Topical rVA576 for treatment of atopic keratoconjunctivitis (AKC), vernal keratoconjunctivitis (VKC),and severe allergic conjunctivitis (seasonal (SAC) or perennial (PAC)): a randomised placebo-controlled double masked parallel trial (TRACKER)

开始日期2019-03-04

申办/合作机构

Akari Therapeutics Plc

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2024-03-01·American journal of clinical dermatology

Advancements in Bullous Pemphigoid Treatment: A Comprehensive Pipeline Update

Review

作者: Patsatsi, Aikaterini ; Karakioulaki, Meropi ; Eyerich, Kilian

ABASTRACT:

Bullous pemphigoid (BP) is a common autoimmune bullous disease affecting mainly the elderly, with rising incidence due to increased life expectancy. This disease is characterized by tense bullous lesions on normal or erythematous skin, accompanied by pruritus. BP pathogenesis involves autoantibodies against hemidesmosomal proteins BP180 and BP230, leading to detachment at the dermo-epidermal junction as well as blister formation. BP is associated with coexisting comorbidities and drug exposure, and its management often requires high doses or chronic use of systemic glucocorticoids, posing risks of adverse effects. This review focuses on novel treatment options for BP, exploring therapies targeting different immune pathways. Rituximab, a CD20 monoclonal antibody, depletes B-lymphocytes and has shown efficacy in severe cases. Dupilumab, targeting interleukin (IL)-4 receptor α and thus blocking IL-4 and IL-13, downregulates type 2 helper (Th2) responses and has demonstrated promising results. Targeting eosinophil-related molecules using bertilimumab and AKST4290 has yielded positive results in clinical trials. Omalizumab, an immunoglobulin (Ig) E antibody, can reduce disease severity and allows corticosteroid tapering in a number of cases. Complement inhibitors such as nomacopan and avdoralimab are being investigated. IL-17 and IL-23 inhibitors such as secukinumab and tildrakizumab have shown potential in a limited number of case reports. Neonatal Fc receptor antagonists such as efgartigimod are under investigation. Additionally, topical therapies and Janus kinase inhibitors are being explored as potential treatments for BP. These novel therapies offer promising alternatives for managing BP, with potential to improve outcomes and reduce high cumulative doses of systemic corticosteroids and related toxicities. Further research, including controlled clinical trials, is needed to establish their efficacy, safety, and optimal dosing regimens for BP management.

2023-07-03·Expert opinion on investigational drugs

Autoimmune blistering diseases: promising agents in clinical trials

Review

作者: Sadik, Christian D. ; Olbrich, Henning ; Schmidt, Enno

INTRODUCTION:

Treatment options for autoimmune bullous diseases (AIBD) are currently limited to corticosteroids and traditional immunomodulants and immunosuppressants that are associated with unfavorable adverse effect profiles. The most frequent AIBDs, i.e. bullous pemphigoid, pemphigus vulgaris, and mucous membrane pemphigoid, impose a high disease burden onto affected patients and can be detrimental due to infections, exsiccosis, and impaired food intake. Significant progress has been made in elucidating disease mechanisms and key mediators by in vivo and in vitro models, thus identifying a multifaceted range of possible drug targets. However, except for rituximab for pemphigus vulgaris, no new drugs have been approved for the treatment of AIBDs in the last decades.

AREAS COVERED:

This review covers new drug developments and includes ongoing or completed phase 2 and 3 clinical trials. Studies were identified by querying the registries of ClinicalTrials.gov and Cochrane Library.

EXPERT OPINION:

Promising results were shown for a variety of new agents including nomacopan, efgartigimod, omalizumab, dupilumab, as well as chimeric autoantibody receptor T cells. Clinical translation in the field of AIBDs is highly active, and we anticipate significant advances in the treatment landscape.

2023-02-01·British Journal of Pharmacology

Immunopathology of terminal complement activation and complement C5 blockade creating a pro‐survival and organ‐protective phenotype in trauma

Article

作者: Le, Tuan D. ; Liu, Bin ; Hill‐Pryor, Crystal D. ; Pusateri, Anthony E. ; Barr, Johnny L. ; Edsall, Peter R. ; Yang, Zhangsheng ; Lund, Brian J. ; Li, Yansong ; Nunn, Miles A. ; Simovic, Milomir O. ; Cancio, Leopoldo C.

Background and Purpose:

Traumatic haemorrhage (TH) is the leading cause of potentially preventable deaths that occur during the prehospital phase of care. No effective pharmacological therapeutics are available for critical TH patients yet. Here, we identify terminal complement activation (TCA) as a therapeutic target in combat casualties and evaluate the efficacy of a TCA inhibitor (nomacopan) on organ damage and survival in vivo.

