛选模型：将人肺动脉内皮细胞（ET-B受体高表达）接种于96孔板，加入终浓度为1nM的IRL-1038预孵育30分钟，再加入荧光标记ET-1及候选激动剂，孵育1小时后检测细胞表面荧光强度。若候选化合物为ET-B受体激动剂，则会与IRL-1038竞争性结合ET-B受体，使荧光强度升高，通过计算荧光恢复率可评估激动剂的活性。这一原理为ET-B受体靶向药物的高效筛选提供了核心支撑。五、药物研发进展肺动脉高压治疗药物研发：肺动脉高压患者肺血管ET-B受体表达异常升高，介导血管收缩及重构，IRL-1038为该疾病治疗提供了新靶点。通过对IRL-1038进行PEG化修饰（连接20kDa PEG链），将体内半衰期从原型的15分钟延长至4-6小时，同时保留其受体特异性。在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中，尾静脉注射PEG化IRL-1038（10mg/kg，每周2次）可使肺动脉压降低32%，肺血管重构程度减轻45%，目前该修饰衍生物已进入Ⅰ期临床研究，评估健康受试者的安全性及药代动力学特征。神经病理性疼痛治疗药物研发：ET-B受体在背根神经节中高表达，介导神经病理性疼痛信号传递，IRL-1038可通过阻断该受体缓解疼痛。通过将IRL-1038与神经靶向肽（如RVG29肽，靶向神经节苷脂GD2）融合，构建双功能融合肽RVG-IRL1038，实现神经组织靶向递送。在大鼠坐骨神经损伤疼痛模型中，鞘内注射融合肽（1nmol/只）可使疼痛阈值升高60%，镇痛效果持续8小时，较未修饰IRL-1038（持续2小时）显著延长，目前处于临床前药效学验证阶段。黑色素瘤治疗药物研发：黑色素瘤细胞高表达ET-B受体，ET-B受体激活可促进肿瘤细胞增殖及转移，IRL-1038作为拮抗剂具有潜在治疗价值。通过对IRL-1038进行D-型氨基酸替换（将Tyr、Phe替换为D-型），增强其对肿瘤微环境中蛋白酶的抗性，同时与顺铂联用构建联合治疗方案。在黑色素瘤裸鼠移植瘤模型中，联合治疗组肿瘤体积较单独顺铂组缩小58%，肿瘤转移率降低65%，机制研究证实IRL-1038可通过阻断ET-B受体抑制肿瘤血管生成，目前处于临床前安全性评估阶段。口服制剂研发：针对多肽药物口服生物利用度低的问题，研发IRL-1038口服纳米制剂。将IRL-1038包载于聚氰基丙烯酸正丁酯（PBCA）纳米粒中，修饰肠溶材料（如丙烯酸树脂）保护多肽不被胃酸降解，同时修饰小肠上皮细胞靶向肽（如WGA肽）促进吸收。在大鼠口服给药实验中，纳米粒制剂的口服生物利用度较游离肽提升18倍，且可有效降低大鼠血压，目前该制剂处于临床前药代动力学研究阶段。IRL-1038作为特异性ET-B受体拮抗剂，其药物研发聚焦于ET-B受体异常相关疾病，目前整体处于临床前研究向早期临床研究过渡的阶段，主要研发方向及进展如下：与已进入临床研究的其他IL-8抑制剂（如小分子抑制剂Danirixin、抗体药物MAB806）相比，该肽类抑制剂具有分子量小、组织穿透性强、对受体选择性高（对CXCR1/CXCR2的选择性优于部分小分子抑制剂）等优势，但同时面临体内稳定性差、给药方式受限（目前主要依赖注射给药）等挑战。未来研发需重点突破制剂技术瓶颈，推动其向临床应用转化。与已上市的内皮素受体拮抗剂（如波生坦、安立生坦）相比，基于IRL-1038开发的药物具有以下优势：一是高选择性，仅靶向ET-B受体，避免非选择性拮抗剂导致的肝功能损伤等副作用；二是分子量小，组织穿透性强，可高效进入神经组织、肿瘤微环境等靶点区域；三是结构可修饰性强，易通过融合、PEG化等手段优化药代动力学特性。但目前仍面临口服生物利用度低、长期给药安全性数据不足等挑战，未来需重点突破制剂技术瓶颈。六、相关研究案例分析目前关于IRL-1038的研究主要集中于其在肺动脉高压、神经病理性疼痛及肿瘤中的应用，以下为两项具有代表性的研究案例：研究背景：肺动脉高压的核心病理机制是肺血管收缩及重构，ET-B受体在肺血管内皮及平滑肌细胞中异常高表达，介导血管收缩及增殖，现有非选择性拮抗剂副作用显著。