TQB3804

2025年11月《 Nature Reviews Clinical  Oncology 》发表《 在EGFR突变非小细胞肺癌中探索EGFR TKI耐药格局——机制与不断演进的治疗策略 》 e-mail:  xle1@mdanderson.org; molly@clo.cuhk.edu.hk;yxia@zju.edu.cn EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药仍然是EGFR突变非小细胞肺癌临床治疗中的主要障碍。尽管从第一代可逆性抑制剂如厄洛替尼和吉非替尼，到当前标准治疗第三代共价抑制剂奥希替尼，多代EGFR TKI带来了变革性的治疗活性，但针对这些药物的原发性或获得性耐药仍不可避免地通过多种机制出现。结合了化疗、抗血管生成药物、双特异性抗体或抗体-药物偶联物的联合疗法的出现，虽然增加了临床获益，但也引入了新的耐药表型，凸显了肿瘤在治疗压力下演变的动态可塑性与复杂性。在本篇综述中，我们全面梳理了第三代EGFR TKI耐药的分子机制，描述了克服这些机制的生物标志物引导和非选择性的治疗策略，并讨论了通过早期应用联合疗法以先发制人地预防耐药的新兴方法。我们强调了从放射学监测向分子监测治疗耐药性的范式转变，并探讨了循环肿瘤DNA分析、人工智能和多组学技术的进步如何可能促进适应性治疗策略的实施。随着治疗格局的演变，更全面地理解耐药机制对于指导合理的治疗排序、为试验设计提供信息以及改善EGFR突变非小细胞肺癌患者的长期预后至关重要。 关键点EGFR酪氨酸激酶抑制剂革新了EGFR突变非小细胞肺癌的治疗格局；然而，在大多数患者中，对这些药物产生耐药是不可避免的。EGFR TKI耐药可分为原发性或继发性，其驱动机制包括靶点内突变、旁路信号激活或组织学转化。通过循环肿瘤DNA分析实现的、从放射学监测到分子监测的范式转变，使得能够更早地检测和监测耐药，并可能为潜在机制提供更深入的见解。克服耐药的策略包括生物标志物引导的方法，例如使用第四代EGFR TKI、EGFR-MET双特异性抗体以及某些抗体药物偶联物；也包括非生物标志物选择的治疗。延缓耐药的努力集中于使用EGFR TKI联合化疗和/或放疗以清除药物耐受持久存细胞，以及通过EGFR和MET双靶向组合抢先阻断耐药通路，以延长临床获益。未来的方向强调以ctDNA动态变化为指导的适应性治疗、耐药通路的多组学分析以及基于人工智能的预测模型，旨在为EGFR突变非小细胞肺癌患者个体化治疗排序并优化长期预后。 引言 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）革新了晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗模式，显著改善了他们的预后和生活质量[1,2]。然而，对这些药物的耐药性以及随之而来的疾病进展仍然是不可避免的，构成了长期的临床挑战。EGFR TKI耐药是在空间和时间进化压力下癌细胞克隆选择的结果[3,4]，并受到获得性基因组改变的进一步驱动[5]。这种耐药可分为原发性（内在性）或继发性（获得性）。原发性耐药通常定义为在开始EGFR TKI治疗后3个月内发生疾病进展，或最佳治疗反应为疾病进展[1,6]。这种现象主要与不同EGFR突变形式的结构异质性（影响TKI结合）或其他驱动癌基因共存（独立于EGFR维持细胞存活和增殖）有关。继发性耐药是指在初始有效治疗反应（客观缓解或疾病稳定）持续超过6个月后发生的疾病进展[7]。这种获得性耐药可进一步分为EGFR依赖性（靶内）、EGFR非依赖性（脱靶）或组织学转化（图1）。然而，原发性耐药和继发性耐药的根本机制在很大程度上仍然未知，约50%对一线奥希替尼产生获得性耐药的病例无法用已知的单基因改变来解释[8]。这不仅凸显了肿瘤逃逸机制的复杂性，也强调了进行全面研究的重要性，特别是对多组学方法（包括但不限于表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）的需求，以发现基因组分析之外的新耐药机制。 监测治疗耐药的方法已经从传统的依赖影像学测量的"放射学耐药"转变为基于循环肿瘤DNA动态评估的"分子耐药"。特别是，这种转变使得能够在影像学未见病灶的患者中检测和监测微小残留病，从而更早地识别药物耐药。然而，前瞻性、纵向的分子谱分析仍然面临挑战，包括为部分患者开发个性化肿瘤知情ctDNA panel的组织样本可及性有限、肿瘤负荷依赖性假阴性结果、组织学转化数据的缺失，以及药物经济学方面的考量。值得注意的是，EGFR突变NSCLC向小细胞肺癌的组织学转化是导致EGFR TKI耐药的重要机制，根据重复活检研究，在接受EGFR TKI治疗并出现获得性耐药的患者中，约有3-10%会发生这种转化[9]。多组学技术的进步为小细胞转化的机制提供了更深入的见解，阐明了参与这一过程的关键蛋白和通路，并为开发新的治疗策略奠定了理论基础。 目前应对EGFR TKI耐药的策略主要集中于两种方法：克服已形成的耐药或延迟其发生。旨在克服已形成耐药的策略可根据是否存在赋予对不同分子靶向疗法附带敏感性的特定耐药机制，分为生物标志物引导和非生物标志物选择的方法（图1）。生物标志物选择的方法需要全面的分子谱分析，这可能会限制可及性或延迟治疗，但可以通过前述向ctDNA分析的转变来促进。相比之下，延迟耐药的策略通常不需要这种个性化管理，通常涉及EGFR TKI与其他疗法的前期联合，以清除药物耐受持久存细胞和/或先发制人地靶向耐药通路，旨在延长缓解持续时间。确定这些新型联合疗法是否会改变传统的耐药模式，或可能诱导新的耐药机制，是未来研究的一个新兴领域。 第三代EGFR TKI，如奥希替尼，已成为晚期EGFR突变NSCLC的标准一线疗法。较早一代EGFR TKI的主要耐药机制已明确，其中靶内EGFR T790M突变（EGFR仍对第三代抑制剂敏感）约占病例的50%[10]。因此，本综述重点系统总结与第三代EGFR TKI耐药机制和管理相关的研究进展。通过对这些主题的深入讨论，我们为该领域的未来研究和临床实践提供了宝贵的资源和指导。 EGFR TKI耐药机制 单药治疗的原发性耐药 对EGFR TKI单药治疗的原发性耐药主要归因于缺乏靶点依赖性，导致治疗开始后疾病快速复发，尽管目前这种内在耐药性的临床定义尚不明确。Kobayashi等人[11]提出了两种类型的原发性耐药："内在原发性耐药"，定义为对一线EGFR TKI治疗完全无反应（即最佳反应为疾病进展）；以及"晚期原发性耐药"，其特征是在初始影像学反应（疾病稳定甚至客观缓解）后6个月内早期复发。然而，一些临床研究，包括前瞻性试验和转化研究，采用了更严格的3个月阈值，特别是在最佳观察反应为疾病进展时[12–14]。 在晚期EGFR突变NSCLC患者中，对奥希替尼的原发性耐药发生率约为4-10%[1]。这种原发性耐药的机制尚未完全阐明，但已确定的原因包括EGFR突变的结构异质性以及其他致癌通路中并存的遗传改变[13,15]。例如，EGFR外显子20插入突变独特的空间构型导致其对包括奥希替尼在内的常规EGFR TKI的亲和力降低[16,17]。已有新型TKI被开发用于靶向EGFR外显子20插入突变，这在先前已有详细综述[17]，但超出了本综述的范围。回顾性队列研究显示，新生MET扩增、HER2扩增和/或其他旁路通路遗传改变也与第三代EGFR TKI的原发性耐药相关[12,15]。TP53突变存在于30-50%的EGFR突变NSCLC中，可通过持续激活ERK和MYC加速EGFR TKI耐药[18]。细胞周期相关基因中预先存在的共突变（例如CCND1/2、CCNE1和CDK4/6），或破坏EGFR下游PI3K–AKT通路抑制的PTEN缺失和/或PIK3CA突变，也导致了对EGFR TKI的内在耐药[19,20]。此外，在约13%的东亚人群中存在的编码BIM基因内含子2中的种系缺失多态性，已被证明会降低这种关键促凋亡蛋白的活性，从而降低对奥希替尼的敏感性[21]。 对EGFR TKI内在耐药机制的多样性凸显了在诊断时基于更广泛分子谱分析进行个性化治疗策略的必要性。有证据表明，识别出潜在原发性耐药机制的患者可能受益于靶向旁路致癌驱动因子（例如，对于伴有MET共改变的患者使用MET TKI）的联合疗法[22]，以在早期阶段抑制耐药通路，从而延迟疾病进展并改善生存结局。本综述后续章节将更详细讨论这一策略。 单药治疗的继发性耐药 EGFR TKI的继发性（获得性）耐药是指在出现客观影像学反应和/或持续临床获益（持续至少3个月，通常超过6个月）后出现的耐药[7]。获得性耐药通常根据潜在的生物学机制进行亚分类，例如EGFR依赖性（靶内）耐药、EGFR非依赖性（脱靶）耐药或组织学转化。通常，一线奥希替尼的耐药模式[8]与二线奥希替尼报告的相似[23]。然而，与较早一代EGFR TKI（如厄洛替尼和吉非替尼）相比，奥希替尼的前线使用与EGFR依赖性、靶内耐药（例如EGFR C797X突变）发生率降低以及未知（可能为脱靶）机制患病率增加相关[8]。 对第三代EGFR TKI的EGFR依赖性、靶内耐药主要表现为继发性EGFR突变。根据一项对III期FLAURA试验中接受奥希替尼治疗的患者血浆ctDNA样本的分析，外显子20中的C797S突变是最常见的（6%），其次是L718Q（2%）、G796R/D（1%）、S768I（1%）以及其他多种突变[8]。这些突变通过阻止药物结合或显著降低结合亲和力来降低EGFR对EGFR TKI的敏感性，从而导致获得性耐药[24,25]。特别是，C797S突变阻止了不可逆EGFR TKI（如奥希替尼）与该残基的共价结合。 EGFR非依赖性、脱靶耐药机制包括MET扩增、HER2改变以及BRAF和/或KRAS突变，其中最常见的是MET扩增（一线奥希替尼治疗后发生率>15%），它绕过EGFR激活下游的STAT、MAPK和PI3K信号通路[26]。受体酪氨酸激酶基因融合，主要是RET、ALK、BRAF或FGFR融合，是另一种常见的脱靶耐药机制（发生率3-5%）[8,23,27]。在我们2024年发表的先前文献综述中，我们确定了59项研究中总共291例患者报告RTK基因融合作为EGFR TKI治疗后获得性耐药机制[28]。在这组患者中，报告了300种不同的融合基因，最常见的是涉及RET（占所有RTK融合的50%），其次是BRAF（13.3%）、ALK（13.3%）、FGFR（10.0%）、NTRK（5.3%）、EGFR（1.7%）、ROS1（1.3%）、MET（1.0%）和ERBB3/4（0.7%）[28]。此外，我们回顾性地在五个医疗中心确定了另外27例接受EGFR突变NSCLC治疗并在EGFR TKI（27例中的16例为奥希替尼，59.3%）疾病进展后通过组织或血液样本的新一代测序检测到获得性基因融合的患者；ALK融合（27例中的12例，42.9%）和RET融合（27例中的10例，35.7%）最为常见[28]。识别RTK融合非常重要，因为它们具有作为治疗靶点的潜力[28]。导致EGFR下游信号通路激活的改变也是获得性脱靶耐药的关键机制。在接受奥希替尼治疗的患者中发现的例子包括PIK3CA突变和/或扩增（3-7%）、重新激活RAS–MAPK通路的改变（3-5%），如KRAS或BRAF突变，以及细胞周期相关基因异常（一线治疗中10%，二线治疗中15%），例如涉及CCND1/D2/E1、CDK4/6和/或CDKN2A[8,23,29]。 组织学转化和谱系可塑性发生在约12-15%的EGFR TKI治疗疾病进展的患者中[30]。SCLC是最常见的转化组织学类型（3-10%）[9]，其他组织学类型包括鳞状细胞癌（需注意EGFR突变NSCLC通常为非鳞状腺癌）和肉瘤样癌。治疗前存在与EGFR突变并发的RB1和TP53突变与转化为SCLC的风险增加相关，其中25%存在新生SCLC成分或最终发生小细胞转化[31]。一项涉及25例EGFR TKI治疗后NSCLC转化为SCLC患者的回顾性研究发现，在转化为SCLC后，分别有68%、36%和12.0%的患者存在RB1、TP53和PIK3CA共突变[32]。另一项涉及65例EGFR突变肺腺癌患者的分析发现，EGFR TKI治疗前RB1和TP53均功能丧失使SCLC转化风险增加超过40倍[33]。 研究人员已经开发出基因工程小鼠模型，以研究EGFR突变腺癌向SCLC转化各个阶段的转录组特征[34]。他们发现MYC驱动SCLC转录程序，而EGFR驱动腺癌，在转化过程中观察到中间干样细胞状态[34]。因此，MYC促进这些干样细胞向SCLC分化，而RB1缺失被认为是转化所必需但单独不足的条件[34]。这项研究揭示了一种新的小细胞转化机制，为靶向MYC的治疗策略提供了支持。 基于EGFR TKI的联合疗法耐药机制 目前，EGFR突变NSCLC联合治疗的关键已确立或研究中的策略包括EGFR TKI联合化疗、双特异性抗体、抗血管生成药物、抗体-药物偶联物或其他TKI。迄今为止，奥希替尼联合铂类双药化疗以及拉泽替尼联合EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab是已获批用于一线治疗的组合。这些联合策略可以改善无进展生存期和总生存期[35,36]，尽管它们也可能导致新的耐药特征或机制的出现。 在测试一线奥希替尼联合化疗的关键III期FLAURA2试验中，使用ctDNA分析了耐药机制[29]。接受该联合治疗的患者获得性EGFR C797S突变（4% vs 奥希替尼单药12%）和MET扩增（9% vs 14%）的发生率较低，而未知获得性耐药突变患者的比例大幅增加（75% vs 49%）[29]。基于III期MARIPOSA试验的数据，拉泽替尼联合Amivantamab获批用于一线治疗[35]。一项基于ctDNA NGS的探索性分析同样表明，与奥希替尼单药治疗相比，接受Amivantamab联合拉泽替尼的患者获得性MET扩增（4.4% vs 13.6%；P = 0.017）和继发性靶内EGFR突变（包括C797S、L718X和G724X）（0.9% vs 7.9%；P = 0.014）的发生率显著降低[37]。还观察到Amivantamab联合拉泽替尼组获得性TP53耐药突变（9.7% vs 12.9%）以及指示小细胞转化的TP53和RB1联合缺失（0.9% vs 2.9%）发生率降低的趋势[37]。然而，鉴于这两项研究均在基线和耐药时使用液体活检进行基因组分析，由于ctDNA脱落低和/或检测低频突变的能力有限，报告的数据可能仅有限地代表了耐药格局。因此，需要进一步研究来调查接受这些及其他新型联合疗法治疗患者的耐药机制。 上述研究清楚地表明，一线联合治疗延长了缓解持续时间，但耐药几乎仍然是不可避免的，并且潜在机制在很大程度上仍然未知。除了癌细胞克隆的进化外，新出现的临床前和转化证据表明，肿瘤微环境在重塑治疗反应和耐药性中发挥着积极作用。例如，一项对34例患者（23例治疗前，11例治疗后）活检样本进行的单细胞RNA测序研究显示，EGFR TKI导致SLC40A1+巨噬细胞丰度增加，后者通过CCL18–CCR8轴促进调节性T细胞分化[38]。这种TME的重塑可能导致免疫抑制增加，从而促进治疗耐药的发展。尽管这些数据是初步的，但它们可能为未来研究基于EGFR TKI治疗的耐药机制指明方向。这些发现也强调了耐药机制的复杂性——超出了最初的预期——并揭示了当前技术在完全阐明药物耐药出现方面的局限性。因此，需要使用先进的组学技术和多组学方法来发现新机制，并提供对EGFR TKI耐药更全面的理解[39–41]。 从放射学耐药到分子耐药的范式转变 随着液体活检方法的进步，对"耐药"的概念理解已经发生了重大演变。治疗耐药主要基于影像学检查进行评估。然而，如今，也可以通过对外周血中ctDNA或循环肿瘤细胞进行液体活检来监测耐药，这可能引入"分子耐药"的新概念。 ctDNA或循环肿瘤细胞水平的动态变化可以反映肿瘤负荷和基因组谱的改变。在评估奥希替尼一线和二线治疗的FLAURA和AURA3试验的血液样本回顾性探索性分析中，分别在56-64%的患者中观察到基于ctDNA的疾病进展发生在影像学进展之前或同时发生，中位领先时间为1.5-3.4个月[42]。值得注意的是，II期APPLE试验将晚期EGFR突变NSCLC患者随机分配到三个组：A组（奥希替尼直至进展）、B组（吉非替尼直至ctDNA中检测到EGFR T790M耐药突变或根据RECIST出现影像学进展，然后换用奥希替尼）和C组（吉非替尼直至RECIST疾病进展，然后换用奥希替尼）[43]。在B组中，仅17%的患者基于分子耐药在RECIST疾病进展前换用奥希替尼，并且B组和C组二线奥希替尼的中位PFS相似[43]。然而，这项研究的一个主要局限性在于使用了实时PCR检测进行ctDNA分析，这是一种比当代微滴式数字PCR和基于NGS的检测方法灵敏度较低的方法[44]。 尽管存在局限性，APPLE试验凸显了分子疾病监测不仅具有评估药物耐药存在的潜力，而且作为指导治疗决策工具的潜力。一项可行性试验表明，对于初始TKI治疗联合局部巩固治疗后影像学未检测到病灶的NSCLC患者，ctDNA引导的TKI治疗降级（中断）可能是合适的[45]。正在进行的试验，如LOCAL/CTONG1602 [46]和APPROACH/CTONG2101 [47]，正在进一步探索在NSCLC（包括EGFR突变疾病）患者中ctDNA引导实施"药物假期"的可行性。 在临床实践中，再次活检样本的可及性和检测灵敏度仍然是重复分子谱分析面临的重大挑战。在ELIOS分子谱分析研究中，仅从39%的一线奥希替尼疾病进展患者中成功获取了配对的治疗前和治疗后肿瘤样本[48]。液体活检作为一种微创方法，可能提高可及性，解决肿瘤异质性问题，从而更好地捕捉整体疾病生物学特征，但也有其固有的局限性。特别是，一部分患者存在不脱落ctDNA的肿瘤，且ctDNA释放的生物学机制尚不清楚。 克服EGFR TKI耐药的生物标志物引导策略 克服EGFR TKI耐药的策略主要涉及在识别潜在机制的基础上定制后续治疗，可大致分为生物标志物引导或非生物标志物选择的方法。生物标志物引导的方法可进一步分为靶向EGFR以克服靶内耐药的方法和靶向脱靶耐药关键介质的方法（图1）。 克服靶内耐药 第四代EGFR TKI。 第四代突变选择性EGFR抑制剂包括变构抑制剂和ATP竞争性抑制剂，主要靶向C797S突变EGFR。变构EGFR抑制剂，包括EAI045 [49]、JBJ-04-125-02 [50]和JBJ-09-063 [51]，通过结合在ATP结合口袋外部，并通过稳定非活性的"C-螺旋向外"构象来抑制EGFR的激酶活性。在临床前模型中，EAI045单药活性有限，可能是由于EGFR二聚化阻碍了EAI045的结合。事实上，EAI045仅在与破坏EGFR二聚化的西妥昔单抗联合时，才对携带EGFR L858R/T790M/C797S突变的细胞表现出强大的细胞毒性活性[49]。相比之下，JBJ-04-125-02在体外和体内模型中均具有单药活性，尽管当其与西妥昔单抗或奥希替尼联合时，其对突变EGFR的抑制效果增强[50]。