TQB3804

2024年6月17日，国家药监局官网发布，国家药监局批准南京圣和药业股份有限公司申报的1类创新药甲磺酸瑞厄替尼片（商品名：圣瑞沙）上市，该药适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。 目前国内三代EGFR-TKI获批情况如下： 来源：药论编辑 来源：药论编辑 在非小细胞肺癌的靶向药物治疗中经常会听到几代EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂的说法，那么这种代系的划分依据是什么呢？ 早期分子生物学研究发现，EGFR活化异常，可持续激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成和发展。肿瘤细胞EGFR激活突变位点位于不同于活性位点的激酶结构域中。其中一个激活突变位点位于第858位的亮氨酸（Leu，简称L），通过点突变为精氨酸（Arg，简称R），这一突变点形式描述为“L858R”；另外一个激活突变位点是746~750的残基缺失，对应的是EGFR基因外显子19（exon19 del）。“L858R”和“exon19 del”能够持续激活EGFR，最终导致肿瘤细胞的不断增殖、分化。20世纪90年代，阿斯利康开启了一系列的创造性研究，发现了苯胺喹唑啉类EGFR抑制剂吉非替尼（商品名：易瑞沙），吉非替尼是全球第一个上市的EGFR抑制剂。之后，相继出现吉非替尼的“me-too”药物厄洛替尼、埃克替尼。 来源：药论编辑 吉非替尼等抑制剂对EGFR激活突变体的亲和力相比野生型（正常非突变EGFR）更强，吉非替尼对突变型L858R的Kd值=2.4nmol/L，而对野生型的Kd值=35nmol/L，两者相差15倍。（注：解离常数Kd=一半的受体被配体结合时，配体的浓度，反映出化合物对靶标的亲和力，值越小，亲和力越强）。由此可知，携带上述两种突变EGFR的肿瘤细胞对EGFR抑制剂的敏感性远远高于携带野生型EGFR的正常细胞。同时发现，携带上述突变的EGFR，与ATP（介导EGFR的正常激活）的亲和力降低，这就会导致携带上述突变EGFR的肿瘤细胞，在正常ATP浓度范围内，在吉非替尼等抑制剂作用下，其更容易被更好的抑制激活。 以上便是吉非替尼等第一代抑制剂对EGFR激活突变肿瘤抑制作用的分子理论基础。代表性的第一代EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。 但是令人遗憾的是，第一代抑制剂10个月左右的时间便会发生耐药，超过半数的耐药原因是肿瘤细胞EGFR激酶结构域的又一新型突变，这个突变就是现在认识比较清晰的790位苏氨酸（Thr，简称T）点突变为甲硫氨酸（Met,简称M），一般称之为“T790M”。现在也就有了“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的新型双突变组合，这是一个全新的挑战，这一问题足以使得第一代诞生的吉非替尼等抑制剂失去作用，肿瘤细胞逃脱抑制疯狂生长。 因为吉非替尼对双突变体的Kd值，与野生型相比已经没有优势可言（11nmol/L VS35nmol/L），同时双突变体EGFR对ATP（介导EGFR的正常激活）的亲和力(Km值)与野生型EGFR相比基本相当（8.4μmol/L VS 3.5μmol/L）。体外细胞实验结果也提示，吉非替尼对携带双突变EGFR的肿瘤细胞已经没有明显的选择性抑制作用。阿斯利康科学家设计的第一代EGFR-TKI吉非替尼出现不久，基于吉非替尼苯胺喹唑啉骨架而设计出的新型EGFR-TKI，也即第二代EGFR-TKI应运而生。 第二代EGFR-TKI代表药物有勃林格殷格翰的阿法替尼、辉瑞制药的达克替尼，这一类药物的最大结构特点是在苯胺喹唑啉的基础之上，引入了迈克尔加成受体丙烯酰胺。 来源：药论编辑 之所以采取上述结构修饰策略，主要是考虑到EGFR激酶配体结合位点含有半胱氨酸残基（C797），迈克尔加成受体能够与该残基形成共价结合。研究人员推断，第一代可逆EGFR-TKI出现的耐药问题，部分原因是ATP亲和力出现变化，如果采用不可逆抑制剂，有可能解决这一问题。 然而，细胞实验研究表明，阿法替尼、达克替尼等虽然对L858R突变的抑制活性明显较第一代增强，但是对双突变EGFR肿瘤细胞和野生型EGFR的正常细胞没有选择性。“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的双突变组合依然无法克服。肿瘤细胞最终还是会疯狂生长。 因此需要继续探索应对EGFR的双突变问题。目标非常明确，寻找对“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的EGFR肿瘤细胞均表现出明显抑制活性，同时具备一定选择性（不明显抑制野生型）的化合物。 奥希替尼在与C797形成共价键的情况下，T790M与EGFR结合（引文3） 经过长期反复的构效关系研究，最终找到了理想的化合物，即是后来的第三代EGFR-TKI奥希替尼，奥希替尼还有另一个优势，就是其既对双突变EGFR表现出优良的选择性，但是又对其他大多数已知激酶，奥希替尼的抑制作用并不明显。 为了解决耐药问题而生的奥希替尼等第三代EGFR-TKI，也不可避免地会出现了耐药现象。