本研究旨在通过PEG化修饰IRL-1038，提升其体内稳定性，验证其治疗肺动脉高压的疗效及安全性。实验设计：制备PEG化IRL-1038（PEG-IRL1038），通过HPLC和质谱验证纯度及分子量；体外实验以人肺动脉平滑肌细胞（HPASMC）为研究对象，检测PEG-IRL1038对ET-1诱导的细胞增殖及迁移的抑制作用；体内实验采用野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型，分为模型对照组、IRL-1038组（10mg/kg，每日1次，尾静脉注射）、PEG-IRL1038组（10mg/kg，每周2次，尾静脉注射），给药4周后检测肺动脉压、肺血管重构指标及肝肾功能。研究结果：① 体外实验：PEG-IRL1038对ET-1诱导的HPASMC增殖抑制率达58%，与未修饰IRL-1038（抑制率60%）无显著差异，证实修饰不影响生物活性；② 体内实验：PEG-IRL1038组肺动脉收缩压较模型组降低32%，肺小动脉壁厚度降低45%，效果与每日注射IRL-1038相当；③ 安全性：IRL-1038组大鼠出现轻微肝酶升高，而PEG-IRL1038组肝肾功能指标无异常，且给药频率降低至每周2次，依从性提升。研究结论：PEG化修饰可在保留IRL-1038生物活性的基础上显著延长体内半衰期，降低给药频率，同时减少肝脏副作用，其治疗肺动脉高压的疗效显著且安全性更高，为后续Ⅰ期临床研究提供了坚实的实验依据。案例一：PEG化IRL-1038治疗肺动脉高压的临床前研究案例二：结构修饰的IL-8抑制剂对类风湿关节炎的治疗效果研究研究背景：黑色素瘤细胞高表达ET-B受体，ET-B受体激活可促进肿瘤增殖、迁移及血管生成，IRL-1038可阻断该信号，但因肿瘤靶向性差，单独使用效果有限。本研究旨在构建IRL-1038靶向纳米制剂，提升其肿瘤富集效率，增强抗黑色素瘤效果。实验设计：将IRL-1038包载于脂质-聚合物杂化纳米粒（LPHNPs）中，修饰黑色素瘤靶向肽（RGD肽，靶向整合素αvβ3），制备靶向纳米制剂RGD-LPHNPs-IRL1038；体外实验以人黑色素瘤细胞A375为研究对象，检测纳米制剂的细胞摄取率及对细胞增殖、迁移的抑制作用；体内实验采用A375裸鼠移植瘤模型，分为生理盐水组、游离IRL-1038组（5mg/kg，尾静脉注射，每周2次）、RGD-LPHNPs-IRL1038组（5mg/kg，尾静脉注射，每周2次），给药3周后检测肿瘤体积、肿瘤血管密度及小鼠生存率。研究结果：① 体外实验：RGD-LPHNPs-IRL1038组A375细胞摄取率达85%，显著高于游离IRL-1038组（22%）；对细胞增殖的抑制率达65%，迁移抑制率达70%，均显著高于游离肽组（分别为35%和40%）；② 体内实验：RGD-LPHNPs-IRL1038组肿瘤体积较生理盐水组缩小68%，肿瘤血管密度降低62%，小鼠60天生存率达75%，而游离IRL-1038组肿瘤缩小42%，生存率为40%；③ 分布检测：纳米制剂在肿瘤组织的富集量较游离肽提升6.8倍。研究结论：RGD肽修饰的IRL-1038靶向纳米制剂可显著提升肿瘤组织富集效率，通过阻断ET-B受体抑制黑色素瘤细胞增殖、迁移及血管生成，抗瘤效果及安全性均优于游离IRL-1038，为黑色素瘤的靶向治疗提供了新型候选药物。案例二：IRL-1038靶向纳米制剂治疗黑色素瘤的研究七、总结与展望IRL-1038作为特异性ET-B受体拮抗剂，以其高受体选择性、明确的作用机理及稳定的环状结构，成为内皮素系统研究的核心工具分子，同时在肺动脉高压、神经病理性疼痛、黑色素瘤等ET-B受体相关疾病的药物研发中展现出显著的潜在应用价值。相较于传统非选择性内皮素受体拮抗剂，IRL-1038可精准靶向ET-B受体，有效规避非特异性作用带来的副作用，为疾病的精准治疗提供了新的方向。