TQB3804

在近期的2024 ASCO年会上，劲方医药以口头报告形式公布了KRASG12C抑制剂fulzerasib（GFH925）联合西妥昔单抗一线治疗非小细胞肺癌的II期临床研究数据。此项具有开创性的一线疗法数据显示了鼓舞人心的疗效、和优于二线及以上单药疗法的安全性/耐受性，也是全球首个KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂用于一线NSCLC治疗的临床数据在国际学术会议公布。 KROCUS研究数据 表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，简称EGFR）和Kirsten大鼠肉瘤2型病毒癌基因同源物（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog，简称KRAS）在细胞生长和分裂过程中扮演着关键角色。然而，当这些基因发生突变时，往往会引发一系列严重的疾病，尤其是各类癌症。 EGFR EGFR是一种跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶，主要作用是通过与表皮生长因子结合，激活下游信号通路，参与细胞生长和增殖的调控。EGFR也是ErbB家族的成员，该家族包括EGFR(ErbB-1)和另外三个成员，HER2(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。 一系列研究表明，EGFR的过量表达或其基因突变与多种癌症的发生密切相关。当EGFR发生突变时，导致EGFR信号通路在没有配体结合的情况持续激活，从而导致细胞异常增殖。 最为典型的是非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，简称NSCLC）。在NSCLC患者中，约有10%-15%的患者存在EGFR突变。这种突变导致EGFR持续活化，进而推动癌细胞的异常快速生长与扩散。此外，乳腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤等也与EGFR的异常活性有关。 KRAS 相比之下，KRAS作为另一个关键信号分子，其突变同样在多种癌症中扮演了重要角色。KRAS属于小GTP酶家族，属于RAS基因家族中的一员，主要负责传递细胞外信号至细胞核，调控细胞周期和凋亡。 KRAS突变会导致其构象改变，使其处于持续活化状态。这种异常活性能促使细胞失去正常调控，进而演变为恶性肿瘤。在结直肠癌、胰腺癌及肺癌等疾病中，KRAS突变的发生率较高。RAS基因驱动的癌症中有86%是由KRAS的突变引起的，90%的胰腺癌、30~40%的结肠癌、15~20%的肺癌中都存在KRAS基因突变。 由于KRAS蛋白体积小，表面光滑，几乎没有适合小分子结合的口袋，同时KRAS对GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，在过去40年的研究中，一直被认为是一个具有挑战性的治疗靶点，可谓“不可成药靶点”。 近几年，KRAS靶向药物有了惊人的进展，在KRAS(G12C)抑制剂方面，AMG510(Sotorasib)和MRTX849(Adagrasib)，目前已获批上市。  吉满生物根据市场需求和研究现状，推出Kinase BaF3细胞系，可用于评估小分子药物对激酶的靶向抑制作用, 助力药物研发。详情咨询吉满客服，联系18916119826(同微信）！  KRAS与EGFR联合疗法新突破 KRAS G12C抑制剂与抗 EGFR 药物联合使用，表现出有意义的临床活性。 Divarasib（GDC-6036） Divarasib（GDC-6036）是一种相较于 Sotorasib 和 Adagrasib 而言，具有高效力（高达 5-20 倍）和高选择性（高达 50 倍）的 KRAS G12C 抑制剂，能够不可逆转地将蛋白锁定为非活性状态，进而关闭致癌信号传导。尽管单药 Divarasib 在 CRC 患者中具有不俗的抗肿瘤活性，但耐药依然是这部分患者需要面临的关键问题。 去年12月，Nature medicine 发布了 Divarasib+西妥昔单抗用于KRAS G12C突变转移性结直肠癌1b期临床研究结果，其出色的疗效为未来KRAS G12C结直肠癌治疗带来曙光。 研究证实了 Divarasib 联合西妥昔单抗较单药 Divarasib 抗肿瘤活性有所提高，这与 RAS-MAPK 通路在 KRAS G12C 抑制后导致的 EGFR 介导的调节性反馈调节假说相一致。 在先前未接受 KRAS G12C 抑制剂的转移性 CRC 患者中，Divarasib 单药 ORR 为 35.9%，而本研究发现联合治疗的ORR提升至 62.5%，且高于既往研究中其他 KRAS G12C 抑制剂 960 mg sotorasib +帕尼单抗的ORR (26.4%) 和 adagrasib + 西妥昔单抗 ORR (46%)，且在本次研究的中位 PFS（8.1 个月）是所有 KRAS G12C 抑制剂治疗转移性 CRC 临床研究中最长的PFS。虽然研究中所有患者均出现了 TRAE，但绝大多数（91.6%）为 1-2 级，总体上 Divarasib 联合西妥昔单抗的耐受性良好，安全性可控。 Fulzerasib 在2024ASCO年会上，劲方医药以口头报告形式公布了KRAS G12C抑制剂fulzerasib联合西妥昔单抗一线治疗非小细胞肺癌的II期临床研究数据。 Fulzerasib于2023年3月进入Ib/II期欧洲多中心试验。