BQ-788

一、多肽基本性质 1. 英文名称 该多肽的核心标识为“BQ-123”，此为其通用研发代号，在科研文献、药理学研究及药物研发报告中广泛应用。结合功能属性的完整表述为“Endothelin A Receptor Highly Selective Antagonist BQ-123”，明确其作为内皮素A受体高选择性拮抗剂的功能定位。基于化学结构的系统命名为“Cyclo(-D-Tryptophyl-D-Aspartyl-Prolyl-D-Valyl-Leucyl)”，其中“Cyclo”指示其环状结构特征，“D-”前缀标注相关氨基酸的构型，“-yl”体现氨基酸间的肽键连接关系。 2. 单字母多肽序列 依据国际通用氨基酸单字母编码规则及结构、构型标识，该多肽的单字母序列为：c(DWDPVL)。各符号具体含义：前缀“c”代表“Cyclo”，明确多肽为环状结构；括号内字母依次对应各氨基酸残基，“D”统一标注对应氨基酸为D型构型（与天然L型构型相对），其中“W”为色氨酸（Tryptophan）、“D”为天冬氨酸（Aspartic acid）、“P”为脯氨酸（Proline）、“V”为缬氨酸（Valine）、“L”为亮氨酸（Leucine），需特别说明的是，序列中亮氨酸为天然L型构型，因无构型修饰故未额外标注。 3. 中文名称 结合结构特征、构型及功能，该多肽的中文名称为BQ-123（内皮素A受体高选择性拮抗剂），其系统化学名称为：环(-D-色氨酰-D-天冬氨酰-脯氨酰-D-缬氨酰-亮氨酰)。“环”字直观体现其环状结构，“D-”前缀明确对应氨基酸的构型属性，完整反映了多肽的化学组成及结构特点，满足专业研究中的表述需求。 4. 等电点（pI） 多肽的等电点由组成氨基酸侧链的解离基团及环状结构对解离环境的影响共同决定。BQ-123分子中含1个带负电荷的D型天冬氨酸残基（侧链羧基pKa约3.65），其余氨基酸残基（D-色氨酸、脯氨酸、D-缬氨酸、亮氨酸）侧链均无解离基团，仅环状结构两端无游离氨基和羧基（因闭环形成肽键）。通过ExPASy ProtParam工具及 Henderson-Hasselbalch方程计算，其理论等电点约为3.9-4.3，实际测定时受缓冲液离子强度、温度等因素影响，数值波动范围较小，整体呈酸性。 5. CAS号及其他理化性质 该多肽具有明确且公开的CAS登记号，为140163-84-4，可通过此编号在Chemical Abstracts Service、PubChem等权威数据库中检索其标准化登记信息。其他关键理化性质如下： 分子量：通过各氨基酸残基分子量累加（D-色氨酸204.23 + D-天冬氨酸133.10 + 脯氨酸75.07 + D-缬氨酸117.15 + 亮氨酸131.17），扣除环状结构形成时脱去的1分子水（18.02），理论分子量约为602.7 Da（道尔顿），质谱实测值与理论值高度一致，误差在0.1 Da以内。 溶解性：因含D-天冬氨酸的极性侧链，具有一定水溶性，25℃时在纯水中溶解度约12-18 mg/mL；易溶于二甲基亚砜（DMSO）、甲醇等极性有机溶剂，溶解度可达50 mg/mL以上；在氯仿、乙醚、正己烷等非极性溶剂中溶解度极低（<0.5 mg/mL）。水溶液pH值接近其等电点时易发生析出，建议使用pH 7.0-7.4的磷酸盐缓冲液配制。 稳定性：环状结构与D型氨基酸构型的协同作用显著提升了其稳定性，可有效抵抗氨肽酶、羧肽酶及内肽酶的降解。体外保存条件下，-20℃冷冻干燥密封状态可稳定保存2年以上；4℃冷藏条件下，水溶液可稳定保存7-10天；室温下干燥状态可放置1个月，但水溶液中24小时后活性下降约15%，建议现配现用。 结构特征：为环状五肽，通过N端与C端的肽键闭环形成稳定的环状构象，该构象是其与内皮素A受体结合的关键结构基础。分子中3个D型氨基酸（D-色氨酸、D-天冬氨酸、D-缬氨酸）的引入不仅增强稳定性，更优化了与受体结合口袋的构象匹配度，提升了受体选择性。 二、应用领域 BQ-123作为首个被发现的内皮素A受体高选择性拮抗剂，其应用领域高度聚焦于生物医学研究、药理学实验及药物研发，核心方向如下： 内皮素系统机制研究：作为工具肽，用于解析内皮素（尤其是ET-1）通过内皮素A受体介导的生理及病理效应，明确内皮素A受体与内皮素B受体的功能差异，是内皮素系统研究的核心试剂。 心血管疾病病理研究：在高血压、肺动脉高压、心肌肥厚、血管痉挛等疾病的体外细胞模型（如血管平滑肌细胞、心肌细胞）及动物模型中，用于验证内皮素A受体在疾病发生发展中的作用，助力病理机制解析。 药理学实验工具：作为内皮素A受体的特异性阻断剂，用于药物筛选中活性验证（如评估候选药物对内皮素A受体的拮抗活性）、受体结合实验及信号通路研究，是区分内皮素A/B受体介导效应的关键工具。 