NP-137

点击蓝字 关注我们 投 医 问 药 Summary 局部晚期胰腺癌患者的化疗耐药是临床治疗的核心难题，上皮 - 间质转化（EMT）被认为是驱动胰腺癌化疗耐药的关键机制，而靶向 EMT 通路以逆转化疗耐药的有效治疗策略仍未被开发，可预测治疗响应的生物标志物也有待明确。 2026 年4月22日，法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学、里昂贝拉尔癌症中心等机构的 Gael Roth 与 Patrick Mehlen 联合团队在国际顶级期刊 Nature 发表题为 "Netrin1 blockade alleviates resistance to chemotherapy in pancreatic cancer"（Netrin1 阻断可缓解胰腺癌的化疗耐药性）的研究论文。研究团队开展的 1b 期临床试验纳入 43 例局部晚期胰腺癌患者，证实 Netrin1 单克隆抗体 NP137 联合改良版 FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）化疗方案的中位无进展生存期达 10.85 个月，中位总生存期达 16.43 个月，23% 的患者实现了肿瘤转化切除，显著优于传统化疗的历史数据。 欢迎关注公众号/设置星标并下载原文 01 ｜INTRODUCTION 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，目前位列全球癌症相关死亡原因的第四位，5 年生存率不足 5%。局部晚期胰腺导管腺癌（LAPC）是疾病的中间阶段，约 30% 的 PDAC 患者确诊时处于这一分期。这类肿瘤虽无远处转移，但因血管受累大多无法手术切除。LAPC 相关的研究十分匮乏，这类患者通常被排除在转移性疾病的临床试验之外，又因手术切除率低不符合新辅助或围手术期试验的入组标准。因此，即便是一线治疗，LAPC 的现有治疗选择也十分有限。尽管 FOLFIRINOX（5 - 氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）或吉西他滨为基础的联合化疗方案已成为标准治疗，LAPC 患者的中位总生存期（OS）仅约 12-17 个月，其中位无进展生存期（PFS）通常仅 6-10 个月。临床迫切需要能够提高肿瘤手术切除率、延长患者生存期的新型治疗方案。 Netrin1 是一种发育调控因子，同时也是肿瘤上皮 - 间质转化（EMT）的核心调控因子，而 EMT 是已知的化疗耐药驱动机制。Netrin1 抗体 NP137 已在临床前和临床研究中被证实可抑制肿瘤 EMT 进程。在胰腺癌动物模型中，研究已证实 Netrin1 及其受体 neogenin 可促进肿瘤进展、EMT 和转移。在此，研究团队报告了一项 1b 期临床试验的结果，该试验在初治局部晚期胰腺癌患者中评估了 NP137 联合改良版 FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）的疗效与安全性（ClinicalTrials.gov: NCT05546853）。该研究共纳入 43 例患者，患者每 2 周接受一次 mFOLFIRINOX 联合 NP137 治疗，最长治疗周期为 12 个。研究结果显示，NP137 的耐受性良好，患者中位无进展生存期达 10.85 个月（95% 置信区间 10.03–15.61），中位总生存期达 16.43 个月（95% 置信区间 12.75–未达到），数据截止时仍有 21 例患者存活。治疗后有 23% 的患者成功接受了转化手术。研究团队对治疗前活检标本和手术标本进行了激光捕获显微切割，微量 bulk RNA 测序结果证实，mFOLFIRINOX 联合 NP137 治疗后，肿瘤中下调最显著的通路是 EMT 通路。此外，肿瘤细胞中 Netrin1 受体 neogenin 高表达的患者生存结局更优，其中 neogenin 高表达组的中位 PFS 达 15.65 个月，而低表达组仅为 10.22 个月。这些研究结果支持以下结论：Netrin1 阻断主要通过抑制 EMT 进程缓解化疗耐药，尤其在 neogenin 高表达的胰腺癌中效果显著。 