截至2024年4月19日，共有40例未经治疗的KRAS G12C突变非小细胞患者纳入fulzerasib、西妥昔单抗的联合疗法单臂临床试验，其中33例接受过至少一次治疗后肿瘤评估：ORR为81.8%、DCR为100%；多数可评估患者（27/33）达到肿瘤缓解，其中1例达到完全缓解，另外2例达到部分缓解的患者也观察到靶病灶缩小100%。且表现出良好可控的安全性/耐受性，不良事件（TRAE）发生率、三级以上TRAE事件均小于fulzerasib单药治疗二线及以上NSCLC临床试验。 目前全球有多个KRAS G12C抑制剂、EGFR抑制剂联用瞄准后线CRC，劲方则尝试将双靶点协同机制的临床验证从后线CRC推向一线 NSCLC。 总之，EGFR和KRAS基因突变引发的疾病，尤其是癌症，为医学领域带来了重大挑战。但随着医学进步，我们在理解及治疗这些疾病方面也取得了显著进展。未来，随着更多靶向治疗方法的开发与应用，相信可以为更多患者带来福音。 吉满生物 吉满生物助力药物研发，自主研发了一系列Kinase Ba/F3细胞系。Ba/F3细胞是一种IL-3依赖的的前体B细胞，而一些蛋白激酶可以代替IL-3使Ba/F3细胞依赖性生长。在 Ba/F3（小鼠原B细胞）上进行改造，引入相应表达激酶基因，这些基因能作为Ba/F3的驱动基因，让Ba/F3不再依赖IL-3而增殖，进而激酶基因成为Ba/F3增殖依赖的驱动基因，用于评估小分子药物对激酶的靶向抑制作用。 产品列表 产品优势 基因变化背景单一可控，细胞生存依赖唯一转基因导入的活化激酶，不存在脱靶现象，能够更加准确快速地表明药物的作用机制。 结合高通量药物筛选平台，实现了批量化合物精准靶点检测与选择性评价，检测药物的靶点选择性，评价药物毒副反应。 数据展示 GM-C29680 H_EGFR(L858R-T790M-C797S) BAF3 Cell Line使用Osimertinib ；Erlotinib (OSI-774；Afatinib ；EGFR-IN-7(TQB3804）杀伤验证结果 H_EGFR(L858R-T790M-C797S) BAF3 Cell Line使用EGF Receptor (C74B9) Rabbit mAb 抗体WB验证结果 H_EGFR(L858R-T790M-C797S) BAF3 Cell Line突变位点Sanger测序结果 GM-C29505 H_KRAS(G12C-R68S) BaF3 Cell Line使用MRTX1133；MRTX849；AMG510杀伤验证结果 H_KRAS(G12C-R68S) BaF3 Cell Line突变位点Sanger测序结果 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。 扫码咨询 扫码找现货

EGFR是一个经典的肿瘤靶点，但EGFR也是一个易突变蛋白。小分子抑制剂容易产生耐药，而PROTAC可以降解整个蛋白不仅仅是抑制酶活性，可能克服耐药性问题，因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。目前全球已有20多个PROTACs药物进入临床研究，包括海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，分别于2023年3月15日和2023年12月5日获药监局批准开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。除此之外，还有很多药企从事EGFR PROTACs药物开发，近几年大多数药企以能克服三代抑制剂导致的C797S耐药而设计的四代EGFR抑制剂为靶标配体来设计EGFR PROTACs，本文主要介绍这些专利及其代表性化合物。  01  EGFR小分子抑制剂EGFR是受体酪氨酸激酶中的表皮生长因子受体（HER）家族中的一员，是一类重要的跨膜受体，在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用，并参与细胞增殖、侵袭、凋亡和血管生成。EGFR的异常与很多疾病有关，如在非小细胞肺癌（NSCLC）约35%的患者由EGFR基因突变引起，而EGFR突变在中国的NSCLC患者更高，约达40%。围绕EGFR的药物开发有很多，包括小分子抑制剂、单抗、双抗、ADC和PROTACs等，其中小分子抑制剂已开发到第四代。1-3代EGFR小分子抑制剂广泛应用于临床，包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼、第二代的阿法替尼和达可替尼以及第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼（图1）[1]。 图1. 部分获批上市的EGFR小分子抑制剂结构然而EGFR是一个非常容易突变蛋白，最常见的突变位点位于18-21外显子，包括18外显子上G719X突变、19外显子上E19del突变、20外显子上T790M、C797X、S768I和Exon20ins突变以及21外显子上L858R和G834L突变等，其中L858R和19DEL突变占据EGFR 90%以上的突变类型（图2）[2,3]。 图2. EGFR突变类型第一代和第二代EGFR抑制剂会产生EGFR T790M耐药突变，可用第三代抑制剂来克服，然而第三代EGFR抑制剂可能会引起C797S等突变，仍需新的药物来克服这些耐药问题。四代EGFR抑制剂主要围绕C797S突变来开发，目前有很多四代EGFR抑制剂被报道，如布格替尼（Brigatinib）、BLU-945、EAI045、TQB3804、CH7233163和BI-4020等（图3），而近几年很多药企报道的EGFR PROTACs专利是基于这些四代EGFR抑制剂而来，希望克服小分子抑制剂耐药问题。 