Experimental Approach:

Complement activation products and cytokines were analysed in plasma from 54 combat casualties. The correlations between activated complement pathway(s) and the clinical outcomes in trauma patients were assessed. Nomacopan was administered to rats subjected to lethal TH (blast injury and haemorrhagic shock). Effects of nomacopan on TH were determined using survival rate, organ damage, physiological parameters, and laboratory profiles.

Key Results:

Early TCA was associated with systemic inflammatory responses and clinical outcomes in this trauma cohort. Lethal TH in the untreated rats induced early TCA that correlated with the severity of tissue damage and mortality. The addition of nomacopan to a damage‐control resuscitation (DCR) protocol significantly inhibited TCA, decreased local and systemic inflammatory responses, improved haemodynamics and metabolism, attenuated tissue and organ damage, and increased survival.

Conclusion and Implications:

Previous findings of our and other groups revealed that early TCA represents a rational therapeutic target for trauma patients. Nomacopan as a pro‐survival and organ‐protective drug, could emerge as a promising adjunct to DCR that may significantly reduce the morbidity and mortality in severe TH patients while awaiting transport to critical care facilities.

项与 Nomacopan 相关的新闻（医药）

2026-07-10

·Dr.Huang的储蓄罐

大疱性类天疱疮诊疗专家共识（2025版）总结

一、背景与共识制定意义大疱性类天疱疮（BP）是一种自身免疫性表皮下大疱性皮肤病，主要影响老年人，临床表现为全身或局部皮肤出现紧张性水疱和大疱，常伴剧烈瘙痒，部分患者可危及生命。 BP的发病机制与抗BP180和BP230抗体密切相关，通过补体激活系统和非补体系统等途径致病。随着对BP发病机制研究的不断深入以及治疗手段的更新（尤其是生物制剂的应用），2016年发布的《大疱性类天疱疮诊断和治疗的专家建议》已需要更新。本共识由中国医师协会皮肤科医师分会、中华医学会皮肤病学分会治疗学组等多个学会组织专家，基于国内外最新研究证据和经验，经多轮讨论修改形成。共识采用牛津证据质量分级系统（高、中、低、极低4个等级），同时参考GRADE网格法确定推荐强度（强推荐、弱推荐），涵盖BP的临床特征、诊断标准、治疗方案及合并症管理，特别强调个体化治疗的重要性。二、临床表现与合并症 BP多见于70岁以上老年人，其他年龄段亦可发病，无明显性别差异。典型皮损为紧张性水疱和大疱，出现在红斑、风团样皮损、湿疹样皮损或正常皮肤基础上，常伴剧烈瘙痒。常见受累部位包括躯干、四肢屈侧和肢端，尼氏征阴性。黏膜受累见于10%~30%患者，口腔黏膜最常见。