02 ｜RESULTS 研究团队设计并开展了单臂、多中心的 Lap-NET1 1b 期临床试验，纳入 43 例初治局部晚期胰腺癌患者，给予每 2 周一次的 NP137（14mg/kg）联合 mFOLFIRINOX 方案治疗，最长 12 个周期；通过 CT 影像评估发现，88% 的患者出现肿瘤缩小，客观缓解率达 29%，疾病控制率高达 95%。 图 1. NP137 联合 mFOLFIRINOX 在局部晚期胰腺癌（LAPC）患者中的临床活性 研究团队统计了 43 例患者的治疗相关不良事件，所有患者均出现至少 1 例不良事件，58% 的患者出现 3 级及以上不良事件，其中 NP137 相关的 3 级及以上不良事件发生率仅 12%；最常见的 NP137 相关不良事件为输注相关反应（9%），均为轻中度，无 3 级及以上事件，证实该联合方案安全性良好。 表 1. Lap-NET1 临床试验中全因及试验治疗相关不良事件统计 研究团队通过 Kaplan-Meier 法分析患者的生存数据，中位随访 13.1 个月时，该联合方案的中位无进展生存期（PFS）达 10.85 个月，6 个月和 12 个月 PFS 率分别为 88% 和 45%；中位总生存期（OS）达 16.43 个月，6 个月和 12 个月 OS 率分别为 91% 和 62%，显著优于传统 mFOLFIRINOX 单药化疗的历史数据。 图 2. LAPC 患者接受 NP137 联合 mFOLFIRINOX 治疗的临床生存结局 研究团队统计了接受转化手术的 10 例患者的临床病理数据，该队列的手术转化率达 23%，其中 9 例患者实现了 R0 根治性切除，1 例患者因卵巢转移行双侧附件切除术；手术患者中包含 54% 基线评估为 “不可切除” 的患者，证实该联合方案可有效实现肿瘤降期。 表 2. Lap-NET1 临床试验中接受 mFOLFIRINOX 联合 NP137 治疗后行二次手术患者的手术与病理特征 研究团队对患者治疗前后的肿瘤样本进行激光捕获显微切割与微量 RNA 测序，对比发现治疗后肿瘤组织中 EMT 通路发生显著下调，而单独接受 mFOLFIRINOX 治疗的历史队列中 EMT 通路显著上调；同时证实该联合治疗可抑制 mFOLFIRINOX 诱导的 EMT 激活，从而逆转化疗耐药。 图 3. NP137 可抑制 mFOLFIRINOX 治疗的 LAPC 肿瘤中的 EMT 进程 研究团队通过转录组分析与免疫组化验证，发现肿瘤组织中 neogenin 高表达的患者接受联合治疗后的中位 PFS 达 15.65 个月，显著长于 neogenin 低表达患者的 10.22 个月，且高表达患者的中位 OS 未达到，证实 neogenin 可作为预测该联合方案治疗获益的有效生物标志物。 图 4. Neogenin 表达水平是 LAPC 患者对 NP137 联合 mFOLFIRINOX 治疗响应的潜在预测标志物 03 ｜DISCUSSION 该研究通过 1b 期临床试验首次证实，Netrin1 单克隆抗体 NP137 联合 mFOLFIRINOX 方案在初治局部晚期胰腺癌患者中具有良好的安全性与显著的抗肿瘤活性，不仅大幅延长了患者的无进展生存期与总生存期，还实现了 23% 的肿瘤转化切除率，为局部晚期胰腺癌患者提供了全新的治疗选择。研究团队通过转录组分析与体外实验，明确了 NP137 的核心作用机制是阻断 netrin1-neogenin 信号轴，抑制 mFOLFIRINOX 化疗诱导的肿瘤 EMT 进程，从而逆转胰腺癌细胞的化疗耐药，同时鉴定出 neogenin 可作为预测 NP137 治疗获益的特异性生物标志物，为胰腺癌的精准治疗提供了重要的标志物指导。该研究的局限性在于，其为单臂设计的 1b 期临床试验，联合方案的疗效仍需大样本随机对照临床试验进一步验证，且 NP137 在转移性胰腺癌中的治疗价值也有待后续探索。总体而言，这项研究为局部晚期胰腺癌的治疗提供了全新的靶向联合化疗策略，也为靶向 EMT 通路逆转肿瘤化疗耐药提供了成功的临床转化范例，有望改变局部晚期胰腺癌的临床治疗格局。 