在此新型化合物的基础上，通过将JBJ-04-125-02中存在的末端哌嗪环替换为N-甲基哌啶环，开发出了JBJ-09-063，其对EGFR-C797S和EGFR-T790M突变体的效力增加了五倍[51]。 旨在选择性靶向突变形式EGFR的ATP竞争性抑制剂包括BLU-945 [52]、BBT-176 [53]、Silevertinib [54]、TQB3804、H002 [55]、BI-4020 [56]、THE-349 [57]和JND3229 [58]，其中大多数仍处于临床前或早期临床开发阶段。BLU-945靶向T790M–C797S复合突变和其他奥希替尼耐药突变[59]。I/II期SYMPHONY试验评估了BLU-945作为单药或与奥希替尼联合在总共133例经重度预处理的EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性，显示出良好的耐受性但临床活性不足[52]。在联合治疗组中，25例患者中仅2例出现部分缓解[52]。BBT-176是一种非共价抑制剂，靶向涉及C797S的三重EGFR突变，例如外显子19缺失–T790M–C797S或L858R–T790M–C797S突变体[53]。然而，在一项首次人体I/II期试验中，该化合物作为单药治疗18例既往接受过治疗的EGFR突变NSCLC患者（包括5例ctDNA检测到三重EGFR突变）观察到疗效有限，该研究已终止[53]。Silevertinib靶向奥希替尼耐药突变，如C797S和其他EGFR驱动突变；在一项正在进行的I期试验中，该药物在19例携带此类突变的NSCLC患者中客观缓解率为42%[60,61]。研究其他第四代EGFR TKI的I期试验，包括TQB3804和H002，目前正在进行中。 总之，第四代EGFR TKI的开发仍处于早期阶段，并且存在多重障碍。特别是，第四代EGFR TKI在早期临床试验中尚未达到预期疗效。此外，EGFR C797S突变的发生率较低（约6-12%）导致患者入组缓慢。 EGFR靶向药物组合。 多种EGFR靶向药物的组合是克服EGFR TKI靶内耐药的可行治疗策略。对于在第一代和第三代EGFR TKI治疗后检测到同时存在T790M和C797S突变的患者，区分这些共突变是顺式还是反式构型至关重要，其中顺式构型更为常见[62]。这对于一线第三代TKI耐药的患者不相关，因为T790M突变不会导致对这些药物耐药，因此在此背景下不会获得。在目前可用的EGFR靶向药物中，第一代EGFR TKI与第三代TKI的组合在对具有反式T790M和C797S突变的患者中显示出一些短暂的活性[63,64]。然而，这种方法对具有顺式T790M和C797S突变的患者无效，而布格替尼联合西妥昔单抗是这组患者的潜在选择[65]。一项涉及15例奥希替尼治疗后携带EGFR C797S突变的晚期肺腺癌患者的回顾性研究中，5例患者接受了布格替尼联合西妥昔单抗治疗，其中3例达到PR，2例达到SD[66]。 相反，在非选择人群中，涉及奥希替尼和第二代EGFR TKI的联合疗法显示出有限的疗效和重要的安全性问题。例如，一项I期试验中，13例奥希替尼耐药的EGFR阳性NSCLC患者接受阿法替尼联合奥希替尼治疗，ORR仅为7.7%，疾病控制率为46.2%；不良事件包括76.9%的患者出现腹泻、76.9%出现贫血以及69.2%出现皮疹[67]。 EGFR–MET双特异性抗体。 使用Amivantamab双重靶向EGFR和MET已在治疗EGFR TKI耐药NSCLC中显示出疗效。在I期CHRYSALIS试验中，Amivantamab单药治疗在121例既往奥希替尼疾病进展的患者中，ORR为19%，中位DOR为5.9个月[68]。在45例接受Amivantamab联合拉泽替尼的患者中，ORR为36%，中位DOR为9.6个月，凸显了联合治疗的潜力[68]。III期MARIPOSA-2试验将657例既往接受过奥希替尼治疗的晚期NSCLC患者随机分配接受Amivantamab联合拉泽替尼和化疗、单纯化疗或Amivantamab联合化疗[69]。Amivantamab–拉泽替尼–化疗组的中位PFS为8.3个月，Amivantamab–化疗组为6.3个月，而单纯化疗组为4.2个月[69]，证明了两种含Amivantamab方案更优的疗效。然而，含Amivantamab联合组的≥3级治疗中出现的不良事件发生率显著更高[69]。基于这些发现，FDA批准了Amivantamab–化疗方案用于晚期EGFR突变NSCLC的二线治疗。 对于一线治疗后出现奥希替尼耐药的患者，间歇化疗可能清除耐药克隆，可能使肿瘤对EGFR抑制重新敏感。然而，单独奥希替尼再挑战似乎不是一个可行的治疗选择。一项单中心回顾性研究涉及17例接受奥希替尼再挑战的患者，结果显示仅2例达到PR，6例达到SD，奥希替尼再挑战的中位持续时间仅为3.6个月[70]。 克服脱靶耐药 MET改变。MET扩增和/或过表达是EGFR TKI获得性耐药的重要机制[71]。多项临床研究调查了整合MET TKI和EGFR TKI的联合策略以解决这种耐药。值得注意的是，不同的研究使用了不同的MET扩增和/或过表达定义。Ib期TATTON [72]和II期SAVANNAH [73]试验均评估了MET TKI Savolitinib联合奥希替尼在既往EGFR TKI疾病进展后出现MET扩增和/或过表达的EGFR突变NSCLC患者中的疗效。在TATTON中，MET扩增通过荧光原位杂交定义为MET拷贝数≥5或MET:CEP7比率≥2，或通过NGS定义为MET拷贝数≥5超过肿瘤倍体；MET过表达通过免疫组织化学3+染色定义为≥50%的肿瘤细胞染色[74]。在这项多组试验中，既往接受过第三代EGFR TKI治疗的患者的ORR为33%，未接受过的患者的ORR为62–67%，中位PFS分别为5.5个月和9.0–11.1个月[74]。SAVANNAH经历了多次方案修订以完善MET过表达和扩增的截断值。最终，IHC 90+或FISH 10+被确立为预测最佳反应患者的标准，并用于定义主要疗效人群，其中ORR为56%，中位DOR为7.1个月，中位PFS为7.4个月[73]。该组合通常耐受性良好；周围性水肿、恶心和腹泻是最常见的不良事件[73]。值得注意的是，SAVANNAH随机部分入组的25例IHC 90+或FISH 10+疾病患者接受了Savolitinib单药治疗，其ORR为16%，中位DOR为4.5个月，中位PFS为3.6个月，凸显了在该人群中维持EGFR抑制的至关重要性[75]。 II期INSIGHT2试验[76]评估了Tepotinib联合奥希替尼在一线奥希替尼疾病进展后98例MET扩增患者中的疗效，显示ORR为50%，中位PFS为5.6个月[76]。其他MET抑制剂，如Capmatinib、Vebreltinib和Gumarontinib，在与EGFR TKI联合时也显示出有前景的疗效和可管理的安全性特征，ORR在40%至60%之间[77,78]。然而，迄今为止的大多数研究是单臂、非随机试验，样本量有限，无法与标准治疗进行直接比较。 SACHI研究是首个III期试验，比较奥希替尼联合Savolitinib与标准二线化疗在EGFR TKI疾病进展后出现MET扩增的患者中的疗效[79]。在既往接受过第三代EGFR TKI治疗的患者中，MET扩增使用FISH 10+阈值定义，或在既往接受过较早一代TKI治疗的患者中定义为FISH MET拷贝数≥5或MET:CEP7比率≥2.0。在既往接受过第三代TKI治疗的患者以及既往接受过较早一代TKI治疗的患者中，奥希替尼联合Savolitinib组的PFS均显著改善[79]。奥希替尼联合Savolitinib组的ORR也显著更高，并且尽管数据尚不成熟，但也观察到OS趋势[79]。继SACHI之后，该联合策略也正在正在进行的全球III期SAFFRON试验中进行评估。 Telisotuzumab vedotin是一种ADC，由抗MET单克隆抗体、可裂解连接子和细胞毒性药物载荷组成。Teliso-V联合奥希替尼已在38例既往奥希替尼治疗后出现MET过表达的EGFR突变NSCLC患者中进行了评估[81]。ORR为50%，中位PFS为7.4个月；然而，50%的患者出现周围神经病变，32%出现周围性水肿[81]。两例患者出现可能与Teliso-V相关的低级别肺炎[81]。Telisotuzumab adizutecan是另一种MET靶向ADC，基于与Teliso-V相同的单克隆抗体，但连接有拓扑异构酶1抑制剂载荷。在一项I期试验中，41例EGFR突变NSCLC患者在既往接受EGFR TKI和化疗后接受了Temab-A单药治疗，未进行MET状态选择[82]。ORR为63%，中位PFS为10.9个月，无论MET表达水平如何，均观察到相似的高ORR[82]。这些结果表明Temab-A在克服EGFR TKI耐药方面具有前景广阔的活性，并且该疗法可能不需要生物标志物选择。大多数不良事件是血液学和胃肠道的[82]。观察到7%的患者出现间质性肺病和/或肺炎，包括一例致死性病例，这一点值得注意[82]。这些MET靶向ADC的疗效和安全性特征差异可能归因于它们不同的载荷。 研究EGFR-MET双靶向治疗耐药的机制同样至关重要。来自INSIGHT2的探索性ctDNA分析显示，在29例Tepotinib联合奥希替尼疾病进展的患者中，10例患者在EGFR和/或MET中出现靶内耐药突变[76]。这包括9例患者出现EGFR耐药突变，以及4例患者出现新型MET激酶结构域突变，其中3例患者同时存在EGFR和MET耐药突变[76]。此外，38%的患者出现ctDNA改变，表明旁路信号通路激活[76]。值得注意的是，在12例患者中的9例观察到MET扩增丢失，而在3例患者中出现MET扩增获得，凸显了耐药机制的复杂性和异质性[76]。 目前，关于针对EGFR-MET双靶向治疗耐药疾病的治疗策略的前瞻性研究很少。一项涉及77例EGFR突变NSCLC和获得性MET扩增患者的回顾性分析评估了EGFR-MET双靶向治疗失败后挽救治疗的结果[83]。与最佳支持治疗相比，TKI治疗和化疗均与显著更优的进展后PFS和中位进展后OS相关[83]。然而，需要进一步研究来探讨双EGFR-MET靶向治疗后患者的最佳治疗方法。 RTK融合导向的靶向治疗。 RTK融合是EGFR TKI旁路耐药的关键机制[8,23,27,28]。早期研究（主要是病例报告）表明，同时靶向获得的RTK融合和原始致癌驱动因子的双TKI治疗可以提供临床获益[84–86]。在我们前面提到的文献综述中，我们确定了研究报告在总共50例EGFR TKI治疗后获得RTK融合的患者中采用此类联合治疗的结果[28]。在这些患者中，1例达到完全缓解，29例达到PR，13例达到SD，7例出现疾病进展；报告了24例患者的DOR，最长达到25个月。类似地，Zhu等人[87]综述了86例与EGFR TKI继发性耐药相关的RTK融合患者，在接受联合TKI治疗的10例患者中，6例达到PR，4例达到SD，最长DOR为12个月。一项涉及14例奥希替尼进展后出现EGFR突变和RET融合患者的前瞻性研究表明，奥希替尼联合Selpercatinib的ORR为50%，DCR为83%，中位治疗持续时间为7.9个月，且无严重治疗相关不良事件[88]。然而，在我们自己涵盖27例获得各种RTK融合患者的回顾性分析中，14例接受了双TKI治疗，结果ORR为21.4%，DCR为78.6%[28]——低于其他病例系列报告的结果。这种差异可能归因于倾向于报告阳性结果的发表偏倚，以及基于特定RTK融合类型和其他临床病理因素的疗效差异。 总体而言，这些发现表明，双EGFR–RTK抑制在既往接受EGFR TKI治疗后出现各种获得性RTK融合的NSCLC患者中是可行且有效的。尽管CR率较低，但PR和SD常见，部分患者具有长期反应和临床获益。 HER2改变。 在一线奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者中，约2%检测到HER2扩增[8]，在二线奥希替尼后为5%[23]。HER2突变约占所有NSCLC的1.5%[17]。此外，据报道，在一线奥希替尼后，1%的EGFR突变疾病患者出现获得性HER2突变[26]。约13%的EGFR TKI疾病进展患者观察到HER2过表达[89]。 各种HER2靶向ADC和HER2 TKI在新生HER2突变NSCLC患者中显示出疗效[90]。I/II期TRAEMOS试验评估了HER2靶向ADC T-DM1联合奥希替尼在27例奥希替尼疾病进展后出现HER2过表达的EGFR突变NSCLC患者中的疗效[89]。然而，观察到疗效有限，12周ORR为4%，12周DCR为33%，中位PFS为2.8个月[89]。II期DESTINY-Lung01试验的队列1A评估了T-DXd作为单药治疗在41例HER2过表达NSCLC患者中的疗效，其中7例既往接受过EGFR或HER2 TKI治疗[91]。在该队列中，ORR为34.1%，DCR为78.0%，中位PFS为6.7个月，中位OS为11.2个月。Ib期DESTINY-Lung03试验的第1部分包括19例HER2过表达且既往接受EGFR TKI治疗的患者，其中T-DXd的ORR为68.4%，DCR为84.2%，中位PFS为8.2个月，中位OS为19.6个月[92]。尽管样本量小，但这些数据表明T-DXd在EGFR TKI进展后的HER2过表达患者中具有前景广阔的疗效。值得注意的是，基于包括DESTINY-Lung01在内的三项试验的数据，FDA已授予T-DXd组织学不可知论的批准，用于治疗既往接受过治疗的、HER2 IHC 3+表达的晚期实体瘤患者。多中心、非随机II期DESTINY-PanTumor03试验目前正在中国进行，以进一步评估T-DXd联合或不联合抗VEGFA抗体贝伐珠单抗在晚期HER2表达实体瘤患者中的疗效。 克服EGFR TKI耐药的非生物标志物选择策略 抗体-药物偶联物 TROP2靶向ADC。 TROP2靶向ADC Dato-DXd在TROPION-Lung01中进行了评估，这是首个在NSCLC患者中进行的TROP2导向ADC的III期试验。在98例既往接受过治疗且具有可操作基因改变的患者中，Dato-DXd组的中位PFS为5.7个月，而多西他赛组为2.6个月[93]。在一项对TROPION-Lung01或II期TROPION-Lung05试验中入组的117例既往接受过治疗的EGFR突变NSCLC患者数据的汇总分析中，Dato-DXd的确诊ORR为43%，DCR为86%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为5.8个月，中位OS为15.6个月[94]。基于此汇总分析，Dato-DXd已被FDA批准用于既往接受过EGFR TKI和铂类化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者。在II期ORCHARD试验中，奥希替尼联合Dato-DXd 6 mg/kg在一线奥希替尼疾病进展后的患者中，ORR为36%，中位PFS为11.7个月[95]。正在进行的III期TROPION-Lung14试验正在评估Dato-DXd联合奥希替尼在初治晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效，III期TROPION-Lung15试验正在进一步评估Dato-DXd联合或不联合奥希替尼在既往奥希替尼疾病进展患者中与标准铂类化疗的比较。 在中国，另一种TROP2靶向ADC，Sacituzumab Tirumotecan，已被批准用于治疗EGFR TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC。在III期OptiTROP-Lung04试验中，与铂类化疗相比，Sac-TMT显著改善了PFS和中位OS[98]。此外，一项正在进行的III期试验比较Sac-TMT与多西他赛或培美曲塞在EGFR TKI耐药NSCLC患者中的疗效，以及两项正在进行的II期试验正在测试Sac-TMT联合卡铂，或联合抗PD-L1抗体Tagitanlimab加卡铂或顺铂在此类患者中的疗效。 HER3靶向ADC。 HER3在EGFR突变NSCLC中起关键作用，其过表达驱动持续的PI3K–AKT信号，这是EGFR靶向治疗耐药的关键机制[99]。HER3表达在EGFR TKI耐药后进一步上调[100,101]，使其成为有前景的治疗靶点。事实上，HER3靶向ADC Patritumab deruxtecan在此背景下具有鼓舞人心的临床活性[102,103]。 II期HERTHENA-Lung01试验测试了HER3-DXd在225例EGFR突变NSCLC患者中的疗效，这些患者在EGFR TKI和铂类化疗后进展，其中209例有奥希替尼疾病进展的记录[102]。在这个奥希替尼耐药队列中，ORR为29.2%，DCR为72.7%，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月[102]。64.9%的患者发生≥3级TEAEs，主要是血液学毒性[102]。值得注意的是，5.3%的患者发生ILD，包括一例5级事件[102]。生物标志物分析显示，对HER3-DXd的客观缓解与膜HER3表达水平无关，并且无论EGFR TKI耐药机制如何，ORR相似[102]。HERTHENA-Lung02是一项随机III期试验，比较HER3-DXd与培美曲塞-铂类化疗在586例第三代EGFR TKI疾病进展后的EGFR突变NSCLC患者中的疗效，不基于HER3表达进行选择[103]。HER3-DXd组的ORR和PFS显著但适度改善；然而，迄今为止未观察到OS获益[103]。因此，申办方已撤回其向FDA申请该适应症的生物制剂许可申请。尽管如此，正在进行的生物标志物分析可能为完善患者选择提供见解。 其他HER3靶向ADC，如SHR-A2009和YL202/BNT326，正在EGFR TKI耐药NSCLC患者的I期试验中进行研究。SHR-A2009具有TOPO1抑制剂载荷。一项该ADC在晚期实体瘤患者中的I期试验包括36例NSCLC患者，其中34例为既往接受过EGFR TKI治疗的EGFR突变疾病，包括29例对第三代TKI耐药[104]。在该组30例可评估患者中，ORR为30.0%，DCR为76.7%，中位DOR为7.0个月，6个月PFS率为49.8%[104]。与HER3-DXd相似，血液学毒性是最常见的TRAEs，4.8%的患者发生ILD[104]。 EGFR靶向和EGFR–HER3双特异性ADC。 EGFR–HER3双特异性ADC正处于临床开发中。Izalontamab brengitecan是首个同类EGFR–HER3双特异性ADC，具有TOPO1抑制剂载荷，已在一项涉及195例难治性晚期实体瘤患者的I期试验中进行了评估[105]。该队列包括41例EGFR突变NSCLC患者，其中ORR为67.5%，DCR为87.5%，中位PFS为5.6个月，中位DOR为8.5个月[105]，表明对EGFR TKI耐药患者群体具有前景广阔的治疗潜力。 