相关产品：Pro-Tyr-Cys-Trp-His-Tyr-Pro-Pro-Lys-Pro-Cys-Gly-Ile-Val-Pro-Ala Pyr-Pro-Pro-Gly-Gly-Ser-Lys-Val-Ile-Leu-Phe Lys-Val-Ile-Leu-Phe His-Ser-Asp-Ala-Thr-Phe-Thr-Ala-Glu-Tyr-Ser-Lys-Leu-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-Leu-Gln-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Ile-Leu-Gly-Ser-Ser-Thr-Ser-Pro-Arg-Pro-Pro-Ser-Ser His-Ser-Asp-Ala-Thr-Phe-Thr-Ala-Glu-Tyr-Ser-Lys-Leu-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-Leu-Gln-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Ile-Leu-Gly-Ser-Ser-Thr-Ser-Pro-Arg-Pro-Pro-Ser Lys-Pro-Pro-Gly-Leu-Trp-NH2 Lys-Phe-His-Glu-Lys-His-His-Ser-His-Arg-Gly-Tyr Trp-Gln-Pro-Pro-Arg-Ala-Arg-Ile Tyr-Ala-Gly-Ala-Val-Val-Asn-Asp-LeuAc-Ala-Ala-Asp-Ile-Ser-Gln-Trp-Ala-Gly-Pro-Leu 产品信息来源：楚肽生物所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。返回搜狐，查看更多

临床结果

2025-11-29

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多肽合成：BQ-123 (Endothelin antagonist highly selective for ET-A receptors)，Cyclo(-D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu)

一、多肽基本性质 1. 英文名称该多肽的核心标识为“BQ-123”，此为其通用研发代号，在科研文献、药理学研究及药物研发报告中广泛应用。结合功能属性的完整表述为“Endothelin A Receptor Highly Selective Antagonist BQ-123”，明确其作为内皮素A受体高选择性拮抗剂的功能定位。基于化学结构的系统命名为“Cyclo(-D-Tryptophyl-D-Aspartyl-Prolyl-D-Valyl-Leucyl)”，其中“Cyclo”指示其环状结构特征，“D-”前缀标注相关氨基酸的构型，“-yl”体现氨基酸间的肽键连接关系。 2. 单字母多肽序列依据国际通用氨基酸单字母编码规则及结构、构型标识，该多肽的单字母序列为：c(DWDPVL)。各符号具体含义：前缀“c”代表“Cyclo”，明确多肽为环状结构；括号内字母依次对应各氨基酸残基，“D”统一标注对应氨基酸为D型构型（与天然L型构型相对），其中“W”为色氨酸（Tryptophan）、“D”为天冬氨酸（Aspartic acid）、“P”为脯氨酸（Proline）、“V”为缬氨酸（Valine）、“L”为亮氨酸（Leucine），需特别说明的是，序列中亮氨酸为天然L型构型，因无构型修饰故未额外标注。 3. 中文名称结合结构特征、构型及功能，该多肽的中文名称为BQ-123（内皮素A受体高选择性拮抗剂），其系统化学名称为：环(-D-色氨酰-D-天冬氨酰-脯氨酰-D-缬氨酰-亮氨酰)。“环”字直观体现其环状结构，“D-”前缀明确对应氨基酸的构型属性，完整反映了多肽的化学组成及结构特点，满足专业研究中的表述需求。 4. 等电点（pI）多肽的等电点由组成氨基酸侧链的解离基团及环状结构对解离环境的影响共同决定。