图3. 部分四代EGFR抑制剂结构  02  海思科的EGFR PROTACs专利海思科报道了多篇EGFR PROTACs专利，包括CN_114805303_A、CN_116496318_A、CN_117209538_A、WO2022228547和WO2024032600等，主要通过环状连接链连接四代EGFR抑制剂布格替尼及类似物和CRBN配体而得（图4）。 图4. 海思科EGFR PROTACs专利及代表性化合物WO2022228547专利里不仅报道了化合物的体外活性，还报道了化合物的体内口服药代动力学（PK）性质，其中化合物80、101、106和107的血浆暴露量AUC和半衰期（T1/2）分别超过80000ng.h/mL和10h，显示良好的口服PK性质（图5）。 图5. 受试化合物药物小鼠PK数据（口服给药10mg/kg）  03  百济的EGFR PROTACs专利百济布局了多篇EGFR PROTACs专利，包括WO2022012622A1、WO2022012623A1、WO2022068849A1、WO2022171123A1、WO2022227032A1、WO2022228556A1、WO2023098656A1和WO2023138607A1等，除了WO2023098656A1以四代EGFR抑制剂大环系列BI-4020为靶标配体之外，其它多数以四代EGFR抑制剂布格替尼及类似物为靶标配体，通过连接链这些靶标配体与CRBN配体来合成EGFR PROTACs（图6）。 图6. 百济EGFR PROTACs专利及代表性化合物  04  C4 Therapeutics的EGFR PROTACs专利C4 Therapeutics在EGFR PROTACs领域也布局了多篇专利，包括WO2022251539A2、WO2019149922A1、WO2021127561A1和WO2019121562A1等。在WO2022251539A2、WO2019149922A1和WO2021127561A1三篇专利中化合物都是通过连接链连接四代变构EGFR抑制剂EAI045及其类似物和CRBN配体而得，WO2019121562A1专利中化合物通过连接链连接四代EGFR抑制剂BLU-945及其类似物和CRBN配体而得（图7）。 图7. C4 Therapeutics的EGFR PROTACs专利及代表性化合物  05  其他公司的EGFR PROTACs专利除了海思科、百济和C4 Therapeutics的专利之外，还有很多其它公司也布局了EGFR PROTACs专利，如和径医药的CN117203216A、同源康的WO2023088385A1、先导药物的CN114057770A、誉祥医药的CN116535423A、齐鲁的WO2022194269A1、CN116891502A以及恒瑞的CN117384165A等，其中和径和齐鲁以布局替尼或TQB3804为靶标配体、先导药物以BI-4020系列为靶标配体、誉祥医药和恒瑞以变构抑制剂EAI045系列为靶标配体（图8）。 图8. 部分公司的EGFR PROTACs专利及代表性化合物  写在最后  PROTAC是近几年研究非常火热的一门领域，由靶标蛋白配体、连接链以及E3连接酶配体三部分组成的小分子化合物，因其可以靶向不可成药靶点、催化效率高等优点而备受关注。EGFR是PROTAC领域热门靶点，PROTAC有望解决小分子耐药问题，全球有多家药企在布局EGFR PROTAC药物开发，本文总结了近几年以四代EGFR抑制剂为靶标配体进行合成而得的EGFR PROTACs的专利信息。参考文献1.Yasheng Zhu, Xiuquan Ye, Hao Shen, Jiaxing Li, Zeyu Cai, Wenjian Min, Yi Hou, Haojie Dong, Yuxing Wu, Liping Wang, Xiao Wang, Yibei Xiao, and Peng Yang, Discovery of Novel Fourth-Generation EGFR Inhibitors to Overcome C797S-Mediated Resistance, J. Med. Chem. 2023, 66, 14633−146522.Dawei Hong, Bizhong Zhou, Bei Zhang, Hao Ren, Liquan Zhu, Guowan Zheng, Minghua Ge, Jingyan Ge, Recent advances in the development of EGFR degraders: PROTACs and LYTACs, European Journal of Medicinal Chemistry Volume 239, 5 September 2022, 114533.3.Qingqing Pan, Yao Lu, Li Xie, Di Wu, Rong Liu, Wenxia Gao, Kui Luo, Bin He, and Yuji Pu, Recent Advances in Boosting EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors-Based Cancer Therapy, Mol. Pharmaceutics 2023, 20, 829−852.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。