此外，一项测试SYS6010的Ib/II期试验也显示出在EGFR突变晚期NSCLC患者中的鼓舞人心的疗效[106]。在10例既往仅接受过EGFR TKI治疗的患者中，ORR和DCR分别为90%和100%，在41例既往接受过EGFR TKI和铂类化疗的患者中，分别为41.5%和90.2%[106]。进一步的临床试验正在进行中，以确认EGFR导向ADC的治疗价值。 抗血管生成药物 EGFR和VEGF受体共享共同的下游信号通路[107]。临床前研究表明，在EGFR TKI耐药发展后，NSCLC细胞中VEGF表达显著上调[108]，这为靶向EGFR–VEGF轴的联合疗法提供了强有力的理论依据。临床前证据表明，VEGFR导向的TKI安罗替尼与奥希替尼联合具有潜在的协同抗肿瘤活性[109]。一项涉及268例奥希替尼耐药EGFR突变NSCLC患者的多中心回顾性研究显示，接受安罗替尼单药或安罗替尼联合奥希替尼治疗的患者中位PFS达到6.9个月[110]。与这些数据大体一致，另一项涉及39例EGFR突变NSCLC患者的回顾性研究报道，在奥希替尼耐药后接受阿帕替尼联合奥希替尼治疗的患者，ORR为12.8%，DCR为79.5%，中位PFS为4个月[111]。然而，这些发现尚未在大规模前瞻性临床试验中得到验证。 免疫检查点抑制剂 与化疗和抗血管生成药物的联合。 免疫检查点抑制剂单药治疗在对EGFR TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者中疗效有限[112–115]。因此，EGFR突变NSCLC患者通常被排除在ICI治疗之外。双ICI方法未在该人群中提供生存获益[116]。此外，III期CheckMate 722 [117]和KEYNOTE-789 [118]试验表明，在化疗基础上加用抗PD-1抗体（分别为纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）并未改善该患者群体的PFS或OS。这些发现推动了寻找更有效联合策略的努力。 III期IMpower150试验的探索性分析[119]显示，在既往接受过EGFR TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者亚组中，与贝伐珠单抗联合化疗相比，抗PD-L1抗体阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗加卡铂-紫杉醇化疗显著改善了PFS，但未改善OS[120]。此外，III期ATTLAS [121]和ORIENT-31 [122]试验表明，在EGFR TKI耐药、EGFR突变的NSCLC患者中，与单纯化疗相比，在化疗基础上同时加用抗PD-(L)1抗体和贝伐珠单抗（或其生物类似物）可显著提高ORR和PFS（表2）。相比之下，仅在中国进行的IMpower151试验发现，在EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者中，ABCP方案并未比BCP方案改善PFS[123]（表2）。一项对17项单臂研究和15项随机对照试验（共涵盖2886例EGFR TKI耐药、EGFR突变NSCLC患者）数据进行的荟萃分析发现，ICI-抗血管生成药物-化疗联合方案在ORR、DCR和PFS方面优于ICI-化疗联合方案、非ICI方案和ICI单药[124]。然而，该策略也与任何级别和严重TRAE发生率增加、治疗中止率更高以及剂量调整更频繁相关[124]。 Ivonescimab是一种新型人源化双特异性抗体，旨在同时靶向PD-1和VEGFA。III期HARMONi-A试验证明，在中国EGFR TKI耐药的NSCLC患者中，Ivonescimab联合化疗相比单纯化疗显著改善了PFS[125]。在19号外显子缺失突变、脑转移、既往接受第三代EGFR TKI治疗以及并发T790M突变的患者中均观察到相似程度的获益[125]。尽管OS数据尚不成熟，但已观察到有利于Ivonescimab组的趋势[126]。值得注意的是，在EGFR T790M阳性疾病患者中，Ivonescimab显著改善了PFS，而在ORIENT-31试验的该亚组中，在化疗基础上加用信迪利单抗和贝伐珠单抗生物类似物IBI305观察到的获益有限[126]。HARMONi-A的全球扩展研究HARMONi正在进行中。 其他双特异性ICI。SHR-1701是一种新型双特异性药物，将抗PD-L1单克隆抗体与TGFβ受体II的胞外结构域相结合，在一项多中心I期试验纳入的24例可评估的EGFR TKI耐药NSCLC患者中，作为单药治疗显示出16.7%的ORR和50.0%的DCR[127]（表2）。KN046，一种PD-L1–CTLA4双特异性抗体，已在一项涉及既往接受过EGFR TKI治疗（但未接受化疗）的EGFR突变NSCLC患者的II期试验中进行测试[128]。具体而言，26例患者接受了KN046联合铂类化疗，ORR为26.9%，DCR为84.6%，中位PFS为5.5个月，中位OS为20.2个月[128]（表2）。总体而言，双特异性ICI在重塑EGFR突变NSCLC的免疫抑制性TME方面显示出潜力，可能提供比传统ICI更大的生存获益。然而，这些初步结果需要在大规模临床试验中得到验证。一项评估卡度尼利单抗（一种PD-L1–CTLA4双特异性抗体）联合安罗替尼和培美曲塞治疗EGFR TKI耐药、EGFR T790M阴性NSCLC患者的II期试验正在进行中。 针对寡进展和CNS进展的策略 寡进展 普遍采用的寡进展疾病定义是在达到初始CR或PR后，在全身治疗期间或之后出现五个或更少的转移灶的影像学进展和/或新发病灶[129]。这种寡进展在奥希替尼单药治疗后相对常见，发生率约为49-73%[130,131]。对于此类患者，除了继续使用奥希替尼外，推荐进行局部消融治疗，如立体定向体部放疗，或较少采用的手术切除（图1）。其原理是局部治疗可能清除进展肿瘤部位的耐药克隆，而其他静止部位仍对奥希替尼敏感。几项研究表明，局部治疗联合继续TKI治疗可实现6-10个月的第二次PFS，有效推迟了换用化疗的需要[132–134]。正在进行的II/III期HALT试验正在将发生寡进展的致癌基因驱动NSCLC患者随机分配接受继续TKI治疗联合或不联合SBRT[135]。 CNS进展 尽管第三代EGFR TKI具有显著的脑渗透性和强大的颅内活性，但约5-30%接受一线奥希替尼治疗的患者会出现CNS疾病进展[130,131,136]。由于脑转移再活检使用有限，导致这种耐药的基础机制尚不明确。立体定向放射外科和全脑放疗分别仍然是有限和弥散性CNS病变的标准治疗。关于全身治疗，在CNS进展后继续使用奥希替尼并加用化疗似乎可以改善颅内疾病控制[137]，许多临床医生采用这种方法。在一线奥希替尼治疗后出现MET扩增和脑转移的患者中，在SAVANNAH试验中，二线奥希替尼联合Savolitinib的颅内ORR为43%[75]。此外，ADC也显示出CNS活性。在HERTHENA-Lung01试验中，HER3-DXd在基线时包含30例未放疗脑转移患者的亚组中实现了33%的颅内ORR[102]。类似地，在涉及携带各种可操作改变（主要为EGFR突变）的NSCLC患者的TROPION-Lung05试验中，Dato-DXd在18例患者（包括3例未治疗靶病灶患者中的1例）中实现了22%的颅内ORR[138]。考虑到双特异性抗体，在MARIPOSA-2试验中，Amivantamab联合化疗（联合或不联合拉泽替尼）延长了颅内PFS，尽管未报告颅内缓解率[69]。除了脑实质转移，软脑膜疾病是EGFR TKI耐药后更为严重的并发症。最近一项大队列回顾性分析显示，与未继续使用具有CNS渗透性的EGFR TKI的患者相比，LMD后继续使用具有CNS渗透性的EGFR TKI显著改善了OS。然而，这种策略延迟但并未真正预防LMD的发生[130]。 延迟EGFR TKI耐药的策略 除了在EGFR TKI耐药发生后进行处理外，延迟耐药发生是改善患者结局的关键策略。延迟耐药侧重于主动实施联合策略以延长治疗反应的持续时间。目前针对EGFR突变NSCLC患者主动管理耐药的方法包括：抑制肿瘤进化和清除DTP；先发制人地阻断耐药通路；以及开发更有效的EGFR TKI以更有效地抑制靶内、EGFR依赖性耐药。鉴于尚无比标准第三代药物更有效的EGFR TKI进入临床实践，以下讨论将集中于前两种策略（框1）。 框1 | 延迟EGFR TKI耐药的策略及相关挑战 阻断克隆进化与清除药物耐受持久存细胞特异性DTP清除策略：例如使用CDK4/6抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和HGF/IGF1拮抗剂。通用DTP清除策略：EGFR TKI联合放疗和/或化疗，或使用TROP2导向的抗体药物偶联物。 清除DTP面临的挑战机制不确定性：DTP出现、进化及向不可逆耐药转变的精确体内机制和时序动态尚不明确，限制了有效干预策略的制定。动态监测：现有方法（如影像学和循环肿瘤DNA分析）缺乏足够的灵敏度和特异性，难以准确监测患者体内DTP群体的实时演变、空间异质性和持续存在状态。缺乏特异性靶向策略：当前的临床管理主要依赖通用治疗策略，迫切需要开发能够特异性靶向DTP的、基于机制的精准方法。转化障碍：目前大多数DTP导向的治疗策略仍处于临床前阶段。这些方法的临床转化需要开展可靠的生物标志物驱动试验，以弥合实验室发现与临床应用之间的鸿沟。 预先阻断耐药通路避免EGFR依赖性（靶内）耐药：采用第三代联合第一代或第二代TKI。减轻脱靶耐药：针对MET异常：使用EGFR TKI联合MET TKI或EGFR-MET双特异性抗体。针对异常VEGF信号：使用EGFR TKI联合贝伐珠单抗、雷莫西单抗或安罗替尼。 预先阻断耐药通路面临的挑战生存获益不确定：当前的联合方案（尤其是VEGF拮抗剂联合EGFR TKI）改善总生存期的证据有限，凸显了基于实时患者结局信息开展前瞻性适应性试验的必要性。疗效与毒性的平衡：联合疗法常导致不良事件发生率升高，强调需要实时监测并适应性调整治疗方案，在保持最佳疗效的同时不损害患者安全。患者选择：需要可靠的预测性生物标志物以及整合临床、分子和影像学数据的人工智能驱动模型，以精准筛选最有可能从特定联合疗法中获益的患者。新发耐药：先发制人地阻断耐药通路很可能引发替代性耐药机制，这强调需要采用全面的多组学方法来识别、预测并动态应对不断演变的耐药模式。 抑制克隆进化和清除DTP DTP越来越被认为是治疗耐药和复发的关键介质。DTP是一个能够耐受和存活于EGFR TKI等药物治疗的细胞亚群，其特征是缓慢增殖和可逆的表型变化，而非赋予真正耐药性的不可逆获得性基因组改变[139,140]。DTP导致真正药物耐药的机制复杂多样，涉及休眠、表观遗传重塑、上皮-间质转化、代谢改变、自噬和凋亡抵抗。当前靶向DTP的治疗策略包括针对这些细胞特定分子通路的选择性DTP清除策略和基于广泛细胞毒性治疗的一般性DTP清除策略。 临床前研究证明，在奥希替尼基础上加用CDK4/6抑制剂有可能破坏EGFR突变NSCLC中DTP的休眠，有效抑制细胞周期进入并促进凋亡[141]。在临床前模型中，将EGFR TKI与赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶KDM5A抑制剂或组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合也可以清除DTP[139,142]。此外，抑制EMT和干细胞相关通路，包括AXL、FGFR、YAP–TEAD和Wnt–β-catenin信号传导，已在临床前证明具有根除DTP从而减轻对第三代EGFR TKI耐药的潜力[143–147]。拮抗癌症相关成纤维细胞分泌的HGF和IGF1（分别为MET和IGF1R的配体）也可以通过抑制旁分泌介导的EMT以及与此细胞状态转换内在相关的耐药表型，使EGFR突变NSCLC细胞对EGFR TKI重新敏感[148,149]。 一般性DTP清除策略涉及与化疗或放疗联合。在III期FLAURA2试验中，一线奥希替尼联合化疗将中位PFS延长了9.5个月[150]。重要的是，更新数据显示该联合方案也显著改善了OS[36]。亚组分析表明，伴有脑转移的患者可能从化疗联合EGFR TKI方案中获益更多。然而，其他临床（肝转移）或分子（基线ctDNA检测、TP53共突变、EGFR突变类型）不良预后因素均未能指导此情况下的管理。此外，≥3级不良事件的发生率达到70%，凸显了需要仔细平衡OS获益与治疗相关毒性。在单臂II期试验中，一线奥希替尼治疗后对寡残留病灶进行巩固性SBRT与长达32.6个月和45.7个月的中位PFS和OS相关[151,152]（表3）。一项比较奥希替尼联合或不联合局部治疗（放疗或手术）在初始奥希替尼治疗后出现寡残留EGFR突变NSCLC患者中的II期试验正在进行中[153]。其他几项试验正在进一步评估使用化疗或放疗以及新型ADC的一般性DTP清除策略。 人类DTP的动态进化和分子特征仍然定义不清，因此，当前临床前发现如何转化为临床实践尚不明确。可靠的表征或实时检测DTP的方法仍然缺乏，从而限制了对这些细胞的监测和治疗个性化。 预先阻断耐药通路 减轻靶内耐药。 如前所述，奥希替尼治疗后的靶内耐药突变主要包括EGFR C797S、EGFR L718Q、EGFR G796S和EGFR S768I，其中C797S突变最为普遍。在一线奥希替尼获得性耐药由C797S突变介导的NSCLC患者中，C797S突变EGFR对第一代EGFR TKI仍保持敏感性，导致短暂的临床反应[154]。第二代EGFR TKI也显示出对奥希替尼耐药突变（如EGFR L718V和EGFR L718Q）的临床活性[155,156]。因此，在一线治疗中将第三代TKI与第一代或第二代TKI联合，是清除靶内耐药通路中DTP的合理策略，从而延迟疾病进展。 一项评估奥希替尼联合吉非替尼治疗27例未经治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者的I/II期试验显示，ORR为85.2%，并且在17例基线可检测到EGFR突变ctDNA的患者中，治疗2周后血浆EGFR突变清除率为82.4%[157]（表3）。毒性特征可控，3级TRAE主要包括腹泻和皮疹[157]。中位随访14.8个月时，中位PFS尚未达到，最终疗效结果和进展后耐药机制数据待公布[157]。在评估交替使用奥希替尼和阿法替尼治疗46例初治转移性EGFR突变NSCLC患者的II期WJOG10818L试验中，ORR为69.6%，中位PFS为21.3个月（表3）；然而，主要终点未达到，12个月PFS为70.2%，而预期率为77%[158]。同样，最常见的严重TRAE是腹泻和皮疹[158]。总体而言，第三代TKI与第一代或第二代TKI联合似乎疗效有限。因此，随着奥希替尼单药之外新的一线治疗策略的出现，在此背景下进行此类联合治疗的III期试验意义有限，尽管一些测试该方法的试验仍在进行中。 抑制脱靶耐药。 MET异常是EGFR TKI原发性耐药的关键机制。正在进行的II期FLOWERS试验的初步结果表明，在一线奥希替尼基础上加用Savolitinib可显著提高伴有新生MET扩增和/或MET过表达的晚期EGFR突变NSCLC患者的ORR和DCR[22]（表3）。此外，不成熟数据也显示与奥希替尼单药相比，有改善PFS的趋势[22]。该方法目前正在III期SANOVO试验中进一步评估。 Amivantamab联合拉泽替尼也提供了双重EGFR和MET通路抑制，可能增强肿瘤抑制并延迟耐药。MARIPOSA试验的结果表明，在未经治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者中（基线时不基于MET状态进行选择），该联合方案的中位PFS优于奥希替尼或拉泽替尼单药[159]（表3）。此外，一项更新分析显示，与奥希替尼相比，该联合方案显著改善了OS[35]。MARIPOSA是首个证明任何治疗作为晚期EGFR突变NSCLC一线疗法在OS上优于第三代EGFR TKI单药的随机对照试验。然而，联合组的不良事件发生率更高，包括典型的EGFR相关毒性之外，还有输液相关反应和静脉血栓栓塞不良事件[159,160]。强烈推荐预防性抗凝、类固醇预用药和预防性皮肤护理方案以减轻这些不良事件[161,162]。众多将一线EGFR TKI与靶向脱靶耐药中涉及的特定旁路RTK通路的药物联合的试验正在进行中。 VEGF信号传导是另一个与EGFR TKI脱靶耐药密切相关的通路[108,109]，因此是前期联合治疗策略的关键靶点。III期NEJ026 [163]和II期JO25567 [164]试验证明厄洛替尼联合贝伐珠单抗在一线治疗中可延长PFS；然而，在II期WJOG9717L试验中，奥希替尼与贝伐珠单抗联合未能改善PFS[165]。此外，调查在一线奥希替尼基础上加用雷莫西单抗是否能提高疗效的随机II期OSIRAM-1/TORG1833 [166]和RAMOSE试验[167]得出了不同的结果（表3）。OSIRAM-1/TORG1833发现PFS或OS无差异[166]，而RAMOSE证明联合治疗有显著的PFS获益[167]。与联合治疗相关的安全性问题值得关注。在OSIRAM-1/TORG1833试验中，76%的患者因TRAE停用雷莫西单抗[166]。然而，在RAMOSE中，相同的联合治疗方案耐受性良好，反映在抗血管生成治疗的中位持续时间显著更长[167]，这可能有助于观察到的疗效改善。值得注意的是，OSIRAM-1/TORG1833中雷莫西单抗每2周给药一次，而RAMOSE采用每3周一次的方案。除了抗VEGF/VEGFR单克隆抗体，几项II期试验的数据表明，第三代EGFR TKI联合抗血管生成TKI安罗替尼作为晚期EGFR突变NSCLC一线治疗具有前景广阔的疗效[168–170]（表3），尽管需要大规模随机对照试验来证实。总体而言，抗血管生成治疗与EGFR TKI联合在不同试验中显示出不同的PFS结果，且没有试验证明OS获益。需要进一步研究以明确抗血管生成药物在EGFR突变NSCLC一线治疗中的作用，有几项试验正在进行中。 未来展望 随着对EGFR TKI耐药机制的持续研究，克服和延迟耐药的新策略已经出现，这对EGFR TKI耐药的预测和综合管理提出了更高的要求。增强耐药通路检测仍然具有挑战性，因为大多数机制仍然未知，特别是那些导致新型EGFR靶向治疗耐药的机制。例如，对一线使用EGFR-MET双特异性抗体联合第三代EGFR TKI治疗耐药的研究尚未发现新的机制。多组学方法和/或对TME的研究可能揭示其他机制（图2）。 对EGFR突变NSCLC样本进行的整合蛋白质组学、基因组学、转录组学和磷酸化蛋白质组学分析已经识别出各种关键信号通路、新的生存结局预测因子以及用于早期检测EGFR TKI耐药的潜在标志物[171–173]。例如，通过整合蛋白质组学和基因组学分析，可溶性钙粘蛋白3已被确定为预测PFS和OS以及早期监测EGFR TKI反应的血清生物标志物[172]。