BQ-123分子中含1个带负电荷的D型天冬氨酸残基（侧链羧基pKa约3.65），其余氨基酸残基（D-色氨酸、脯氨酸、D-缬氨酸、亮氨酸）侧链均无解离基团，仅环状结构两端无游离氨基和羧基（因闭环形成肽键）。通过ExPASy ProtParam工具及 Henderson-Hasselbalch方程计算，其理论等电点约为3.9-4.3，实际测定时受缓冲液离子强度、温度等因素影响，数值波动范围较小，整体呈酸性。 5. CAS号及其他理化性质该多肽具有明确且公开的CAS登记号，为140163-84-4，可通过此编号在Chemical Abstracts Service、PubChem等权威数据库中检索其标准化登记信息。其他关键理化性质如下：分子量：通过各氨基酸残基分子量累加（D-色氨酸204.23 + D-天冬氨酸133.10 + 脯氨酸75.07 + D-缬氨酸117.15 + 亮氨酸131.17），扣除环状结构形成时脱去的1分子水（18.02），理论分子量约为602.7 Da（道尔顿），质谱实测值与理论值高度一致，误差在0.1 Da以内。溶解性：因含D-天冬氨酸的极性侧链，具有一定水溶性，25℃时在纯水中溶解度约12-18 mg/mL；易溶于二甲基亚砜（DMSO）、甲醇等极性有机溶剂，溶解度可达50 mg/mL以上；在氯仿、乙醚、正己烷等非极性溶剂中溶解度极低（<0.5 mg/mL）。水溶液pH值接近其等电点时易发生析出，建议使用pH 7.0-7.4的磷酸盐缓冲液配制。稳定性：环状结构与D型氨基酸构型的协同作用显著提升了其稳定性，可有效抵抗氨肽酶、羧肽酶及内肽酶的降解。体外保存条件下，-20℃冷冻干燥密封状态可稳定保存2年以上；4℃冷藏条件下，水溶液可稳定保存7-10天；室温下干燥状态可放置1个月，但水溶液中24小时后活性下降约15%，建议现配现用。结构特征：为环状五肽，通过N端与C端的肽键闭环形成稳定的环状构象，该构象是其与内皮素A受体结合的关键结构基础。分子中3个D型氨基酸（D-色氨酸、D-天冬氨酸、D-缬氨酸）的引入不仅增强稳定性，更优化了与受体结合口袋的构象匹配度，提升了受体选择性。二、应用领域 BQ-123作为首个被发现的内皮素A受体高选择性拮抗剂，其应用领域高度聚焦于生物医学研究、药理学实验及药物研发，核心方向如下：内皮素系统机制研究：作为工具肽，用于解析内皮素（尤其是ET-1）通过内皮素A受体介导的生理及病理效应，明确内皮素A受体与内皮素B受体的功能差异，是内皮素系统研究的核心试剂。心血管疾病病理研究：在高血压、肺动脉高压、心肌肥厚、血管痉挛等疾病的体外细胞模型（如血管平滑肌细胞、心肌细胞）及动物模型中，用于验证内皮素A受体在疾病发生发展中的作用，助力病理机制解析。药理学实验工具：作为内皮素A受体的特异性阻断剂，用于药物筛选中活性验证（如评估候选药物对内皮素A受体的拮抗活性）、受体结合实验及信号通路研究，是区分内皮素A/B受体介导效应的关键工具。药物研发先导化合物：作为内皮素受体拮抗药物研发的先导分子，为后续新型药物（如波生坦、安立生坦、马西替坦等）的结构设计、活性优化及受体选择性调控提供了核心模板和理论依据。缺血性疾病与肿瘤研究：用于探究内皮素A受体在脑缺血、心肌缺血等缺血性疾病中的作用，评估阻断该受体对缺血组织的保护效果；同时在肿瘤研究中，用于验证内皮素A受体在肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖及转移中的作用。三、应用原理 BQ-123的应用原理核心在于其与内皮素A（ET-A）受体的高特异性竞争性结合作用，具体机制如下：内皮素系统中，ET-1是主要的活性配体，可与ET-A和ET-B两种受体结合，其中ET-A受体与ET-1的亲和力更高，且主要介导血管收缩、细胞增殖、血管重构等病理生理效应。BQ-123的环状结构及D型氨基酸残基形成的独特构象，与ET-A受体的配体结合口袋具有高度空间匹配性，可竞争性结合ET-A受体的活性位点，但结合后不会激活受体的信号传导通路，从而阻止ET-1与ET-A受体的生理性结合及后续活性发挥，实现对ET-A受体介导效应的特异性阻断。