少见临床亚型包括非大疱性类天疱疮（表现为皮炎样、湿疹样皮损，无典型水疱）、扁平苔藓样类天疱疮和结节性类天疱疮。合并症：BP患者常伴有多种合并症，包括神经系统疾病（痴呆、帕金森病、脑卒中）、2型糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病和其他自身免疫性疾病。帕金森病与BP互为危险因素；慢性肾脏疾病患者患BP风险增高；BP与恶性肿瘤的相关性仍有争议，合并的肿瘤中血液系统恶性肿瘤更常见。因此，建议在基线及治疗过程中完善相关病史采集。三、辅助检查方法组织病理：选取新鲜小水疱取材，典型表现为表皮下水疱，疱液中和真皮浅层有以嗜酸性粒细胞和中性粒细胞为主的炎症细胞浸润。非大疱性类天疱疮组织病理无特异性。直接免疫荧光（DIF）：选取水疱周围1cm处正常皮肤或红斑处取材，可见基底膜带IgG和/或C3线状沉积，敏感性最高。血清学检查：①IIF以正常人皮肤或猴食管上皮为底物，检测抗基底膜带IgG抗体；②盐裂皮肤IIF检测，患者血清中IgG抗体呈线状结合于盐裂皮肤表皮侧；③ELISA检测抗BP180和抗BP230 IgG抗体，抗BP180NC16A抗体水平与病情活动度相关，可用于评估疗效和辅助诊断。四、诊断与鉴别诊断诊断标准：①临床表现（典型水疱、大疱，尼氏征阴性）；②ELISA检测抗BP180和/或抗BP230抗体水平升高；③组织病理显示表皮下水疱；④DIF显示基底膜带IgG和/或C3线状沉积；⑤IIF检测血清抗基底膜带IgG自身抗体。满足①②为疑似诊断；满足①②③且满足④或⑤可明确诊断。鉴别诊断：需与其他自身免疫性大疱性疾病鉴别，包括疱疹样天疱疮、良性黏膜类天疱疮、线状IgA大疱性皮病、疱疹样皮炎、抗p200类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症，以及重症药疹（SJS/TEN）等。五、严重程度评估 BPDAI评分：分为活动度评分（皮肤活动度0~240分 + 黏膜活动度0~120分）和陈旧性皮损评分（0~12分），总分0~372分。≤19分为轻度，20~56分为中度，≥57分为重度。主观瘙痒程度评分：评估过去24小时、1周、1个月瘙痒程度，0~10分，合计0~30分。体表受累面积（BSA）分类：<10%为轻度，10%~50%为中度，>50%为重度，适用于门诊快速评估。六、治疗治疗目标：控制水疱形成及缓解瘙痒，促进愈合，降低复发风险，提高生存率。（一）一般治疗：保护创面、预防感染；大疱用无菌注射器抽吸疱液、保留疱壁；小面积糜烂暴露，较大糜烂用非黏性敷料覆盖；破溃处外用抗菌剂；加强全身支持治疗。（二）药物治疗外用糖皮质激素（证据高，强推荐）：轻中度BP一线治疗，常用0.05%丙酸氯倍他索或0.05%卤米松乳膏。局限性BP仅皮损部位外用；轻度BP外用于全身（面部不用），10~20 g/d，分2次。3周控制不佳可联合系统治疗。病情控制后逐渐减量：第1个月每日1次→第2个月隔日1次→第3个月每周2次→第4个月每周1次，此后每周1次维持6~12个月。系统应用激素（证据高，强推荐）：轻度BP为二线治疗，初始0.3 mg/kg/d；中重度BP与外用激素联合，初始0.5 mg/kg/d，1~2周未控制可加量至0.75~1 mg/kg/d。控制后持续治疗2周开始减量，总疗程1~2年。激素减量方案见表5（如1 mg/kg/d按10%递减，每周减5~10 mg；≤30 mg/d每2~4周减5 mg；≤15 mg/d每2~3个月减2.5 mg；≤2.5 mg/d服用3个月后可减为每周5 mg，6~12个月后抗体阴性可考虑停药）。联合生物制剂或免疫抑制剂时减量可加快。免疫抑制剂：甲氨蝶呤（证据高，强推荐）：每周5~12.5 mg口服或静注，联合外用激素可显著减少复发。次日口服叶酸5 mg减少不良反应。总累计量不宜超过1.5 g。严重肝功能损害、骨髓抑制、晚期肾病者禁用。吗替麦考酚酯（证据高，强推荐）：成人1~2 g/d，分2次口服，>70岁不超过1.5 g/d。不良反应较少，主要为胃肠道症状，部分出现感染、骨髓抑制与肝损害。雷公藤多苷（证据中，强推荐）：1 mg/kg/d，分3次，常用40~60 mg/d。轻中度BP中疗效与激素相当且不良事件更少。有生殖毒性，育龄期慎用，孕妇和哺乳期禁用。硫唑嘌呤（证据中，弱推荐）：1~3 mg/kg/d，须检测TPMT活性，活性弱或无活性者禁用。环孢素（证据低，弱推荐）：3~5 mg/kg/d，疗程不超过半年，需监测肾毒性、血压。环磷酰胺（证据低，弱推荐）：口服50~100 mg/d或静脉注射，监测出血性膀胱炎、骨髓抑制。