此外，蛋白质组学、空间转录组学和整合分子分析揭示，EGFR突变NSCLC中的ARID1A缺陷可预测奥希替尼耐药[174]。然而，这些研究仍处于早期阶段。需要在基因组水平之外对EGFR TKI耐药进行更全面的分析，特别关注转录调控、蛋白质修饰、表观遗传学、代谢和TME的作用。 尽管DTP被认为是EGFR TKI耐药的关键因素，但其潜在的分子机制仍未完全明确。此外，精确识别和追踪DTP仍然是一个重大的临床挑战，需要经过验证的生物标志物或非侵入性工具（如ctDNA）。未来的研究应侧重于完善这些监测策略并将DTP靶向治疗转化为临床实践。 人工智能在识别EGFR TKI耐药高风险患者群体方面显示出潜力（图2）。影像组学和全自动AI系统等AI驱动模型可以整合临床、影像和基因组数据来预测治疗反应和耐药风险，可能实现更精确的患者分层[175,176]。因此，这些非侵入性且成本较低的方法可能帮助临床医生定制一线治疗策略并改善患者结局。基于影像组学的AI模型用于预测EGFR TKI疗效尤其令人兴奋，但存在若干局限性。当前大多数研究和预测算法是使用主要与第一代EGFR TKI相关的数据集开发和验证的，限制了它们对接受当前标准第三代TKI治疗的患者的适用性。此外，传统的影像组学方法通常依赖于手动或半自动的病灶分割，引入了显著的操作者间变异性并限制了可重复性。尽管在全肺深度学习框架方面取得了进展，但这些在很大程度上仍然锚定在传统的算法策略上。迄今为止，这些模型在不同患者群体和临床环境中显示出有限的外部有效性和可重复性。未来的方向应侧重于开发专门针对第三代EGFR TKI及其不断发展的组合的新型算法。这些进步对于提高AI驱动精准肿瘤学的预测性能和转化潜力至关重要。 此外，ctDNA有可能用于动态监测EGFR TKI反应和耐药，为精准医疗中的个性化适应性治疗强化和降级策略提供信息（图2）。一项测试ctDNA引导下停用EGFR TKI的前瞻性试验证明了MRD阴性患者药物假期的潜力（中位持续时间9.1个月）以及需要时重新治疗的有效性（再治疗反应率94%，下次治疗中位时间29.3个月）[45]。正在进行的随机II期FOCUS-C试验正在进一步探索将ctDNA清除作为治疗调整的指标，但实施的是逐步加强的治疗强化方法。具体而言，在第三代EGFR TKI福莫替尼诱导单药治疗后ctDNA中EGFR突变持续存在的患者被随机分配继续接受福莫替尼单药、联合铂类双药化疗或联合化疗和贝伐珠单抗治疗[177]。EGFR突变ctDNA清除的患者将全部继续接受福莫替尼单药治疗。此外，针对驱动EGFR TKI耐药的关键致癌通路的新兴治疗模式，如ADC和双特异性抗体，正在为解决这一持续挑战提供新途径。 结论 在过去的二十年中，EGFR突变NSCLC治疗的重要进展逐步解决了耐药机制，为以往治疗选择有限的患者带来了希望。然而，癌细胞不断适应，因此EGFR TKI耐药仍然是一个未满足的临床挑战，需要进一步阐明潜在机制、完善检测策略和创新治疗方法。尽管取得了令人鼓舞的进展，但仍需要持续的研究努力和加强全球合作网络，以促进新型治疗策略的开发，最终旨在改善全球EGFR突变NSCLC患者的临床结局并提供生存获益。 References 1. Cooper, A. J., Sequist, L. V. & Lin, J. J. Third-generation EGFR and ALK inhibitors:mechanisms of resistance and management. Nat. Rev. Clin. Oncol. 19, 499–514 (2022). 2. Zhou, F. et al. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lungcancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 22, 95–116 (2025). 3. Vasan, N., Baselga, J. & Hyman, D. M. A view on drug resistance in cancer. Nature 575,299–309 (2019). 4. Jamal-Hanjani, M. et al. Tracking the evolution of non-small-cell lung cancer.N. Engl. J. Med. 376, 2109–2121 (2017). 5. de Bruin, E. C. et al. Spatial and temporal diversity in genomic instability processesdefines lung cancer evolution. Science 346, 251–256 (2014). 6. Blaquier, J. B. et al. Tackling osimertinib resistance in EGFR-mutant non-small cell lungcancer. Clin. Cancer Res. 29, 3579–3591 (2023). 7. Jackman, D. et al. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factorreceptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 28,357–360 (2010). 8. Chmielecki, J. et al. Candidate mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinibin EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer. Nat. Commun. 14, 1070 (2023). 9. Marcoux, N. et al. EGFR-mutant adenocarcinomas that transform to small-cell lung cancerand other neuroendocrine carcinomas: clinical outcomes. J. Clin. Oncol. 37, 278–285 (2019). 10. Recondo, G., Facchinetti, F., Olaussen, K. A., Besse, B. & Friboulet, L. Making the firstmove in EGFR-driven or ALK-driven NSCLC: first-generation or next-generation TKI?Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 694–708 (2018). 11. Kobayashi, K. Primary resistance to EGFR tyrosine kinase Inhibitors (TKIs): contexts andcomparisons in EGFR-mutated lung cancer. J. Respir. 3, 223–236 (2023). 12. Leonetti, A. et al. Resistance to osimertinib in advanced EGFR-mutated NSCLC:a prospective study of molecular genotyping on tissue and liquid biopsies. Br. J. Cancer130, 135–142 (2024). 13. Chamorro, D. F. et al. Genomic landscape of primary resistance to osimertinib amonghispanic patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): results of anobservational longitudinal cohort study. Target. Oncol. 18, 425–440 (2023). 14. Lee, J. K. et al. Primary resistance to epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosinekinase inhibitors (TKIs) in patients with non-small-cell lung cancer harboring TKI-sensitiveEGFR mutations: an exploratory study. Ann. Oncol. 24, 2080–2087 (2013). 15. Ortiz-Cuaran, S. et al. Heterogeneous mechanisms of primary and acquired resistanceto third-generation EGFR inhibitors. Clin. Cancer Res. 22, 4837–4847 (2016). 16. Yasuda, H. et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growthfactor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci. Transl. Med. 5,216ra177 (2013). 17. Friedlaender, A. et al. EGFR and HER2 exon 20 insertions in solid tumours: from biologyto treatment. Nat. Rev. Clin. Oncol. 19, 51–69 (2022). 18. Ibusuki, R. et al. TP53 gain-of-function mutations promote osimertinib resistance viaTNF-alpha-NF-kappaB signaling in EGFR-mutated lung cancer. NPJ Precis. Oncol. 8,60 (2024). 19. Blakely, C. M. et al. Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterationsin advanced-stage EGFR-mutant lung cancers. Nat. Genet. 49, 1693–1704 (2017). 20. Stockhammer, P. et al. Co-occurring alterations in multiple tumor suppressor genes areassociated with worse outcomes in patients With EGFR-mutant lung cancer. J. Thorac. Oncol.19, 240–251 (2024). 21. Tanimoto, A. et al. Histone deacetylase 3 inhibition overcomes BIM deletion polymorphism-mediated osimertinib resistance in EGFR-Mutant lung cancer. Clin. Cancer Res. 23,3139–3149 (2017). 22. Yang, J.-J. Press release 9 Sep. 2024. Osimertinib with savolitinib demonstrates strongerefficacy than osimertinib alone in patients who do not respond well to EGFR-TKIs therapy.IASLC.org https://www.iaslc.org/iaslc-news/press-release/osimertinib-savolitinib-demonstrates-stronger-efficacy-osimertinib-alone(2024). 23. Chmielecki, J. et al. Analysis of acquired resistance mechanisms to osimertinib inpatients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer from the AURA3 trial.Nat. Commun. 14, 1071 (2023). 24. Cross, D. A. et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediatedresistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 4, 1046–1061 (2014). 25. Zhang, Q. et al. EGFR L792H and G796R: two novel mutations mediating resistance tothe third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitor osimertinib. J. Thorac. Oncol. 13,1415–1421 (2018). 26. Leonetti, A. et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small celllung cancer. Br. J. Cancer 121, 725–737 (2019). 27. Cardona, A. F. et al. Mechanisms of resistance to first-line osimertinib in hispanic patientswith EGFR mutant non-small cell lung cancer (FRESTON-CLICaP). Clin. Lung Cancer 23,522–531 (2022). 28. Xia, Y. et al. Receptor tyrosine kinase fusion-mediated resistance to EGFR TKI inEGFR-mutant NSCLC: a multi-center analysis and literature review. J. Thorac. Oncol. 20,465–474 (2025). 29. Lee, C. K. et al. 514MO. Acquired mechanisms of resistance to first-line (1L) osimertinibwith or without platinum-based chemotherapy (CT) in EGFR-mutated (EGFRm) advancedNSCLC: preliminary data from FLAURA2. Ann. Oncol. 34, S1669–S1670 (2023). 30. Passaro, A., Janne, P. A., Mok, T. & Peters, S. Overcoming therapy resistance inEGFR-mutant lung cancer. Nat. Cancer 2, 377–391 (2021). 31. Offin, M. et al. Concurrent RB1 and TP53 alterations define a subset of EGFR-mutant lungcancers at risk for histologic transformation and inferior clinical outcomes. J. Thorac. Oncol.14, 1784–1793 (2019). 32. Wang, W. et al. Genomic alterations and clinical outcomes in patients with lungadenocarcinoma with transformation to small cell lung cancer after treatment with EGFRtyrosine kinase inhibitors: a multicenter retrospective study. Lung Cancer 155, 20–27 (2021). 33. Lee, J. K. et al. Clonal history and genetic predictors of transformation into small-cellcarcinomas from lung adenocarcinomas. J. Clin. Oncol. 35, 3065–3074 (2017). 34. Gardner, E. E. et al. Lineage-specific intolerance to oncogenic drivers restrictshistological transformation. Science 383, eadj1415 (2024). 35. Yang, J. C. et al. Overall survival with amivantamab-lazertinib in EGFR-mutated advancedNSCLC. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2503001(2025). 36. Janne, P. A. et al. Survival with osimertinib plus chemotherapy in EGFR-mutatedadvanced NSCLC. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2510308(2025). 37. Besse, B. et al. LBA55. Mechanisms of acquired resistance to first-line amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in patients with EGFR-mutant advanced non-small celllung cancer: an early analysis from the phase III MARIPOSA study. Ann. Oncol. 