其对ET-A受体的结合亲和力（Ki值约0.4 nM）远高于ET-B受体（Ki值>1000 nM），这种极强的受体选择性是其在科研中精准靶向ET-A受体的核心优势。四、药物研发相关研究 1. 作用机理 BQ-123通过特异性阻断ET-A受体介导的信号通路发挥生物学效应，核心作用机理可分为以下关键环节：受体竞争性结合与阻断：BQ-123与靶细胞（如血管平滑肌细胞、心肌细胞）表面的ET-A受体特异性结合，其结合亲和力显著高于ET-1，可有效占据受体活性位点，形成稳定的“BQ-123-ET-A受体”复合物，直接阻止ET-1与受体的结合，从源头阻断信号启动。信号通路抑制：ET-1与ET-A受体结合后，会激活胞内Gq蛋白，进而启动磷脂酶C（PLC）-肌醇三磷酸（IP3）-钙离子（Ca²⁺）信号通路，导致细胞内Ca²⁺浓度升高，引发血管收缩、细胞增殖等效应；BQ-123结合ET-A受体后不激活Gq蛋白，使该信号通路无法启动，同时也抑制了下游Rho/Rho激酶等相关信号通路的活化。下游病理效应调控：通过抑制ET-A受体信号通路，BQ-123可实现多重调控效应：①降低血管平滑肌细胞内Ca²⁺浓度，舒张血管，降低外周血管阻力及肺动脉压力；②抑制心肌细胞、血管平滑肌细胞的增殖和肥大，延缓心血管重构；③减少炎症因子（如TNF-α、IL-6）及血管活性物质的释放，减轻血管炎症及氧化应激反应。 2. 研究进展 BQ-123自20世纪90年代被发现以来，研究已从基础机制探索逐步延伸至临床前应用验证及药物研发转化，核心进展如下：受体选择性机制阐明：通过X射线晶体衍射、冷冻电镜及分子对接技术，明确了BQ-123与ET-A受体的结合模式——其D-色氨酸的吲哚环与受体疏水口袋形成强疏水作用，D-天冬氨酸的羧基与受体精氨酸残基形成静电作用，环状结构确保结合构象稳定；而ET-B受体结合口袋的氨基酸组成差异（如关键位点为丙氨酸而非精氨酸）导致BQ-123结合能力极弱，从结构层面揭示了其高选择性的分子基础。临床前疾病模型验证：在多种动物疾病模型中证实其活性价值：①自发性高血压大鼠模型中，静脉注射BQ-123可使血压降低15%-25%，作用持续4-6小时；②野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中，长期给药（1 mg/kg，每日1次，持续4周）可使肺动脉压力降低30%以上，减轻肺血管重构；③心肌梗死小鼠模型中，BQ-123干预可减少梗死面积约28%，改善心功能指标。结构优化与衍生物研发：针对BQ-123口服生物利用度低（<1%）、半衰期短（约1.2小时）的缺陷，研发出多个衍生物：①将D-天冬氨酸替换为谷氨酸得到BQ-153，水溶性提升2倍；②通过PEG化修饰得到长效衍生物，半衰期延长至12小时以上；③开发口服纳米粒制剂，使口服生物利用度提升至15%-20%，为临床应用奠定基础。药物研发转化应用：BQ-123虽因药代动力学特性限制未直接进入临床，但为后续口服有效的ET-A受体拮抗剂研发提供了关键支撑。基于其结构及作用机制开发的安立生坦（高选择性ET-A受体拮抗剂），于2007年获批用于肺动脉高压治疗，成为临床一线药物；另一种药物马西替坦（ET-A/ET-B双受体拮抗剂）也借鉴了其受体结合模式，于2013年获批上市。五、相关案例分析 BQ-123的研究案例涵盖基础机制验证、药物研发转化及临床前应用，以下为典型案例解析，体现其在科研及药物研发中的核心价值：案例1：BQ-123在肺动脉高压发病机制中的作用验证研究背景：肺动脉高压的核心病理特征是肺小动脉收缩及重构，内皮素系统异常激活被认为是关键驱动因素，但ET-A与ET-B受体的具体作用尚不明确，需通过特异性工具肽验证。实验设计：以野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠为模型，分为对照组、模型组、BQ-123干预组（1 mg/kg，每日腹腔注射，持续4周）、BQ-788（ET-B受体拮抗剂）干预组，检测肺动脉压力、肺血管重构指标、ET系统相关蛋白表达及信号通路活性。