四环素类抗生素（证据高，强推荐）：多西环素或米诺环素100 mg bid，联合烟酰胺200~500 mg tid（最高2 g/d）。适用于轻中度BP或激素/免疫抑制剂禁忌者。疗程不超过半年（单用）或3个月（联合其他方案）。8岁以下儿童、孕妇、哺乳期禁用。生物制剂：度普利尤单抗（dupilumab）（证据高，强推荐）：IL-4Rα拮抗剂，多项研究证实有效性和安全性，能缩短水疱愈合时间、减少激素用量，多数患者4周内控制病情。初始600 mg皮下注射，之后每2周300 mg。在合并症较多的老年患者中耐受性良好，可与外用/口服激素、免疫抑制剂联合，中重度患者不建议单独使用。推荐疗程不低于半年。奥马珠单抗（omalizumab）（证据中，弱推荐）：抗IgE单抗，用于激素或免疫抑制剂治疗后复发或减量困难者，不推荐单独使用或一线治疗。300 mg皮下注射每月1次，疗程约1年。利妥昔单抗（rituximab）（证据低，弱推荐）：抗CD20单抗，B细胞耗竭。第0、14天各静脉输注500 mg。在BP中的疗效低于天疱疮，复发率高（第1年44.1%，第2年66.5%），且老年患者感染风险增加。仅用于上述治疗无效的难治性BP。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）（证据中，弱推荐）：400 mg/kg/d，连用3~5天为1疗程，3~4周后重复。需联合其他治疗，不单独使用。老年患者需警惕急性肾衰竭、静脉血栓等。（三）其他治疗：血浆置换（证据低，弱推荐），每周1次，每次2~3 L，需联合药物治疗。七、推荐联合治疗方案局限性或轻度BP：一线外用激素3周；未控制加四环素类+烟酰胺3周；仍未控制加小剂量激素（0.3 mg/kg/d）2周；效果不佳加免疫抑制剂。中重度BP：方案1（无激素禁忌）——外用激素+系统激素（0.5 mg/kg/d起始），1~2周未控制加量至0.75~1 mg/kg/d，联合免疫抑制剂或度普利尤单抗；1个月未控制可联合奥马珠单抗或利妥昔单抗+IVIG。方案2（有激素禁忌）——外用激素+免疫抑制剂+度普利尤单抗；1个月未控制加奥马珠单抗；必要时利妥昔单抗+IVIG或血浆置换。难治性BP：治疗1个月未控制者，加用奥马珠单抗；再1个月未控制考虑血浆置换、小剂量激素冲击或利妥昔单抗+IVIG。八、合并症管理合并糖尿病：排除DPP-4抑制剂诱发可能（换用其他降糖药）。尽量选择非激素方案，度普利尤单抗+免疫抑制剂为首选；1个月未控制加米诺环素或奥马珠单抗。合并肾病：避免环孢素、甲氨蝶呤等加重肾损害药物。中重度患者首选系统/外用激素+吗替麦考酚酯或度普利尤单抗。合并自身免疫性肾病（如膜性肾病）时利妥昔单抗更有优势。合并恶性肿瘤：免疫检查点抑制剂相关BP需根据皮损严重程度分级。1~2级可外用激素继续肿瘤免疫治疗；3级暂停肿瘤免疫治疗，4级永久停用。3级以上BP首选系统/外用激素，难治性联合生物制剂。利妥昔单抗可用于合并非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的BP患者。合并高血压：血管紧张素转换酶抑制剂可诱发BP，应立即停药。BP病史者慎用此类药物。血压控制不佳或激素禁忌的严重BP患者可选度普利尤单抗+免疫抑制剂。合并银屑病：评估并去除诱发因素。轻度可局部外用激素；泛发性不推荐系统激素，外用激素+免疫抑制剂为一线。生物制剂需谨慎选择——以BP为主选用度普利尤单抗，以银屑病为主考虑IL-17或IL-12/23抑制剂。JAK抑制剂（巴瑞替尼、托法替布）在个案中显示显著疗效。神经系统疾病：需联合其他学科共同决策。九、展望与小结近年来，JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼）在难治性BP中展现出较好疗效，但BP患者年龄偏大，需警惕静脉血栓、造血功能抑制等风险，使用前必须进行细致风险评估。其他新兴治疗靶点包括新生儿Fc受体拮抗剂、美泊利珠单抗（IL-5拮抗剂）、nomacopan（口服补体C5抑制剂）、肠道菌群治疗、干细胞治疗等正在进行临床研究。国产IL-4Rα抑制剂司普奇拜单抗也为BP治疗提供了新的潜在选择。本共识强调个体化治疗及合并症管理的重要性，为临床医生提供全面参考。由于治疗药物不良反应较多且超适应证用药普遍，应详细告知患者风险并获取充分知情同意。十、免责声明本共识仅供临床医师治疗疾病时参考，具体实施需结合患者实际情况由专业医生判断。共识制订者和参与者不对因遵循本共识建议而导致的直接、间接后果性损害承担责任。本文来自《大疱性类天疱疮诊疗专家共识（2025版）》，扫码获取原文pdf