35,S1245–S1246 (2024). 38. Song, X. et al. SLC40A1+ macrophages contribute to the immunosuppressive tumormicroenvironment in EGFR-mutated lung cancer. Sci. Bull. 70, 47–50 (2025). 39. Vad-Nielsen, J. et al. Genome-wide epigenetic and mRNA-expression profiling followedby CRISPR/Cas9-mediated gene-disruptions corroborate the MIR141/MIR200C-ZEB1/ZEB2-FGFR1 axis in acquired EMT-associated EGFR TKI-resistance in NSCLC cells.Transl. Lung Cancer Res. 12, 42–65 (2023). 40. Yu, N. et al. Patient-derived cell-based pharmacogenomic assessment to unveilunderlying resistance mechanisms and novel therapeutics for advanced lung cancer.J. Exp. Clin. Cancer Res. 42, 37 (2023). 41. Wang, T. H. et al. Integrated omics analysis of non-small-cell lung cancer cells harboringthe EGFR C797S mutation reveals the potential of AXL as a novel therapeutic target inTKI-resistant lung cancer. Cancers 13, 111 (2020). 42. Gray, J. E. et al. Longitudinal analyses of circulating tumor DNA for the detection of EGFRmutation-positive advanced NSCLC progression during treatment: data from FLAURAand AURA3. J. Thorac. Oncol. 19, 1525–1538 (2024). 43. Remon, J. et al. Osimertinib treatment based on plasma T790M monitoring in patientswith EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC): EORTC lung cancer group 1613APPLE phase II randomized clinical trial. Ann. Oncol. 34, 468–476 (2023). 44. Maggie Liu, S. Y. & Ching Li, M. S. Tracking progression of EGFR mutation positive NSCLCfrom blood: is this the prime time? J. Thorac. Oncol. 19, 1482–1485 (2024). 45. Dong, S. et al. Circulating tumor DNA-guided de-escalation targeted therapy foradvanced non-small cell lung cancer: a nonrandomized controlled trial. JAMA Oncol. 10,932–940 (2024). 46. Dong, S. et al. P49.01. Drug holiday based on minimal residual disease status after localtherapy following EGFR-TKI treatment for patients with advanced NSCLC. J. Thorac. Oncol.16, S1113–S1114 (2021). 47. Zhou, Q. et al. P3.08F.02. MRD guiding treatment after aumolertinib induction therapy forEGFRm+ stage III NSCLC in the MDT diagnostic model (APPROACH). J. Thorac. Oncol. 19,S338 (2024). 48. Piotrowska, Z. et al. 360P. ELIOS: a multicentre, molecular profiling study of patients (pts)with epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) advanced NSCLC treated withfirst-line (1L) osimertinib. Ann. Oncol. 33, S1581–S1582 (2022). 49. Jia, Y. et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selectiveallosteric inhibitors. Nature 534, 129–132 (2016). 50. To, C. et al. Single and dual targeting of mutant EGFR with an allosteric inhibitor.Cancer Discov. 9, 926–943 (2019). 51. To, C. et al. An allosteric inhibitor against the therapy-resistant mutant forms of EGFRin non-small cell lung cancer. Nat. Cancer 3, 402–417 (2022). 52. Elamin, Y. et al. BLU-945 monotherapy and combination with osimertinib in previouslytreated patients with advanced EGFR-mutant (EGFRm) NSCLC in phase 1/2 SYMPHONYstudy. J. Liquid Biopsy 1 (Suppl.), 100125 (2023). 53. Lim, S. M. et al. BBT-176, a novel fourth-generation tyrosine kinase inhibitor forosimertinib-resistant EGFR mutations in non-small cell lung cancer. Clin. Cancer Res. 29,3004–3016 (2023). 54. Lucas, M. C. et al. 27MO. BDTX-1535, a CNS penetrant, irreversible inhibitor of intrinsicand acquired resistance EGFR mutations, demonstrates preclinical efficacy in NSCLCand GBM PDX models. Ann. Oncol. 33, S14 (2022). 55. Huang, W. et al. Abstract 5461. H002: a wide spectrum, highly selectivefourth-generation EGFR inhibitor overcoming resistance harboring C797S mutationin NSCLC. Cancer Res. 82 (Suppl. 12), 5461 (2022). 56. Engelhardt, H. et al. Start selective and rigidify: the discovery path toward a nextgeneration of EGFR tyrosine kinase inhibitors. J. Med. Chem. 62, 10272–10293(2019). 57. Zhang, S. et al. Abstract B167. Preclinical characterization of THE-349, a mutant-selective,CNS-active, fourth-generation EGFR inhibitor to overcome T790M- and C797S-mediatedresistance in NSCLC. Mol. Cancer Ther. 22 (Suppl. 12), B167 (2023). 58. Lu, X. et al. Discovery of JND3229 as a new EGFR(C797S) mutant inhibitor with in vivomonodrug efficacy. ACS Med. Chem. Lett. 9, 1123–1127 (2018). 59. Schalm, S. S. et al. 1296P. BLU-945, a highly potent and selective 4th generationEGFR TKI for the treatment of EGFR T790M/C797S resistant NSCLC. Ann. Oncol. 31,S839 (2020). 60. Johnson, M. L. et al. A phase 1 study to assess BDTX-1535, an oral EGFR inhibitor, inpatients with glioblastoma or non–small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 41 (Suppl. 16),Abstr. TPS9156 (2023). 61. Press release. Black Diamond Therapeutics announces initial phase 2 data demonstratingrobust anti-tumor activity of BDTX-1535 in patients with recurrent EGFRm NSCLC whopresent with a broad spectrum of classical, non-classical, and C797S resistance mutations.BlackDiamondTherapeutics.com https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/news-releases/news-release-details/black-diamond-therapeutics-announces-initial-phase-2-data(2024). 62. Duggirala, K. B., Lee, Y. & Lee, K. Chronicles of EGFR tyrosine kinase inhibitors:targeting EGFR C797S containing triple mutations. Biomol. Ther. 30, 19–27 (2022). 63. Wang, Z. et al. Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797Sresponds to combination therapy of first- and third-generation EGFR TKIs and shiftsallelic configuration at resistance. J. Thorac. Oncol. 12, 1723–1727 (2017). 64. Arulananda, S. et al. Combination osimertinib and gefitinib in C797S and T790MEGFR-mutated non-small cell lung cancer. J. Thorac. Oncol. 12, 1728–1732 (2017). 65. Uchibori, K. et al. Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinibresistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. Nat. Commun. 8, 14768 (2017). 66. Wang, Y. et al. Effective treatment of lung adenocarcinoma harboring EGFR-activatingmutation, T790M, and cis-C797S triple mutations by brigatinib and cetuximabcombination therapy. J. Thorac. Oncol. 15, 1369–1375 (2020). 67. Miura, S. et al. Afatinib plus osimertinib in the treatment of osimertinib-resistantnon-small cell lung carcinoma: a phase I clinical trial. BMC Cancer 23, 6 (2023). 68. Leighl, N. B. et al. 1192MO. Amivantamab monotherapy and in combination with lazertinib in post-osimertinib EGFR-mutant NSCLC: analysis from the CHRYSALIS study. Ann. Oncol. 32, S951–S952 (2021). 69. Passaro, A. et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann. Oncol. 35, 77–90 (2024). 70. Uy, N. F., Tratt, M., Eaton, K. D., Santana-Davila, R. & Baik, C. S. Osimertinib rechallenge in advanced EGFR non-small cell lung cancer patients. J. Clin. Oncol. 41, e21196 (2023). 71. Gomatou, G., Syrigos, N. & Kotteas, E. Osimertinib resistance: molecular mechanisms and emerging treatment options. Cancers 15, 841 (2023). 72. Oxnard, G. R. et al. TATTON: a multi-arm, phase Ib trial of osimertinib combined with selumetinib, savolitinib, or durvalumab in EGFR-mutant lung cancer. Ann. Oncol. 31, 507–516 (2020). 73. de Marinis, F. et al. Savolitinib plus osimertinib in epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated advanced non-small cell lung cancer with MET overexpression and/oramplification following disease progression on osimertinib: primary results from the phase IISAVANNAH study. Ann. Oncol. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.04.003(2025). 74. Hartmaier, R. J. et al. Osimertinib + savolitinib to overcome acquired MET-mediatedresistance in epidermal growth factor receptor-mutated, MET-amplified non-small celllung cancer: TATTON. Cancer Discov. 13, 98–113 (2023). 75. Levy, B. P. et al. Efficacy and CNS results from a randomized subset of the phase 2SAVANNAH study comparing savolitinib (savo) + osimertinib (osi) combination with savo +placebo (PBO). J. Clin. Oncol. 43 (Suppl. 16), Abstr. 8513 (2025). 76. Wu, Y. L. et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-celllung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib(INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 25, 989–1002 (2024). 