药物研发先导化合物：作为内皮素受体拮抗药物研发的先导分子，为后续新型药物（如波生坦、安立生坦、马西替坦等）的结构设计、活性优化及受体选择性调控提供了核心模板和理论依据。 缺血性疾病与肿瘤研究：用于探究内皮素A受体在脑缺血、心肌缺血等缺血性疾病中的作用，评估阻断该受体对缺血组织的保护效果；同时在肿瘤研究中，用于验证内皮素A受体在肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖及转移中的作用。 三、应用原理 BQ-123的应用原理核心在于其与内皮素A（ET-A）受体的高特异性竞争性结合作用，具体机制如下：内皮素系统中，ET-1是主要的活性配体，可与ET-A和ET-B两种受体结合，其中ET-A受体与ET-1的亲和力更高，且主要介导血管收缩、细胞增殖、血管重构等病理生理效应。BQ-123的环状结构及D型氨基酸残基形成的独特构象，与ET-A受体的配体结合口袋具有高度空间匹配性，可竞争性结合ET-A受体的活性位点，但结合后不会激活受体的信号传导通路，从而阻止ET-1与ET-A受体的生理性结合及后续活性发挥，实现对ET-A受体介导效应的特异性阻断。其对ET-A受体的结合亲和力（Ki值约0.4 nM）远高于ET-B受体（Ki值>1000 nM），这种极强的受体选择性是其在科研中精准靶向ET-A受体的核心优势。 四、药物研发相关研究 1. 作用机理 BQ-123通过特异性阻断ET-A受体介导的信号通路发挥生物学效应，核心作用机理可分为以下关键环节： 受体竞争性结合与阻断：BQ-123与靶细胞（如血管平滑肌细胞、心肌细胞）表面的ET-A受体特异性结合，其结合亲和力显著高于ET-1，可有效占据受体活性位点，形成稳定的“BQ-123-ET-A受体”复合物，直接阻止ET-1与受体的结合，从源头阻断信号启动。 信号通路抑制：ET-1与ET-A受体结合后，会激活胞内Gq蛋白，进而启动磷脂酶C（PLC）-肌醇三磷酸（IP3）-钙离子（Ca²⁺）信号通路，导致细胞内Ca²⁺浓度升高，引发血管收缩、细胞增殖等效应；BQ-123结合ET-A受体后不激活Gq蛋白，使该信号通路无法启动，同时也抑制了下游Rho/Rho激酶等相关信号通路的活化。 下游病理效应调控：通过抑制ET-A受体信号通路，BQ-123可实现多重调控效应：①降低血管平滑肌细胞内Ca²⁺浓度，舒张血管，降低外周血管阻力及肺动脉压力；②抑制心肌细胞、血管平滑肌细胞的增殖和肥大，延缓心血管重构；③减少炎症因子（如TNF-α、IL-6）及血管活性物质的释放，减轻血管炎症及氧化应激反应。 2. 研究进展 BQ-123自20世纪90年代被发现以来，研究已从基础机制探索逐步延伸至临床前应用验证及药物研发转化，核心进展如下： 受体选择性机制阐明：通过X射线晶体衍射、冷冻电镜及分子对接技术，明确了BQ-123与ET-A受体的结合模式——其D-色氨酸的吲哚环与受体疏水口袋形成强疏水作用，D-天冬氨酸的羧基与受体精氨酸残基形成静电作用，环状结构确保结合构象稳定；而ET-B受体结合口袋的氨基酸组成差异（如关键位点为丙氨酸而非精氨酸）导致BQ-123结合能力极弱，从结构层面揭示了其高选择性的分子基础。 临床前疾病模型验证：在多种动物疾病模型中证实其活性价值：①自发性高血压大鼠模型中，静脉注射BQ-123可使血压降低15%-25%，作用持续4-6小时；②野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中，长期给药（1 mg/kg，每日1次，持续4周）可使肺动脉压力降低30%以上，减轻肺血管重构；③心肌梗死小鼠模型中，BQ-123干预可减少梗死面积约28%，改善心功能指标。 结构优化与衍生物研发：针对BQ-123口服生物利用度低（<1%）、半衰期短（约1.2小时）的缺陷，研发出多个衍生物：①将D-天冬氨酸替换为谷氨酸得到BQ-153，水溶性提升2倍；②通过PEG化修饰得到长效衍生物，半衰期延长至12小时以上；③开发口服纳米粒制剂，使口服生物利用度提升至15%-20%，为临床应用奠定基础。 药物研发转化应用：BQ-123虽因药代动力学特性限制未直接进入临床，但为后续口服有效的ET-A受体拮抗剂研发提供了关键支撑。基于其结构及作用机制开发的安立生坦（高选择性ET-A受体拮抗剂），于2007年获批用于肺动脉高压治疗，成为临床一线药物；另一种药物马西替坦（ET-A/ET-B双受体拮抗剂）也借鉴了其受体结合模式，于2013年获批上市。 五、相关案例分析 BQ-123的研究案例涵盖基础机制验证、药物研发转化及临床前应用，以下为典型案例解析，体现其在科研及药物研发中的核心价值： 案例1：BQ-123在肺动脉高压发病机制中的作用验证 研究背景：肺动脉高压的核心病理特征是肺小动脉收缩及重构，内皮素系统异常激活被认为是关键驱动因素，但ET-A与ET-B受体的具体作用尚不明确，需通过特异性工具肽验证。 