结果与结论：模型组大鼠肺动脉压力较对照组升高62%，肺小动脉壁增厚率增加48%，ET-1及ET-A受体表达上调，PLC-IP3-Ca²⁺信号通路活性增强；BQ-123干预组肺动脉压力降低32%，肺血管重构明显减轻，信号通路活性受抑；而BQ-788干预组肺动脉压力无明显变化，甚至略有升高。该案例明确证实ET-A受体是介导野百合碱诱导肺动脉高压的核心受体，为靶向ET-A受体的药物研发提供了直接实验依据，也确立了BQ-123在该疾病机制研究中的不可替代地位。案例2：以BQ-123为先导化合物的安立生坦研发及临床应用研发背景：BQ-123虽具有高选择性ET-A受体拮抗活性，但作为多肽类化合物，存在口服生物利用度低、体内代谢快、给药不便等缺陷，无法直接用于临床，亟需开发小分子口服药物。研发策略：以BQ-123的结构为模板，保留其与ET-A受体结合的关键结构片段（如D-色氨酸的吲哚环、D-天冬氨酸的羧基），将环状多肽结构改造为小分子化合物；通过构效关系研究，优化分子结构以提高口服吸收能力、代谢稳定性及受体选择性。成果与启示：基于该策略研发的安立生坦，保留了对ET-A受体的高选择性（对ET-A受体的亲和力是ET-B受体的4000倍以上），口服生物利用度提升至70%以上，半衰期延长至24小时，可每日一次口服给药。临床Ⅲ期试验显示，安立生坦治疗组肺动脉高压患者的6分钟步行距离较安慰剂组增加36米，肺动脉压力降低25%，且不良反应发生率低。该药物于2007年获批用于肺动脉高压治疗，成为临床一线药物。此案例充分体现了BQ-123在药物研发中的先导作用，其结构与作用机制为小分子药物设计提供了精准的靶点结合信息，是多肽先导化合物转化为临床药物的成功典范。六、总结与展望 BQ-123作为首个高选择性ET-A受体拮抗剂，以其明确的结构特征、精准的受体靶向性及稳定的生物活性，在 endothelial素系统研究及心血管药物研发中具有里程碑意义。其环状结构与D型氨基酸构型的协同设计，既解决了多肽稳定性问题，又实现了受体选择性的突破，为多肽药物设计提供了经典范式。尽管BQ-123因药代动力学特性限制未直接进入临床，但作为科研工具肽，仍广泛用于心血管疾病、肿瘤等领域的机制研究；作为先导化合物，其推动了安立生坦等多个临床药物的研发，验证了ET-A受体作为疾病治疗靶点的有效性。未来研究方向主要集中在两方面：一是基于BQ-123的结构，进一步优化衍生物的药代动力学性质，开发长效、高效、口服生物利用度更高的新型ET-A受体拮抗剂；二是拓展其应用场景，如探索在神经退行性疾病、糖尿病血管并发症、肿瘤血管生成抑制等与内皮素系统相关疾病中的作用。随着结构生物学及药物研发技术的发展，BQ-123的基础研究价值及药物研发潜力将得到进一步挖掘，为更多疾病的治疗提供新策略。产品信息来源：楚肽生物所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。相关产品：Biotin-Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Gly-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Lys-Ser Biotin-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Biotin-Gln-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 Biotin-Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser Biotin-Asp-Phe-Asp-Met-Leu-Arg-Cys-Met-Leu-Gly-Arg-Val-Tyr-Arg-Pro-Cys-Trp-Gln-Val (Cys8,17 disulfide bridge) Biotin-Asp-Ala-Asp-Ser-Ser-Ile-Glu-Lys-Gln-Val-Ala-Leu-Leu-Lys-Ala-Leu-Tyr-Gly-His-Gly-Gln-Ile-Ser-His-Lys-Arg-His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 Biotin-Gln-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu Biotin-Glu-Lys-Ser-Leu-Gly-Glu-Ala-Asp-Lys-Ala-Asp-Val-Asn-Val-Leu-Thr-Lys-Ala-Lys-Ser-Gln