2025-11-21

·优麦医生服务号

大疱性类天疱疮治疗的演进和挑战

仅供医学专业人士阅读前言：流行病学特征与危险因素大疱性类天疱疮（Bullous Pemphigoid, BP）是最常见的自身免疫性大疱性疾病，主要累及老年人，发病高峰在60至70岁之间，无明显性别差异，儿童及青少年患者极为罕见[1]。全球范围内，BP发病率呈上升趋势，人口老龄化是其主要原因。汇总数据显示，BP的全球粗发病率约为19.6例/百万人/年（年龄标准化后为16.9例/百万人/年）；值得注意的是，85-90岁高龄人群的发病率显著上升至262例/百万人/年，这进一步证实年龄是其核心风险因素[2]。中国研究亦表明，BP患者以高龄为主（平均年龄80.9岁），且常合并多种慢性疾病，如神经系统疾病和糖尿病[3]。 BP患者死亡率显著高于普通人群，主要死因包括感染（尤其是长期使用免疫抑制剂所致）、高龄相关并发症及基础疾病恶化[4, 5]。该疾病严重影响患者生活质量，剧烈的瘙痒和广泛的皮肤损伤导致生活质量显著下降[4, 5]。此外，患者常因活动受限、社交障碍及心理压力而出现焦虑、抑郁等情绪问题[6]。此外BP治疗费用较高，标准疗法（如系统性糖皮质激素）通常需要长期维持，并需密切监测药物相关副作用，如感染和骨质疏松[5]。其合并症管理尤为复杂，约70%-85%的患者同时患有神经系统疾病（如痴呆、帕金森病）、自身免疫性疾病或糖尿病，这大大增加了治疗难度[7, 8]。综上所述，中国BP患者群体呈现出高龄比例高、多病共存普遍以及治疗相关副作用风险显著等特点，面临独特的临床挑战。因此，亟需优化个体化治疗方案并探索新型靶向药物。临床概述过去十年间，BP的临床管理策略经历了深刻变革。在诊断方面，血清学检测（特别是BP180/230 ELISA及间接免疫荧光）的普及显著降低了对皮肤活检的依赖，从而提升了早期诊断率[9]。对疾病异质性认识的深化，明确了非水疱型（以顽固性瘙痒为主要表现）和IgE介导型（重症风险较高）等亚型特征，推动了个体化治疗的发展[5]。在BP治疗领域，2022 EADV指南大疱性类天疱疮的管理（更新版）推荐治疗采取基于疾病严重程度的分级策略。局限性病变主要依赖高效局部糖皮质激素（如丙酸氯倍他索）单药治疗，控制后需逐步减量。轻中度患者（BPDAI<57）的一线选择是高效局部激素或中等剂量口服泼尼松，也可考虑多西环素、甲氨蝶呤或氨苯砜作为替代或联合方案。重度患者（BPDAI≥57或日新疱≥10个）则需强化局部激素联合中高剂量口服泼尼松，无效时可增加激素剂量或联用免疫抑制剂。对于存在激素禁忌、合并症或属于复发/难治性的患者，二线治疗包括个体化选择硫唑嘌呤、霉酚酸酯或甲氨蝶呤（需严密监测）；环孢素因缺乏疗效证据及毒性风险不推荐。生物制剂（如利妥昔单抗、IVIG、奥马珠单抗、度普利尤单抗等）证据尚不充分，通常作为非一线选择或在特定情况下考虑。所有方案在起效后均需遵循阶梯减量原则，复发时需重新强化治疗。我国大疱性类天疱疮诊疗专家共识（2025版）探讨BP的临床特征、诊断标准、治疗方案及糖尿病管理，特别强调全身单独化治疗在诊断方面，需结合临床表现、组织病理、直接免疫荧光及血清学检查，以提高诊断准确性。治疗上，除传统的糖皮质激素和免疫应答，推荐生物制剂等新型药物，并根据病情严重程度制定个性化方案。同时，仍关注BP综合征如糖尿病、肾病、恶性肿瘤等的管理，为临床医生提供全面指导，提升BP治疗效果和患者的生活质量。 BP治疗演进过程中，靶向生物制剂展现出巨大潜力。例如，IL-4/13抑制剂度普利尤单抗在III期临床试验中显示可将激素用量减少70%；补体通路抑制剂（如抗C1s单抗）在II期试验中也取得了显著疗效（疾病活动度评分改善≥50% [5, 10]。预测复发风险的模型（如基于BP180抗体滴度的BRAT量表）正处于开发阶段。尽管BP治疗领域取得了重大进展，但当前研究仍未能充分满足临床需求：约30%的患者持续受顽固性瘙痒困扰，且BP与神经退行性疾病（如痴呆，两者共病率高达30%）的潜在机制关联尚未阐明[6]。 BP的诊断和治疗策略在国内外存在一定差异，主要体现在流行病学特征与医疗资源分配上。中国BP发病率（约2.4/10万人年）低于西欧地区（6-13/10万人年），但重症患者比例可能更高。欧美国家床旁快速检测应用广泛，而中国基层医疗机构病理诊断能力相对薄弱，更依赖转诊体系。新型生物制剂（如度普利尤单抗）在中国的高昂费用（年治疗费用超过10万元）及医保覆盖不足，严重限制了其临床应用。未来十年，需着力构建适合中国人群特点的诊疗路径，加快本土靶向药物的研发并提高其可及性，同时深入探究神经-免疫交互机制以应对共病挑战，推动BP诊疗模式由经验性治疗向精准医疗转变。研究热点近年来，大疱性类天疱疮（BP）在基础研究与临床治疗领域均取得了显著进展。基础与临床研究的突破主要集中在病理生理机制、流行病学、生物标志物和疾病表型等方面。在治疗方面，新方法和生物制剂的引入旨在减少传统糖皮质激素的副作用并改善患者预后。病理生理机制的深入解析是当前BP基础研究的核心内容。现已明确，靶向半桥粒结构成分BP180（XVII型胶原）和BP230的自身抗体（主要为IgG类）是关键的致病因子。