References [1] Gael Roth, Pascal Artru, Olivier Bouche, et al. Netrin1 blockade alleviates resistance to chemotherapy in pancreatic cancer. Nature. 2026. https://doi.org/10.1038/s41586-026-10436-4 [2] Bray F, Laversanne M, Weiderpass E, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024. [3] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021. [4] Ducreux M, et al. PRODIGE 29-UCGI 26 (NEOPAN): A phase III randomized trial comparing chemotherapy with FOLFIRINOX or gemcitabine in locally advanced pancreatic carcinoma. J Clin Oncol. 2025. [5] Fietkau R, et al. Benefit of chemoradiotherapy versus chemotherapy after induction therapy for conversion of unresectable into resectable pancreatic cancer: the randomized CONKO-007 trial. J Clin Oncol. 2025. [6] Zheng X, Carstens JL, Kim J, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition is dispensable for metastasis but induces chemoresistance in pancreatic cancer. Nature. 2015. [7] Lamber AW, Pattabiraman DR, Weinberg RA. Emerging biological principles of metastasis. Cell. 2017. [8] Lengrand J, et al. Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer. Nature. 2023. [9] Cassier PA, et al. Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer. Nature. 2023. [10] Yeo CJ, et al. Clinical practice guidelines for pancreatic adenocarcinoma. JAMA Surg. 2023. [11] Neoptolemos JP, et al. FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic cancer: a systematic review and patient-level meta-analysis. Lancet Oncol. 2018. 往期回顾 【联合举办-清华大学生命科学学院行业大咖论坛】 ► 清华大学生命科学学院 “行业大咖讲坛”第一期 晶泰科技 赖力鹏 ► 清华大学生命科学学院 “行业大咖开讲”第二期 迈威生物 范梦奇 【投医问药分享会】 ► 投医问药分享会第一期-脑转移肿瘤：基础科研、临床诊疗和成果转化（复旦大学 迟喻丹；北医三院 杨辰龙） ► 投医问药分享会第二期-细胞治疗（北京大学 席建忠；北京科技研究院/海豚博士 徐庞连；极客基因 来威锋；清辉联诺 马伟伟 ） ► 投医问药分享会第三期-AI+医药（晶泰科技 赖力鹏；科迈生物 黄小鲁；剂泰科技 赖才达；数坤科技 廖方舟；） 【一文读懂系列】 ► Suzetrigine（镇痛/Nav1.8/VX-548） ► Efruxifermin（MASH/FGF21/Thrb）  ► Penmenvy（/脑膜炎疫苗/MenABCWY） ► 全球首个iPS细胞疗法/日本干细胞监管政策 【全球靶点在研管线一览】 ► CD3×BCMA×CD19► 双靶小核酸 ► GLP-1R×GIPR×GCGR ► TL1A单抗、双抗/多抗► miR-124 ► Kv7► ACVR2A/B ► amylin/AMYR► FGF21► Thr-β►VAP-1/SSAO►NTSR1 ► factor XI siRNA► GLP-1小分子激动剂►TRPC6►INHEBE ► TfR & CD98hc 单靶/双靶透脑递送管线►GPNMB-RYK 【新靶点】 ► 癌症新靶点:eSrc；GSH/GGT；GPX1；OSBPL8；Gstm2/3；mSWI/SNF；ACOD1；ADRB2-CXCL16；GPX4；U2AF1；CD161；NNMT；RAS-PI3Kα； ► 代谢新靶点:CLCC1；RANK；SLC25A45；Or5v1/Olfr110； ► 皮肤新靶点:OXGR1；SLIT2-ROBO2-EID1-EP300； ► 自免新靶点:TRPV3–IL-6/CCL20–GC；HLA-DR15；MLKL； ► 心脏/血液新靶点:αIIbβ3；p38； ► CGT新靶点:OR7A10；KLHL6； ► 抗衰老新靶点:cGAS-STING；Nr3c2；HIS-71、DOT-1.3； ► 纤维化新靶点:ROCK2；GLIS3； ► 再生医学新靶点:FGF9； ► 神经精神类新靶点:TREM2；SCAN；CRL5^SOCS4；SLC45A1；SLC45A4； ► 避孕新靶点:STK3； 投医问药 投医问药起源于清华大学、北京大学和中国科学院，包含投医问药分享会和投医问药俱乐部，以及与清华大学生命科学学院合办的行业大咖论坛等板块，为生物医药领域专业人士专门打造，通过小型圆桌论坛和分享会的形式，提供一个深度交流和合作的平台。俱乐部成员包括PI、博士后、博士生以及生物医药产业和金融界的专业人士。在这里，大家可以分享自己的研究成果，讨论科研转化的可能性，寻找合作伙伴和资本介入的机会。投医问药注重建立信任关系，保持公益性，为生物医药相关人士促成各类资源的精准匹配，促进科研成果、创业想法的转化和社会价值的实现。 欢迎关注投医问药，并添加小编微信号：seekmedicine，添加微信时请备注：单位/职业/姓名，如果是PI/教授、创始人、合伙人等，还请注明。 声明：本内容仅用作生物医药行业信息传播，不构成任何用药和投资建议。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系seekmedicine@163.com。 点赞 收藏 分享

胰腺导管腺癌（PDAC）素有“癌王”之称，其总体5年生存率长期低于5%，治疗挑战巨大。其中，局部晚期胰腺癌（LAPC）患者处境尤为尴尬：肿瘤因侵犯重要血管而难以手术切除，却又未发生远处转移，使得他们常被排除在新药临床试验之外，治疗选择极为有限，生存期难以突破。 破局之道：从“耐药根源”入手 化疗耐药是PDAC治疗的主要障碍，而上皮-间质转化（EMT）是驱动耐药的关键生物学过程。Netrin1作为一种在胚胎发育中重要的信号分子，在多种癌症中被重新激活，并被证实是EMT的关键调控因子。基于此，科学家开发了靶向Netrin1的单克隆抗体NP137，旨在“逆转”EMT，从而削弱癌细胞的耐药性与侵袭性。 临床研究展现希望之光 2026年4月22日，法国里昂第一大学Patrick Mehlen团队在Nature在线发表题为“Netrin1 blockade alleviates resistance to chemotherapy in pancreatic cancer”的研究论文，该研究报告了Ib期临床试验（Lap-NET1试验）。该研究将NP137与改良的FOLFIRINOX化疗方案（mFOLFIRINOX）联合，用于一线治疗LAPC患者。 结果显示，这一策略取得了令人鼓舞的疗效： 生存期显著延长：患者的中位无进展生存期（PFS）达到10.85个月，中位总生存期（OS）达到16.43个月，数据优于历史对照。 