实验设计：以野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠为模型，分为对照组、模型组、BQ-123干预组（1 mg/kg，每日腹腔注射，持续4周）、BQ-788（ET-B受体拮抗剂）干预组，检测肺动脉压力、肺血管重构指标、ET系统相关蛋白表达及信号通路活性。 结果与结论：模型组大鼠肺动脉压力较对照组升高62%，肺小动脉壁增厚率增加48%，ET-1及ET-A受体表达上调，PLC-IP3-Ca²⁺信号通路活性增强；BQ-123干预组肺动脉压力降低32%，肺血管重构明显减轻，信号通路活性受抑；而BQ-788干预组肺动脉压力无明显变化，甚至略有升高。该案例明确证实ET-A受体是介导野百合碱诱导肺动脉高压的核心受体，为靶向ET-A受体的药物研发提供了直接实验依据，也确立了BQ-123在该疾病机制研究中的不可替代地位。 案例2：以BQ-123为先导化合物的安立生坦研发及临床应用 研发背景：BQ-123虽具有高选择性ET-A受体拮抗活性，但作为多肽类化合物，存在口服生物利用度低、体内代谢快、给药不便等缺陷，无法直接用于临床，亟需开发小分子口服药物。 研发策略：以BQ-123的结构为模板，保留其与ET-A受体结合的关键结构片段（如D-色氨酸的吲哚环、D-天冬氨酸的羧基），将环状多肽结构改造为小分子化合物；通过构效关系研究，优化分子结构以提高口服吸收能力、代谢稳定性及受体选择性。 成果与启示：基于该策略研发的安立生坦，保留了对ET-A受体的高选择性（对ET-A受体的亲和力是ET-B受体的4000倍以上），口服生物利用度提升至70%以上，半衰期延长至24小时，可每日一次口服给药。临床Ⅲ期试验显示，安立生坦治疗组肺动脉高压患者的6分钟步行距离较安慰剂组增加36米，肺动脉压力降低25%，且不良反应发生率低。该药物于2007年获批用于肺动脉高压治疗，成为临床一线药物。此案例充分体现了BQ-123在药物研发中的先导作用，其结构与作用机制为小分子药物设计提供了精准的靶点结合信息，是多肽先导化合物转化为临床药物的成功典范。 六、总结与展望 BQ-123作为首个高选择性ET-A受体拮抗剂，以其明确的结构特征、精准的受体靶向性及稳定的生物活性，在 endothelial素系统研究及心血管药物研发中具有里程碑意义。其环状结构与D型氨基酸构型的协同设计，既解决了多肽稳定性问题，又实现了受体选择性的突破，为多肽药物设计提供了经典范式。尽管BQ-123因药代动力学特性限制未直接进入临床，但作为科研工具肽，仍广泛用于心血管疾病、肿瘤等领域的机制研究；作为先导化合物，其推动了安立生坦等多个临床药物的研发，验证了ET-A受体作为疾病治疗靶点的有效性。 未来研究方向主要集中在两方面：一是基于BQ-123的结构，进一步优化衍生物的药代动力学性质，开发长效、高效、口服生物利用度更高的新型ET-A受体拮抗剂；二是拓展其应用场景，如探索在神经退行性疾病、糖尿病血管并发症、肿瘤血管生成抑制等与内皮素系统相关疾病中的作用。随着结构生物学及药物研发技术的发展，BQ-123的基础研究价值及药物研发潜力将得到进一步挖掘，为更多疾病的治疗提供新策略。 产品信息来源：楚肽生物 所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。 相关产品：Biotin-Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Gly-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Lys-Ser Biotin-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Biotin-Gln-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 Biotin-Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-His-Ser-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Gly-Glu-Ile-Met-Asn-Ser Biotin-Asp-Phe-Asp-Met-Leu-Arg-Cys-Met-Leu-Gly-Arg-Val-Tyr-Arg-Pro-Cys-Trp-Gln-Val (Cys8,17 disulfide bridge) 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