这些自身抗体与靶抗原结合后，激活补体级联反应（主要经由经典途径），进而募集并活化炎症细胞，特别是嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。活化的炎症细胞释放多种蛋白酶（如基质金属蛋白酶、弹性蛋白酶）及炎症介质，直接破坏半桥粒完整性及基底膜带结构，最终导致特征性的真皮-表皮分离及水疱形成[11]。研究进一步揭示，除抗体介导的直接损伤外，T淋巴细胞，特别是T辅助细胞（Th）亚群的参与至关重要。其中，Th2细胞轴在BP的炎症微环境中占据主导地位，其分泌的细胞因子（如IL-4, IL-5, IL-13）不仅驱动B细胞产生致病性自身抗体，也强力促进嗜酸性粒细胞的活化、组织浸润及脱颗粒过程。同时，Th17细胞轴（涉及IL-17, IL-23等因子）的激活也被证实参与疾病进程，可能通过加剧局部炎症反应和组织破坏推动病情发展。这一复杂的炎症网络不仅是水疱形成的病理基础，也被认为是BP患者剧烈且顽固性瘙痒的重要根源。上述信号通路的阐明，为开发靶向特异性炎症分子的新型治疗策略提供了重要的理论基础[2, 5, 12]。流行病学研究揭示大疱性类天疱疮（BP）的发病呈现显著的年龄依赖性特征，并与特定环境因素及药物存在关联。全球数据显示，BP总体发病率相对较高，例如年发病率报告约为19.6例/百万人年。其最突出的流行病学特征是发病率随年龄增长呈指数级上升，在85-90岁高龄人群中尤为显著，可急剧攀升至约262例/百万人年，凸显了该病是老年人群面临的一项重大健康挑战[8, 13, 14]。观察性研究提示，城市地区的BP发病率可能高于农村地区[14]，表明城市化进程中的某些环境暴露因素可能潜在地增加疾病风险。在药物诱因方面，广泛应用于2型糖尿病治疗的二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4抑制剂），已被明确识别为BP的重要诱发因素，可导致特征性的药物相关BP表型；及时停用相关药物通常对疾病控制至关重要[15-17]。此外，流行病学调查一致发现，BP患者罹患其他自身免疫性疾病及炎症性皮肤病的风险显著增高，尤其常与糖尿病、甲状腺疾病（如Graves病、桥本甲状腺炎）共存，这反映了潜在的共同免疫易感背景或相互关联的病理生理通路[15-17]。生物标志物的探索与遗传易感性研究为深入理解BP的异质性和个体风险提供了新视角。除经典的循环抗BP180/BP230 IgG自身抗体外，研究聚焦于免疫球蛋白E（IgE）自身抗体的病理意义。证据表明，针对BP180等抗原的IgE自身抗体存在于相当比例的患者血清中，其可能通过与皮肤中肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面的高亲和力IgE受体（FcεRI）结合，触发细胞活化与脱颗粒，释放组胺、类胰蛋白酶、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白等介质，直接参与瘙痒的发生以及局部炎症反应和水疱形成的放大过程。因此，血清总IgE水平及特异性IgE自身抗体有望成为评估疾病活动度或识别特定临床表型（如以顽固性瘙痒为主要表现）的潜在生物标志物[18, 19]。在遗传学层面，人类白细胞抗原（HLA）等位基因与BP易感性的关联得到证实。特定人群研究（如意大利人群）发现，某些HLA II类等位基因（例如HLA-DQβ1）在BP患者中的频率显著高于健康对照，这为解释疾病发生的个体差异性提供了重要的遗传学依据[15, 19]。对大疱性类天疱疮（BP）疾病临床表型多样性的深入认识，显著提升了其诊断精准度。现已明确 BP 的临床表现具有高度异质性，形成了若干特征性表型。除经典的泛发性张力性水疱伴炎性红斑基底外，还包含多种特殊表现形式：非炎症性 BP 患者的水疱或糜烂周围常缺乏显著红斑或风团，炎症反应轻微，易与非炎症性水疱病混淆[20, 21]；格列汀相关 BP 由 DPP-4 抑制剂诱发，其皮损表现可能更具不典型性或呈现某些药物相关特征[19, 22]；非水疱性 BP 患者在疾病早期或整个病程中可仅表现为剧烈、顽固的瘙痒，伴发荨麻疹样斑块、丘疹、湿疹样皮损或广泛抓痕，而无明显水疱形成，此型极易误诊为慢性荨麻疹、结节性痒疹或其他瘙痒性皮肤病[20-22]。对此表型谱系的认知强调，在临床实践中，对于不明原因瘙痒的老年患者，尤其是有相关药物（如 DPP-4 抑制剂）使用史或合并自身免疫性疾病者，即使未见水疱，亦需将 BP 纳入鉴别诊断。及时的血清自身抗体检测（包括 IgG 及必要时 IgE）以及皮肤活检（含直接免疫荧光检查）对于确诊这些非典型 BP 至关重要，有助于避免延误诊断，实现早期干预和更精准的个体化管理[19-22]。专家简介陈柳青主任医师武汉市第一医院武汉市第一医院皮肤科主任，博士研究生导师湖北省皮肤科医疗质量控制中心主任皮肤感染和免疫湖北省重点实验室主任湖北省感染性皮肤病临床医学研究中心主任湖北省楚天英才中国中西医结合学会皮肤性病委员会副主任委员中华医学会皮肤科分会委员中国医师协会皮肤科分会常委参考文献 1. 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2025-11-21