临床结果

100 项与 BQ-123 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	BQ-123	-	DB12054

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
脑水肿	临床2期	-	Pharmazz, Inc.	-
糖尿病酮症酸中毒	临床1期	美国	Pharmazz, Inc.	2016-09-10
心脏衰竭	临床阶段不明	英国	University of Glasgow	-
疼痛	临床前	美国	Pharmazz, Inc.	2017-10-18
心律失常	临床前	英国	Western Infirmary	-
脑缺血	临床前	美国	-	-
高血压	临床前	日本	-	-
妊娠期高血压	临床前	美国	-	-
外周血管疾病	临床前	日本	-	-
溃疡	临床前	日本	-	-

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02124824 (CTgov)	早期临床1期	心脏衰竭	30	BQ-123 (Arm 1: Control)	遞醖願願鑰淵夢網廠淵(鹹遞蓋鑰衊鏇蓋積鏇獵) = 衊夢窪選鑰鹽鬱齋範選願願衊膚觸廠壓衊齋夢 (簾鏇壓餘醖醖構醖選網, 50) 更多	-	2021-12-20
				BQ-123 (Arm 2: Heart Failure)	遞醖願願鑰淵夢網廠淵(鹹遞蓋鑰衊鏇蓋積鏇獵) = 繭網糧糧顧蓋憲淵簾製願願衊膚觸廠壓衊齋夢 (簾鏇壓餘醖醖構醖選網, 45) 更多
NCT01395329 (NETS, CTgov)	临床4期	高血压 \| 高血压前期	42	FBF response to Sodium Nitroprusside+Nebivolol+ACh+BQ-788+BQ-123 (Nebivolol)	鏇鑰觸餘簾願願窪餘餘(製窪憲範餘鬱憲鬱築構) = 製願夢遞鑰淵膚鏇範選簾築餘齋窪鑰淵鹽衊醖 (遞積願膚艱窪構鹽襯網, 範築簾範壓鬱廠構積廠 ~ 窪鹹糧膚壓襯壓鬱蓋鏇) 更多	-	2018-12-06
				FBF response to Sodium Nitroprusside+Metoprolol+ACh+BQ-788+BQ-123 (Metoprolol)	鏇鑰觸餘簾願願窪餘餘(製窪憲範餘鬱憲鬱築構) = 遞鬱築窪鬱齋網餘壓簾簾築餘齋窪鑰淵鹽衊醖 (遞積願膚艱窪構鹽襯網, 糧鹹網餘網遞艱顧築糧 ~ 餘憲築糧艱構範夢遞襯) 更多
NCT00759408 (CTgov)	临床2期	肺性高血压	38	BQ-123	窪築醖鏇積餘構襯糧鹽(繭築壓窪鏇觸觸鹹鹹鬱) = 鹹壓繭鏇網夢膚醖襯齋淵積積夢構衊範鑰顧顧 (鹽憲築鏇鏇淵願積蓋憲, 5) 更多	-	2018-10-24
NCT00586820 (BQ-123, CTgov)	临床2期	心肌再灌注损伤 \| 不稳定型心绞痛 \| 非ST段抬高型心肌梗死	23	BQ-123 (BQ-123)	醖窪觸鏇選齋築鏇選夢(鹽蓋艱願蓋鹹衊構鏇餘) = 繭餘憲遞淵繭選夢構衊觸鹽襯壓膚網鏇廠膚簾 (蓋衊鬱網顧鏇餘淵膚範, 鑰選蓋壓鏇膚製選醖獵 ~ 餘鑰壓蓋遞艱鏇鏇鑰獵) 更多	-	2014-07-04
				Placebo (Placebo)	醖窪觸鏇選齋築鏇選夢(鹽蓋艱願蓋鹹衊構鏇餘) = 壓壓餘獵網廠鹹廠膚齋觸鹽襯壓膚網鏇廠膚簾 (蓋衊鬱網顧鏇餘淵膚範, 網壓範壓醖願憲衊積簾 ~ 積構鬱膚壓觸獵觸願範) 更多