其中T790M缺失与C797S突变占比较大，也是目前更新一代药物研发的主要突破方向 奥希替尼与EGFR/T790M和EGFR/C797S结合作用的示意图(引文4) 初始EGFR突变为L858R的患者更有可能出现C797S突变，即L858R/T790M/C797S三重突变。奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC时，C797S突变频率为7%，而当奥希替尼用作二线治疗时，C797S突变频率则为14%。 一般来讲，对d746-750(19del)/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S三重突变均有抑制作用，常被描述为第四代EGFR-TKI。目前还没有第四代EGFR-TKI上市，在研阶段代表性的抑制剂主要有EAI045、JBJ-04-125-02、BLU945、TQB3804等等，在此不做赘述。 参考： 1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240411151118145.html. 2.https://www.medchemexpress.cn/ 3.Wittlinger F, Laufer S A. The pre-clinical discovery and development of osimertinib used to treat non-small cell lung cancer[J]. Expert Opinion on Drug Discovery, 2021 (just-accepted). 4.Lu X, Yu L, Zhang Z, et al. Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry[J]. Medicinal research reviews, 2018, 38(5): 1550-1581. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

在近期的2024 ASCO年会上，劲方医药以口头报告形式公布了KRASG12C抑制剂fulzerasib（GFH925）联合西妥昔单抗一线治疗非小细胞肺癌的II期临床研究数据。此项具有开创性的一线疗法数据显示了鼓舞人心的疗效、和优于二线及以上单药疗法的安全性/耐受性，也是全球首个KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂用于一线NSCLC治疗的临床数据在国际学术会议公布。 KROCUS研究数据 表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，简称EGFR）和Kirsten大鼠肉瘤2型病毒癌基因同源物（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog，简称KRAS）在细胞生长和分裂过程中扮演着关键角色。然而，当这些基因发生突变时，往往会引发一系列严重的疾病，尤其是各类癌症。 EGFR EGFR是一种跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶，主要作用是通过与表皮生长因子结合，激活下游信号通路，参与细胞生长和增殖的调控。EGFR也是ErbB家族的成员，该家族包括EGFR(ErbB-1)和另外三个成员，HER2(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。 一系列研究表明，EGFR的过量表达或其基因突变与多种癌症的发生密切相关。当EGFR发生突变时，导致EGFR信号通路在没有配体结合的情况持续激活，从而导致细胞异常增殖。 最为典型的是非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，简称NSCLC）。在NSCLC患者中，约有10%-15%的患者存在EGFR突变。这种突变导致EGFR持续活化，进而推动癌细胞的异常快速生长与扩散。此外，乳腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤等也与EGFR的异常活性有关。 KRAS 相比之下，KRAS作为另一个关键信号分子，其突变同样在多种癌症中扮演了重要角色。KRAS属于小GTP酶家族，属于RAS基因家族中的一员，主要负责传递细胞外信号至细胞核，调控细胞周期和凋亡。 KRAS突变会导致其构象改变，使其处于持续活化状态。这种异常活性能促使细胞失去正常调控，进而演变为恶性肿瘤。在结直肠癌、胰腺癌及肺癌等疾病中，KRAS突变的发生率较高。RAS基因驱动的癌症中有86%是由KRAS的突变引起的，90%的胰腺癌、30~40%的结肠癌、15~20%的肺癌中都存在KRAS基因突变。 由于KRAS蛋白体积小，表面光滑，几乎没有适合小分子结合的口袋，同时KRAS对GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，在过去40年的研究中，一直被认为是一个具有挑战性的治疗靶点，可谓“不可成药靶点”。 