77. Yu, Y. et al. 305MO. SCC244 plus osimertinib in patients with stage IIIB/IIIC or IV,EGFR TKI resistant EGFR-mutant NSCLC harboring MET amplification. Ann. Oncol. 33,S1553 (2022). 78. Wu, Y. L. et al. Phase Ib/II study of capmatinib (INC280) plus gefitinib after failure ofepidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor therapy in patients with EGFR-mutated, MET factor-dysregulated non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 36,3101–3109 (2018). 79. Lu, S. et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy(chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLCafter disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results froma randomized phase 3 SACHI study. J. Clin. Oncol. 43 (Suppl. 17), LBA8505 (2025). 80. Piotrowska, Z. et al. PP01.50. SAFFRON: savolitinib + osimertinib vs chemotherapy inEGFRm NSCLC with MET overexpression/amplification post-osimertinib. J. Thorac. Oncol.19, e25–e26 (2024). 81. Horinouchi, H. et al. Results from a phase Ib study of telisotuzumab vedotin in combinationwith osimertinib in patients with c-met protein-overexpressing, EGFR-mutated locallyadvanced/metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC) after progression on priorosimertinib. Ann. Oncol. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.01.001(2025). 82. Camidge, D. R. et al. Telisotuzumab adizutecan (ABBV-400; Temab-A), a c-met protein–targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced EGFR-mutated(MT) non-squamous (NSQ) non-small cell lung cancer (NSCLC): results from a phase 1study. J. Clin. Oncol. 43, Abstr. 8512 (2025). 83. Fang, M. M. et al. Molecular features and clinical outcomes of EGFR-mutated,MET-amplified non-small-cell lung cancer after resistance to dual-targeted therapy.Ther. Adv. Med. Oncol. 16, 17588359241234504 (2024). 84. Yan, H., Zeng, L. & Zhang, Y. RET rearrangement as a mechanism of resistance to ALK-TKIin non-small cell lung cancer patient with EML4-ALK fusion: a case report. Heliyon 10,e29928 (2024). 85. Ren, K. H., Qin, W. W., Wang, Y., Peng, J. C. & Hu, W. X. Detection of an EML4-ALK fusionmutation secondary to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TKI) therapy for lung cancer: a case report. Ann. Palliat. Med. 11, 2503–2509 (2022). 86. Yin, Q. et al. Effectiveness of alectinib and osimertinib in a brain metastasized lungadenocarcinoma patient with concurrent EGFR mutations and DCTN1-ALK fusion.Thorac. Cancer 13, 637–642 (2022). 87. Zhu, V. W., Klempner, S. J. & Ou, S. I. Receptor tyrosine kinase fusions as an actionableresistance mechanism to EGFR TKIs in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer.Trends Cancer 5, 677–692 (2019). 88. Rotow, J. et al. Osimertinib and selpercatinib efficacy, safety, and resistance in a multicenter,prospectively treated cohort of EGFR-mutant and RET fusion-positive lung cancers.Clin. Cancer Res. 29, 2979–2987 (2023). 89. Jebbink, M. et al. Trastuzumab-emtansine and osimertinib combination therapy to targetHER2 bypass track resistance in EGFR mutation-positive NSCLC. JTO Clin. Res. Rep. 4,100481 (2023). 90. Zhao, J. & Xia, Y. Targeting HER2 alterations in non-small-cell lung cancer: a comprehensivereview. JCO Precis. Oncol. 4, 411–425 (2020). 91. Smit, E. F. et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lungcancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from asingle-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 25, 439–454 (2024). 92. Planchard, D. et al. OA16.05. Trastuzumab deruxtecan monotherapy in pretreatedHER2-overexpressing nonsquamous non-small cell lung cancer: DESTINY-Lung03 part 1.J. Thorac. Oncol. 19, S46–S47 (2024). 93. Ahn, M.-J. et al. Datopotamab deruxtecan versus docetaxel for previously treatedadvanced or metastatic non–small cell lung cancer: the randomized, open-label phase IIITROPION-lung01 study. J. Clin. Oncol. 43, 260–272 (2025). 94. Ahn, M.-J. et al. A pooled analysis of datopotamab deruxtecan in patients with EGFR-mutatedNSCLC. J. Thorac. Oncol. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2025.06.002(2025). 95. Le, X. et al. 1O. Osimertinib (osi) + datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts)with EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC (aNSCLC) whose disease progressed onfirst-line (1L) osi: ORCHARD. J. Thorac. Oncol. 20, S2–S4 (2025). 96. Goldberg, S. B. et al. 123TiP. TROPION-Lung14: a phase III study of osimertinib ±datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) as first-line (1L) treatment for patients withEGFR-mutated locally advanced or metastatic (LA/M) non-small cell lung cancer (NSCLC).J. Thorac. Oncol. 20, S86–S87 (2025). 97. Nadal, E. et al. 124TiP. TROPION-Lung15: a phase III study of datopotamab deruxtecan(Dato-DXd) ± osimertinib vs platinum doublet chemotherapy in patients withEGFR-mutated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC)and disease progression on prior osimertinib. J. Thorac. Oncol. 20, S87–S88 (2025). 98. Fang, W. et al. Sacituzumab tirumotecan in EGFR-TKI-resistant, EGFR-mutated advancedNSCLC. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2512071.. 99. Lyu, H., Han, A., Polsdofer, E., Liu, S. & Liu, B. Understanding the biology of HER3 receptoras a therapeutic target in human cancer. Acta Pharm. Sin. B 8, 503–510 (2018). 100. Haikala, H. M. et al. EGFR inhibition enhances the cellular uptake and antitumor-activityof the HER3 antibody-drug conjugate HER3-DXd. Cancer Res. 82, 130–141 (2022). 101. Yonesaka, K. et al. HER3 augmentation via blockade of EGFR/AKT signaling enhances anticancer activity of HER3-targeting patritumab deruxtecan in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Clin. Cancer Res. 28, 390–403 (2022). 102. Yu, H. A. et al. HERTHENA-Lung01, a phase II trial of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung cancer after epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapy and platinum-based chemotherapy.J. Clin. Oncol. 41, 5363–5375 (2023). 103. Mok, T. S. K. et al. Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in resistant EGFR-mutated (EGFRm)advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) after a third-generation EGFR TKI:the phase 3 HERTHENA-Lung02 study. J. Clin. Oncol. 43 (Suppl. 16), Abstr. 8506 (2025). 104. Zhou, Q. et al. 658MO. Phase I study of SHR-A2009, a HER3-targeted ADC, in advancedsolid tumors. Ann. Oncol. 34, S463 (2023). 105. Ma, Y. et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFR-HER3 bispecific antibody-drug conjugate, inpatients with locally advanced or metastatic solid tumours: a first-in-human, open-label,multicentre, phase 1 study. Lancet Oncol. 25, 901–911 (2024). 106. Lu, S. et al. Abstract CT008. First-in-human study of SYS6010, a novel EGFR targetingantibody drug conjugate (ADC) for patients with advanced solid tumors. Cancer Res. 85(8_Suppl._2), Abstr. CT008 (2025). 107. Larsen, A. K., Ouaret, D., El Ouadrani, K. & Petitprez, A. Targeting EGFR and VEGF(R)pathway cross-talk in tumor survival and angiogenesis. Pharmacol. Ther. 131, 80–90 (2011). 108. Nilsson, M. B. et al. Altered regulation of HIF-1α in naive- and drug-resistant EGFR-mutant NSCLC: implications for a vascular endothelial growth factor-dependent phenotype. J. Thorac. Oncol. 16, 439–451 (2021). 109. Han, R. et al. Osimertinib in combination with anti-angiogenesis therapy presents a promising option for osimertinib-resistant non-small cell lung cancer. BMC Med. 22, 174 (2024). 110. Chen, Y. et al. Survival benefit of anlotinib in T790M-positive non-small-cell lung cancer patients with acquired osimertinib resistance: a multicenter retrospective study and exploratory in vitro study. Cancer Med. 12, 15922–15932 (2023). 111. Yang, X. et al. Efficacy and safety of combination treatment with apatinib and osimertinib after osimertinib resistance in epidermal growth factor receptor-mutant non-small celllung carcinoma-a retrospective analysis of a multicenter clinical study. Front. Mol. Biosci.8, 639892 (2021). 112. Garassino, M. C. et al. Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 19,521–536 (2018). 113. Garassino, M. C. et al. Final overall survival and safety update for durvalumab inthird- or later-line advanced NSCLC: The phase II ATLANTIC study. Lung Cancer 147,137–142 (2020). 