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大疱性类天疱疮综合管理新趋势

仅供医学专业人士阅读概述大疱性类天疱疮（BP）治疗的核心目标，是在有效抑制疾病活动性的同时，最大限度降低治疗相关不良反应风险，尤其需关注长期系统性糖皮质激素（GC）治疗可能引发的严重并发症（如感染、糖尿病、骨质疏松、心血管事件等）。近年来的主要进展体现在新型生物制剂的引入、疾病评估方法的优化、个体化治疗策略的完善以及不同治疗方案疗效比较的初步探索。用药进展与成果生物制剂的应用开启了BP靶向治疗的新纪元。利妥昔单抗 (Rituximab) 作为靶向B细胞表面CD20分子的单克隆抗体，通过耗竭B细胞显著减少自身抗体生成。目前其主要定位为中重度、难治性或激素依赖型BP的辅助治疗。临床研究显示，在标准免疫抑制治疗（通常包含系统性GC）基础上加用利妥昔单抗，可有效提高缓解率，表现为更快达到疾病控制、实现停药或仅需最小维持治疗的状态，并展现出明确的激素节约效应，显著降低累积GC剂量及相关毒性风险。然而，其长期使用的安全性（如感染风险）和最佳治疗方案仍需大型随机对照试验（RCT）进一步确认 [10, 23]。奥马珠单抗 (Omalizumab) 作为抗IgE人源化单克隆抗体，通过阻断游离IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面高亲和力受体（FcεRI）的结合，抑制下游炎症介质释放。基于其在IgE介导疾病中的疗效，该药被尝试用于治疗难治性BP，尤其适用于伴有高水平IgE自身抗体或对传统治疗（GC/免疫抑制剂）无效、不耐受或存在禁忌的患者。现有病例报告和小型回顾性研究提示其具有一定疗效，可改善症状并减少GC用量，但证据级别尚低，确切的疗效谱和适应症需更高质量研究支持[23, 24]。度普利尤单抗 (Dupilumab) 作为全人源化单抗，靶向白细胞介素-4受体α亚基（IL-4Rα），从而阻断关键Th2细胞因子IL-4和IL-13的信号传导。多项多中心观察性研究和回顾性分析一致证实，该药对各种严重程度的BP患者（包括新发、顽固性和激素依赖型）均有效，能显著改善BP疾病活动度指数（BPDAI）评分、快速缓解剧烈瘙痒、提升患者生活质量（如皮肤病生活质量指数DLQI），并有效促进系统性GC的减量甚至停用。其安全性总体良好，常见不良反应为注射部位反应和结膜炎，严重不良事件罕见。度普利尤单抗代表了针对BP核心Th2炎症通路的重要治疗突破[23, 25, 26]。此外，新兴靶向药物也展现出潜力：Nomacopan 是一种能同时抑制强效中性粒细胞趋化因子白三烯B4（LTB4）和补体末端成分C5的双靶点抑制剂，旨在更全面地阻断炎症细胞募集和活化。初步安全性研究显示其在BP患者中耐受性良好，疗效有待后续临床试验验证 [4, 27]。低剂量白细胞介素-2 (Low-dose IL-2) 疗法旨在扩增具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg），恢复免疫耐受，其在治疗免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）诱发的BP中显示出一定前景[28]。疾病评估方法疾病评估方法的标准化与优化是指导精准治疗的基础。广泛应用经过验证的评估工具至关重要：大疱性类天疱疮疾病面积指数 (Bullous Pemphigoid Disease Area Index, BPDAI) 通过对皮肤水疱/糜烂、荨麻疹样/红斑样皮损及粘膜损害的面积和活动度进行客观量化评分，为全面评估疾病整体负担和治疗反应提供了可靠、标准化的指标[4, 11]。针对BP患者的核心症状瘙痒，采用经过验证的评估量表（如5维瘙痒量表, 5-D Itch Scale）对其强度、频率、持续时间、生活质量影响和治疗反应进行量化，是全面管理这一痛苦症状的关键 [27]。此外，使用皮肤病生活质量指数 (Dermatology Life Quality Index, DLQI) 评估疾病对患者日常活动、社交、心理及症状感受等多维度的影响，以及治疗对生活质量的改善程度，对于全面评价治疗效果具有重要价值[4]。