手术转化率提升：尤为关键的是，23%的患者在治疗后成功降期，获得了接受根治性手术的机会，这为长期治愈带来了可能。 机制得到验证：对患者治疗前后组织的分析证实，联合疗法确实显著下调了EMT相关通路，从分子层面印证了“靶向Netrin1可抑制EMT、克服耐药”的设计理念。 发现潜在生物标志物：研究还发现，肿瘤细胞中Netrin1受体neogenin高表达的患者，获益更为明显（PFS达15.65个月）。这为未来精准筛选优势人群、实现个体化治疗提供了重要线索。 LAPC 患者对 NP137 联合 mFOLFIRINOX 治疗的临床反应。图自：Nature  该研究为局部晚期胰腺癌的治疗带来了双重突破：一是提供了能显著延长生存、提高手术率的有效新方案；二是验证了“靶向EMT以逆转化疗耐药”这一策略的临床可行性，并发现了潜在的疗效预测标志物。 未来，更大规模的临床试验将进一步验证该疗法的效益。同时，如何利用neogenin等标志物优化患者选择，以及探索该策略在其他癌症类型中的应用，将成为重要的研究方向。这一进展标志着我们在攻克“癌王”的艰难道路上，又迈出了坚实而有力的一步。 来源：iNature 参考消息： https://www.nature.com/articles/s41586-026-10436-4 往期基因编辑·CNS快讯相关推文 揭秘mRNA疫苗强大免疫力的新机制：《Nature》发现其激活T细胞的独特“多通道”模式 复旦郭非凡/肖斐团队发现亮氨酸代谢关键酶AUH调控褐色脂肪产热新机制 细胞如何识别“外来”mRNA？《Science》揭示mRNA疫苗作用机制，或将改变游戏规则 疯子还是救世主？男子疯狂让蛇咬、注射蛇毒数百次，几次死里逃生，终于把自己变成万能抗病毒血清 浙江大学王盛东/俞小华/叶招明开发智能纳米导弹，精准递送药物重编程骨髓免疫抑制 威斯腾生物基因编辑·前沿热点服务项目 基因编辑|铁死亡|肿瘤代谢|肿瘤免疫|细胞自噬 外泌体|细胞焦亡|类器官|单细胞测序|单细胞代谢   病理空间组|脑科学|circRNA|lncRNA|相分离 线粒体|干细胞|组蛋白|肠道菌群|免疫调控 转录调控|内质网|高内涵筛药 更多科研请咨询：400-675-6758 凡来电咨询者皆可免费领取一张基因编辑敲除细胞2000元代金券 威斯腾生物成立于2007年，是一家聚焦基因功能研究与肿瘤早期诊断产品开发领域的生物高科技公司；是国家高新技术企业、科技型企业、中关村生物医药研发检测共享平台，19年专注模式动物构建、多病毒包装改造、多组学研究、基因编辑研究、基因调控、基因靶点发现验证等高质量基因功能研究CRO平台。 威斯腾生物放眼于全球生命科学基因功能研究前沿技术创新转化应用开发，立足于全国生命科学基因功能研究高品质技术服务，以肿瘤早诊、快诊以及传染病快速诊断为创新转化方向；以CRISPR/Cas9-13a基因编辑、类器官研究、外泌体研究、空间病理组学、基因及蛋白互作、CtDNA超微量捕获为核心特色技术。 威斯腾生物研发团队由华人科学家Jiang Guo教授领衔，2位海外院士、5位千人专家、2位长江学者、2位全国科技领军人才共同组建，北美研发中心设在美国·纽约州，中国研发中心分别位于北京大兴、重庆高新区和上海浦东区，在全国22个省市建立了直属运营中心。 威斯腾生物以赋能“生命科学基因功能研究”为己任，加快肿瘤早诊创新产品开发进程，推动生命科学基因功能研究行业发展，为人类健康保驾护航。 威斯腾生物·生命科学部·服务项目 细胞生物学 | 分子生物学  多组学研究 | 表观遗传学研究 机制/通路研究 | 基因功能研究 动物建模 | CRISPR/Cas9基因编辑 更多科研请咨询：400-675-6758 凡来电咨询者皆可免费领取一份高纯度质粒提取试剂盒，包邮到家！ 诚聘编辑（兼职/在线办公） 脑科学研究 | 基因编辑 | 类器官 | 基因调控 肿瘤微环境 | miRNA研究 | 流式应用 脂代谢组 | 蛋白组学 | 蛋白质互作 免疫 | 干细胞 …… 【详情咨询】 QQ：3636762840 电话：400-675-6758 版权声明：除原创内容及特别说明之外，推送稿件部分文字及图片均来自网络及主流媒体。如认为有侵权内容，请联系我们删除。 End