114. Hayashi, H. et al. A randomized phase II study comparing nivolumab withcarboplatin-pemetrexed for EGFR-mutated NSCLC with resistance to EGFR tyrosinekinase inhibitors (WJOG8515L). Clin. Cancer Res. 28, 893–902 (2022). 115. Lisberg, A. et al. A phase II study of pembrolizumab in EGFR-mutant, PD-L1+, tyrosinekinase inhibitor naïve patients with advanced NSCLC. J. Thorac. Oncol. 13, 1138–1145 (2018). 116. Lai, G. G. Y. et al. A randomized phase 2 trial of nivolumab versus nivolumab-ipilimumabcombination in EGFR-mutant NSCLC. JTO Clin. Res. Rep. 3, 100416 (2022). 117. Mok, T. et al. Nivolumab plus chemotherapy in epidermal growth factorreceptor–mutated metastatic non–small-cell lung cancer after disease progression onepidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: final results of checkmate 722.J. Clin. Oncol. 42, 1252–1264 (2024). 118. Yang, J. C. et al. Phase III KEYNOTE-789 study of pemetrexed and platinum with orwithout pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor-resistant, EGFR-mutant, metastaticnonsquamous non-small cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 42, 4029–4039 (2024). 119. Socinski, M. A. et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamousNSCLC. N. Engl. J. Med. 378, 2288–2301 (2018). 120. Nogami, N. et al. IMpower150 final exploratory analyses for atezolizumab plusbevacizumab and chemotherapy in key NSCLC patient subgroups with EGFR mutationsor metastases in the liver or brain. J. Thorac. Oncol. 17, 309–323 (2022). 121. Park, S. et al. Phase III, randomized study of atezolizumab plus bevacizumab andchemotherapy in patients with EGFR- or ALK-mutated non-small-cell lung cancer(ATTLAS, KCSG-LU19-04). J. Clin. Oncol. 42, 1241–1251 (2024). 122. Lu, S. et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind,randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir. Med. 11, 624–636(2023). 123. Zhou, C. et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in metastaticnonsquamous NSCLC: the randomized double-blind phase 3 IMpower151 trial. Nat. Med.31, 2375–2384 (2025). 124. Zhao, Y. et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for individualswith advanced EGFR-mutated non-small-cell lung cancer who progressed onEGFR tyrosine-kinase inhibitors: a systematic review, meta-analysis, and networkmeta-analysis. Lancet Oncol. 25, 1347–1356 (2024). 125. Zhang, L. et al. Ivonescimab combined with chemotherapy in patients with EGFR-mutantnon-squamous non-small cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinaseinhibitor treatment (HARMONi-A): a randomized, double-blind, multi-center, phase 3 trial.J. Clin. Oncol. 42 (Suppl. 16), Abstr. 8508 (2024). 126. Goldman, J. W. et al. PL02.12 Ivonescimab vs placebo plus chemo, phase 3 inpatients with EGFR+ NSCLC progressed with 3rd gen EGFR-TKI treatment: HARMONi.J. Thorac. Oncol. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2025.09.017(2025). 127. Shi, M. et al. SHR-1701, a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, foradvanced NSCLC with EGFR mutations: data from a multicenter phase 1 study.J. Clin. Oncol. 39 (Suppl. 15), Abstr. 9055 (2021). 128. Zhou, C. et al. 1330P. Updated results of the efficacy and safety of KN046 (a bispecificanti-PD-L1/CTLA-4) in patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whofailed prior EGFR-TKI(s). Ann. Oncol. 34, S767–S768 (2023). 129. Lievens, Y. et al. Defining oligometastatic disease from a radiation oncology perspective:an ESTRO-ASTRO consensus document. Radiother. Oncol. 148, 157–166 (2020). 130. Zheng, M. M. et al. The evolving landscape of leptomeningeal metastases from NSCLC:an international, contemporary, multicenter cohort study. Ann. Oncol. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.09.140(2025). 131. Schmid, S. et al. Patterns of progression on osimertinib in EGFR T790M positive NSCLC:a swiss cohort study. Lung Cancer 130, 149–155 (2019). 132. Weickhardt, A. J. et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs diseasecontrol by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer.J. Thorac. Oncol. 7, 1807–1814 (2012). 133. Yu, H. A. et al. Local therapy with continued EGFR tyrosine kinase inhibitor therapyas a treatment strategy in EGFR-mutant advanced lung cancers that have developedacquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. J. Thorac. Oncol. 8, 346–351(2013). 134. Xu, Q. et al. First-line continual EGFR-TKI plus local ablative therapy demonstratedsurvival benefit in EGFR-mutant NSCLC patients with oligoprogressive disease. J. Cancer10, 522–529 (2019). 135. McDonald, F. & Hanna, G. G. Oligoprogressive oncogene-addicted lung tumours: doesstereotactic body radiotherapy have a role? Introducing the HALT trial. Clin. Oncol. 30,1–4 (2018). 136. Soria, J. C. et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lungcancer. N. Engl. J. Med. 378, 113–125 (2018). 137. Wong, W. K. Y. et al. CNS outcomes of osimertinib plus chemotherapy in patients withEGFR mutation positive lung cancer beyond osimertinib progression. Clin. Lung Cancer26, e214–e222.e5 (2025). 138. Lisberg, A. et al. Intracranial efficacy of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients(pts) with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/m NSCLC)with actionable genomic alterations (AGA): results from TROPION-Lung05. J. Clin. Oncol.42 (Suppl. 16), Abstr. 8593 (2024). 139. Sharma, S. V. et al. A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cellsubpopulations. Cell 141, 69–80 (2010). 140. Shen, S., Vagner, S. & Robert, C. Persistent cancer cells: the deadly survivors. Cell 183,860–874 (2020). 141. Hara, N. et al. CDK4/6 signaling attenuates the effect of epidermal growth factorreceptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant non-small cell lung cancer.Transl. Lung Cancer Res. 12, 2098–2112 (2023). 142. Vinogradova, M. et al. An inhibitor of KDM5 demethylases reduces survival ofdrug-tolerant cancer cells. Nat. Chem. Biol. 12, 531–538 (2016). 143. Shah, K. N. et al. Aurora kinase a drives the evolution of resistance to third-generationEGFR inhibitors in lung cancer. Nat. Med. 25, 111–118 (2019). 144. Kurppa, K. J. et al. Treatment-induced tumor dormancy through YAP-mediated transcriptionalreprogramming of the apoptotic pathway. Cancer Cell 37, 104–122.e12 (2020). 145. Raoof, S. et al. Targeting FGFR overcomes EMT-mediated resistance in EGFR mutantnon-small cell lung cancer. Oncogene 38, 6399–6413 (2019). 146. Taniguchi, H. et al. AXL confers intrinsic resistance to osimertinib and advances theemergence of tolerant cells. Nat. Commun. 10, 259 (2019). 147. Arasada, R. R. et al. Notch3-dependent β-catenin signaling mediates EGFR TKI drugpersistence in EGFR mutant NSCLC. Nat. Commun. 9, 3198 (2018). 148. Wang, W. et al. Crosstalk to stromal fibroblasts induces resistance of lung cancerto epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Clin. Cancer Res. 15,6630–6638 (2009). 149. Yi, Y. et al. Cancer-associated fibroblasts promote epithelial-mesenchymal transitionand EGFR-TKI resistance of non-small cell lung cancers via HGF/IGF-1/ANXA2 signaling.Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 1864, 793–803 (2018). 150. Planchard, D. et al. Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutatedadvanced NSCLC. N. Engl. J. Med. 389, 1935–1948 (2023). 151. Rashdan, S. et al. Safety and efficacy of osimertinib plus consolidative stereotacticablative radiation (SABR) in advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer (NSCLC):results from a multi-center phase II trial. J. Clin. Oncol. 42 (Suppl. 16), Abstr. 8518 (2024). 152. Zhou, Y. et al. Safety and efficacy of consolidative stereotactic radiotherapy for oligo-residualEGFR-mutant non-small cell lung cancer after first-line third-generation EGFR-tyrosinekinase inhibitors: a single-arm, phase 2 trial. eClinicalMedicine 76, 102853 (2024). 153. Khan, T. M. et al. Osimertinib, surgery, and radiation therapy in treating patients with stage IIIBor IV non-small cell lung cancer with EGFR mutations (NORTHSTAR). Ann. Surg. Oncol.29, 4688–4689 (2022). 