近几年，KRAS靶向药物有了惊人的进展，在KRAS(G12C)抑制剂方面，AMG510(Sotorasib)和MRTX849(Adagrasib)，目前已获批上市。  吉满生物根据市场需求和研究现状，推出Kinase BaF3细胞系，可用于评估小分子药物对激酶的靶向抑制作用, 助力药物研发。详情咨询吉满客服，联系18916119826(同微信）！  KRAS与EGFR联合疗法新突破 KRAS G12C抑制剂与抗 EGFR 药物联合使用，表现出有意义的临床活性。 Divarasib（GDC-6036） Divarasib（GDC-6036）是一种相较于 Sotorasib 和 Adagrasib 而言，具有高效力（高达 5-20 倍）和高选择性（高达 50 倍）的 KRAS G12C 抑制剂，能够不可逆转地将蛋白锁定为非活性状态，进而关闭致癌信号传导。尽管单药 Divarasib 在 CRC 患者中具有不俗的抗肿瘤活性，但耐药依然是这部分患者需要面临的关键问题。 去年12月，Nature medicine 发布了 Divarasib+西妥昔单抗用于KRAS G12C突变转移性结直肠癌1b期临床研究结果，其出色的疗效为未来KRAS G12C结直肠癌治疗带来曙光。 研究证实了 Divarasib 联合西妥昔单抗较单药 Divarasib 抗肿瘤活性有所提高，这与 RAS-MAPK 通路在 KRAS G12C 抑制后导致的 EGFR 介导的调节性反馈调节假说相一致。 在先前未接受 KRAS G12C 抑制剂的转移性 CRC 患者中，Divarasib 单药 ORR 为 35.9%，而本研究发现联合治疗的ORR提升至 62.5%，且高于既往研究中其他 KRAS G12C 抑制剂 960 mg sotorasib +帕尼单抗的ORR (26.4%) 和 adagrasib + 西妥昔单抗 ORR (46%)，且在本次研究的中位 PFS（8.1 个月）是所有 KRAS G12C 抑制剂治疗转移性 CRC 临床研究中最长的PFS。虽然研究中所有患者均出现了 TRAE，但绝大多数（91.6%）为 1-2 级，总体上 Divarasib 联合西妥昔单抗的耐受性良好，安全性可控。 Fulzerasib 在2024ASCO年会上，劲方医药以口头报告形式公布了KRAS G12C抑制剂fulzerasib联合西妥昔单抗一线治疗非小细胞肺癌的II期临床研究数据。 Fulzerasib于2023年3月进入Ib/II期欧洲多中心试验。截至2024年4月19日，共有40例未经治疗的KRAS G12C突变非小细胞患者纳入fulzerasib、西妥昔单抗的联合疗法单臂临床试验，其中33例接受过至少一次治疗后肿瘤评估：ORR为81.8%、DCR为100%；多数可评估患者（27/33）达到肿瘤缓解，其中1例达到完全缓解，另外2例达到部分缓解的患者也观察到靶病灶缩小100%。且表现出良好可控的安全性/耐受性，不良事件（TRAE）发生率、三级以上TRAE事件均小于fulzerasib单药治疗二线及以上NSCLC临床试验。 目前全球有多个KRAS G12C抑制剂、EGFR抑制剂联用瞄准后线CRC，劲方则尝试将双靶点协同机制的临床验证从后线CRC推向一线 NSCLC。 总之，EGFR和KRAS基因突变引发的疾病，尤其是癌症，为医学领域带来了重大挑战。但随着医学进步，我们在理解及治疗这些疾病方面也取得了显著进展。未来，随着更多靶向治疗方法的开发与应用，相信可以为更多患者带来福音。 吉满生物 吉满生物助力药物研发，自主研发了一系列Kinase Ba/F3细胞系。Ba/F3细胞是一种IL-3依赖的的前体B细胞，而一些蛋白激酶可以代替IL-3使Ba/F3细胞依赖性生长。在 Ba/F3（小鼠原B细胞）上进行改造，引入相应表达激酶基因，这些基因能作为Ba/F3的驱动基因，让Ba/F3不再依赖IL-3而增殖，进而激酶基因成为Ba/F3增殖依赖的驱动基因，用于评估小分子药物对激酶的靶向抑制作用。 产品列表 产品优势 基因变化背景单一可控，细胞生存依赖唯一转基因导入的活化激酶，不存在脱靶现象，能够更加准确快速地表明药物的作用机制。 结合高通量药物筛选平台，实现了批量化合物精准靶点检测与选择性评价，检测药物的靶点选择性，评价药物毒副反应。 数据展示 GM-C29680 H_EGFR(L858R-T790M-C797S) BAF3 Cell Line使用Osimertinib ；Erlotinib (OSI-774；Afatinib ；EGFR-IN-7(TQB3804）杀伤验证结果 H_EGFR(L858R-T790M-C797S) BAF3 Cell Line使用EGF Receptor (C74B9) Rabbit mAb 抗体WB验证结果 H_EGFR(L858R-T790M-C797S) BAF3 Cell Line突变位点Sanger测序结果 GM-C29505 H_KRAS(G12C-R68S) BaF3 Cell Line使用MRTX1133；MRTX849；AMG510杀伤验证结果 H_KRAS(G12C-R68S) BaF3 Cell Line突变位点Sanger测序结果 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。 扫码咨询 扫码找现货