154. Rangachari, D. et al. EGFR-mutated lung cancers resistant to osimertinib through EGFRC797S respond to first-generation reversible EGFR inhibitors but eventually acquireEGFR T790M/C797S in preclinical models and clinical samples. J. Thorac. Oncol. 14,1995–2002 (2019). 155. Liu, Y. et al. Acquired EGFR L718V mutation mediates resistance to osimertinib innon-small cell lung cancer but retains sensitivity to afatinib. Lung Cancer 118, 1–5 (2018). 156. Yang, X., Huang, C., Chen, R. & Zhao, J. Resolving resistance to osimertinib therapywith afatinib in an NSCLC patient with EGFR L718Q mutation. Clin. Lung Cancer 21,e258–e260 (2020). 157. Rotow, J. K. et al. Concurrent osimertinib plus gefitinib for first-line treatment ofEGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). J. Clin. Oncol. 38, 9507 (2020). 158. Hayashi, H. et al. Alternating therapy with osimertinib and afatinib for treatment-naivepatients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: a single-group,open-label phase 2 trial (WJOG10818L). Lung Cancer 168, 38–45 (2022). 159. Cho, B. C. et al. Amivantamab plus lazertinib in previously untreated EGFR-mutatedadvanced NSCLC. N. Engl. J. Med. 391, 1486–1498 (2024). 160. Yang, J. C. H. et al. 4O: Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line (1L)EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC: final overall survival (OS) from the phase IIIMARIPOSA study. J. Thorac. Oncol. 20, S6–S8 (2025). 161. Spira, A. I. et al. Preventing infusion-related reactions with intravenous amivantamab-resultsfrom SKIPPirr, a phase 2 study: a brief report. J. Thorac. Oncol. 20, 809–816 (2025). 162. Girard, N. et al. 10MO. Preventing moderate to severe dermatologic adverse events in first-line EGFR-mutant advanced NSCLC treated with amivantamab plus lazertinib: early success of the COCOON trial. J. Thorac. Oncol. 20, S14–S16 (2025). 163. Kawashima, Y. et al. Bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in Japanese patients with advanced, metastatic, EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NEJ026):overall survival analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial.Lancet Respir. Med. 10, 72–82 (2022). 164. Yamamoto, N. et al. Erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib monotherapy as first-linetreatment for advanced EGFR mutation-positive non-squamous non-small-cell lungcancer: survival follow-up results of the randomized JO25567 study. Lung Cancer 151,20–24 (2021). 165. Kenmotsu, H. et al. Randomized phase 2 study of osimertinib plus bevacizumab versusosimertinib for untreated patients with nonsquamous NSCLC harboring EGFR mutations:WJOG9717L Study. J. Thorac. Oncol. 17, 1098–1108 (2022). 166. Yoh, K. et al. OSIRAM-1/TORG1833: overall survival results of a randomized phase II studyof osimertinib plus ramucirumab versus osimertinib alone as initial chemotherapy forEGFR mutation-positive non-squamous non-small cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 42(Suppl. 16), Abstr. 8613 (2024). 167. Le, X. et al. A multicenter open-label randomized phase II study of osimertinib withand without ramucirumab in tyrosine kinase inhibitor–Naïve EGFR-mutant metastaticnon–small cell lung cancer (RAMOSE trial). J. Clin. Oncol. 43, 403–411 (2025). 168. Chen, H. L. et al. WS02.12 aumolertinib plus anlotinib as 1st-line treatment for EGFR mutantnon-small cell lung cancer: a phase II trial (ALWAYS). J. Thorac. Oncol. 18, S38 (2023). 169. Han, B. et al. Phase Ib/IIa study evaluating the safety and clinical activity of osimeritinibcombined with anlotinib in EGFRm, treatment-naive advanced NSCLC patients(AUTOMAN) [Abstract]. J. Clin. Oncol. 40 (Suppl. 16), e21140 (2022). 170. Han, B. et al. 649P. An oral, chemo-free regimen (osimertinib plus anlotinib) as first-linetreatment for EGFR-mutated advanced NSCLC (AUTOMAN): safety and survival outcome.Ann. Oncol. 35, S1647 (2024). 171. Moonmuang, S. et al. The role of proteomics and phosphoproteomics in the discoveryof therapeutic targets and biomarkers in acquired EGFR-TKI-resistant non-small cell lungcancer. Int. J. Mol. Sci. 24, 4827 (2023). 172. Hsiao, T. F. et al. Integrative omics analysis reveals soluble cadherin-3 as a survivalpredictor and an early monitoring marker of EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy inlung cancer. Clin. Cancer Res. 26, 3220–3229 (2020). 173. Peng, L., Deng, S., Li, J., Zhang, Y. & Zhang, L. Single-cell RNA sequencing in unravelingacquired resistance to EGFR-TKIs in non-small cell lung cancer: new perspectives.Int. J. Mol. Sci. 26, 1483 (2025). 174. Sun, D. et al. A cohort-based multi-omics identifies nuclear translocation of eIF5B /PD-L1/CD44 complex as the target to overcome osimertinib resistance of ARID1A-deficient lungadenocarcinoma. Exp. Hematol. Oncol. 14, 3 (2025). 175. Qi,H.etal.ClinicalcharacteristicsandMRIbasedradiomicsnomogramscanpredictiPFS and short-term efficacy of third-generation EGFR-TKI in EGFR-mutated lungadenocarcinoma with brain metastases. BMC Cancer 24, 362 (2024). 176. Wang,S.etal.Miningwhole-lunginformationbyartificialintelligenceforpredictingEGFR genotype and targeted therapy response in lung cancer: a multicohort study.Lancet Digit. Health 4, e309–e319 (2022). 177. Zhang, Y. et al. The design for a phase II, randomized, multicenter study of CtDNA-guidedtreatment with furmonertinib combined therapy or furmonertinib alone for untreatedadvanced EGFR mutant non-small-cell lung cancer patients: the FOCUS-C study.Clin. Lung Cancer 25, e357–e361.e317 (2024).

EGFR突变型非小细胞肺癌的靶向治疗领域正经历着前所未有的快速发展。随着第一、二代EGFR-TKI在临床应用中面临T790M耐药突变的挑战，第三代EGFR-TKI应运而生，它们通过不可逆地结合突变型EGFR蛋白的C797位点，不仅有效抑制经典敏感突变，还对T790M耐药突变具有高度活性，同时相对保留野生型EGFR，显著改善了治疗的安全性和有效性。这一领域的进展不仅体现在已有药物的临床应用上，更体现在不断涌现的新药研发和耐药机制的深入探索中。 在第三代EGFR-TKI的大家庭中，贝福替尼作为中国原研的代表性药物，展现出令人瞩目的临床价值。其独特的化学结构在传统第三代药物基础上进行优化，将吲哚氮上的甲基替换为三氟甲基，这一结构创新赋予其更广泛的EGFR突变抑制潜力。关键的III期临床试验数据充分证明了贝福替尼的卓越疗效：在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗中，其中位无进展生存期达到22.1个月，显著优于对照组埃克替尼的13.8个月，风险比低至0.49。特别值得关注的是，在基线存在中枢神经系统转移的患者群体中，贝福替尼同样展现出强大的颅内疾病控制能力，中位无进展生存期达19.4个月，这一数据为伴有脑转移的EGFR突变患者带来了新的希望。然而，贝福替尼的安全性特征呈现出独特之处，最常见的治疗相关不良事件为血小板减少。基于其确切的疗效证据，贝福替尼已于2023年5月获得中国国家药监局批准用于EGFR T790M突变患者的二线治疗，2023年9月，贝福替尼适用于“具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗”适应症获批上市。2024年11月28日，国家医保局、人力资源社会保障部公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》，贝福替尼一线治疗适应症列入国家医保目录，贝福替尼实现了医保全线覆盖，将为患者提供更多的治疗选择，改善患者的治疗效果和生活质量，同时进一步降低患者及医保负担。 除了贝福替尼，其他第三代EGFR-TKI也在各自领域展现出独特价值。拉泽替尼作为另一个重要代表，在亚洲人群中显示出优异的颅内活性和更理想的心脏安全性特征，使其成为具有心血管基础疾病患者的优选方案。中国原研的阿美替尼和伏美替尼同样在临床应用中取得显著成果，特别是在控制中枢神经系统转移方面表现出优势，为T790M耐药患者提供了更多治疗选择。值得注意的是，不同第三代TKI在耐药谱、中枢神经系统渗透性和不良反应特征方面存在差异，这为临床医生根据患者具体情况进行个体化药物选择提供了可能。然而，第三代EGFR-TKI的研发之路并非一帆风顺，如奥莫替尼（Olmutinib）因严重皮肤毒性被撤市，莫博赛替尼（Mobocertinib）虽获加速批准但因确认性试验未达终点而被撤回，这些案例提醒我们药物研发需要平衡疗效与安全性的双重考量。 随着第三代EGFR-TKI的广泛应用，新的挑战也随之而来。C797S耐药突变已成为限制第三代药物长期疗效的主要障碍，其发生率在接受奥希替尼治疗的患者中达到7%-30%。这一突变通过阻碍药物与EGFR的共价结合，导致治疗失败，亟需新一代药物来克服这一耐药机制。在此背景下，第四代EGFR-TKI的研发正如火如荼地展开，它们通过创新的作用机制，如可逆或不可逆地与催化位点Lys745结合，旨在恢复对携带C797S三重突变EGFR的抑制能力。目前多个候选药物已进入临床开发的关键阶段，TQB3804在临床前研究中显示出对EGFR 19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S三重突变细胞的强效抑制活性，已进入I/II期临床试验。BDTX-1535则凭借其良好的脑组织分布特性，为控制中枢神经系统转移带来新的希望。特别值得一提的是BBT-207，该药已获得美国FDA批准开展首次人体试验，初步数据显示其对多种EGFR突变具有广谱活性。然而，第四代TKI的研发之路充满挑战，Blueprint Medicines公司开发的BLU-945和BLU-701就因未能达到预期疗效终点而在2024年终止开发，这凸显了新药研发的高风险性，也提醒我们需要对仍在研发 pipeline 中的药物保持审慎乐观的态度。 在EGFR-TKI药物不断更新换代的同时，临床治疗策略和评估方法也在持续进步。当前的治疗更加注重精细化和个体化，循环肿瘤DNA监测技术的应用使得微小残留病灶检测和耐药机制早期识别成为可能，为治疗调整提供了及时的依据。脑脊液药物浓度测定等新方法的引入，使得评估TKI的中枢神经系统活性更加精准。同时，对药物相关毒性的管理也日趋系统化，特别是心脏毒性的多维评估，结合心电图、生物标志物和影像学检查，实现了对药物安全性的全面监控。这些技术进步共同推动着EGFR突变NSCLC治疗向更加精准、全面的方向发展。 展望未来，第三代EGFR-TKI已经奠定了其在EGFR突变NSCLC治疗中的基石地位，而第四代药物的研发则为克服C797S介导的耐药带来了新的曙光。贝福替尼等中国原研药物的成功，不仅为本国患者提供了更多治疗选择，也为全球抗肿瘤药物研发贡献了中国智慧。面对依然存在的挑战，包括耐药机制的异质性、药物中枢渗透性的差异以及长期安全性的管理等，未来的研究应当致力于优化药物设计、探索合理的联合治疗策略、强化生物标志物指导的个体化治疗，同时更加关注患者的长期生活质量和生存获益。随着基础研究和临床实践的不断深入，相信在不久的将来，EGFR突变型非小细胞肺癌的治疗将更加精准、有效，最终实现将这一疾病转变为可控慢性病的战略目标。 文献来源： Gawli CS, Patil CR, Patel HM. A clinical review on third and fourth generation EGFR tyrosine kinase inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer. Bioorg Med Chem. 2025;123:118146. doi:10.1016/j.bmc.2025.118146