整合应用这些标准化工具，使临床医生能够更精确、动态地监测疾病活动性变化，客观评价新疗法的疗效，并据此及时调整治疗方案，目标是在确保有效控制疾病的前提下，加速药物减量，最终降低长期使用传统免疫抑制剂（尤其是GC）带来的累积毒性。 BP的全程管理优化BP全程管理需重视辅助治疗策略与个体化管理理念。合理使用免疫抑制剂（如霉酚酸酯 Mycophenolate Mofetil, MMF、硫唑嘌呤 Azathioprine, AZA、甲氨蝶呤 Methotrexate, MTX）作为激素助减剂与系统性GC联用，是一线或二线治疗的核心组成部分。其价值在于促进更快的GC减量和维持更低的GC剂量，从而显著减轻GC相关不良反应。具体免疫抑制剂的选择需个体化考量患者的肝肾功能、合并症、药物相互作用及潜在副作用谱[8, 29]。对于常规免疫抑制治疗（GC联合传统免疫抑制剂）反应不佳或不耐受的难治性BP患者，生物制剂（如利妥昔单抗、度普利尤单抗）已成为重要的挽救治疗选择，代表了当前治疗的重要进展[23, 30]。鉴于BP患者多为高龄且常合并多种基础疾病（如糖尿病、心血管病、神经系统疾病），主动识别和管理并发症对于改善整体预后至关重要。例如，合并糖尿病的BP患者需在GC治疗期间密切监测血糖；对DPP-4抑制剂相关BP，及时识别并停用相关药物构成治疗的关键环节 [8, 15]。贯穿始终的个体化治疗原则要求根据患者的年龄、整体健康状况、合并症、疾病严重程度（基于BPDAI等）、临床表型特征（如是否以瘙痒为主）、对初始治疗的反应以及不同治疗方案的潜在风险（副作用），制定高度定制化的治疗方案，其核心目标是精细平衡疗效与安全性，追求最优的长期预后[29, 30]。不同治疗方案效果的比较研究与优化探索是指导未来临床实践的关键。随着新疗法（尤其是生物制剂）的出现，现有初步研究证据提示，某些新型治疗方案（如早期引入靶向生物制剂或特定免疫抑制剂方案）在控制疾病活动度方面可能不劣于甚至优于传统高剂量泼尼松方案，并在降低严重不良事件（如感染、心血管事件）风险或死亡率方面展现出潜在优势。然而，这些结论主要来源于观察性研究或小规模RCT。多篇文献明确指出，当前迫切需要更多设计严谨、大样本量、长期随访的随机对照试验和真实世界研究，以提供更高等级的证据，明确不同治疗方案（特别是不同生物制剂之间、生物制剂与传统方案之间）的相对疗效、安全性、成本效益，并最终确定最佳的治疗方案组合（包括药物选择、剂量、疗程、减停策略），从而系统性地优化BP患者的长期管理结局[23, 31, 32]。新干预策略的发展方向目前对大疱性类天疱疮（BP）发病机制的理解仍存在局限。未来机制研究应优先深化以下几个关键方向：首要任务是深入阐明致病性免疫细胞及其介导的信号通路的作用。虽然已知BP涉及自身抗体（如抗BP180和BP230）、补体系统激活、嗜酸性粒细胞与中性粒细胞浸润、蛋白酶释放以及Th2/Th17轴驱动的炎症反应[2, 5]，但CD4+ T细胞，特别是自身抗原特异性CD4+ T细胞在驱动异常免疫反应及免疫耐受破坏中的核心作用仍需深入探究[12, 33]。同时，补体非依赖性途径参与组织损伤和水疱形成的新证据[34, 35]，提示需系统解析水疱形成的多因素机制。其次，嗜酸性粒细胞在皮损中显著浸润，但其具体致病机制（包括细胞外陷阱EETs的形成）尚未明确[35]，未来研究需聚焦其激活、迁移过程及其与自身抗体的相互作用。此外，BP显著的临床表型异质性（如非炎症型、格列汀类药物相关型）及其与神经系统疾病、代谢性疾病等共病的关联[8, 21]，要求通过流行病学及免疫学模型解析不同亚型的独特发病机制，以支撑精准分型和个体化干预。鉴于现有主要治疗手段（如皮质类固醇和免疫抑制剂）的显著副作用[5]，新型干预策略的发展集中于靶向治疗和技术创新。在生物制剂研发方面，靶向B细胞（如rituximab[10]、致病性IgE（如omalizumab[24]）、Th2通路（如抗IL-4/IL-13制剂[36]）、补体及炎症介质（如nomacopan[4]）以及JAK-STAT信号通路[37]展现出潜力，但仍需更多设计严谨的随机对照试验验证其疗效，并解决选择偏倚和潜在副作用问题。探索新靶点，如低剂量IL-2 [27]及嗜酸性粒细胞/EETs通路[35]，也颇具价值。模型系统的优化至关重要，需开发更能模拟人类BP疾病表型异质性的临床前模型[33, 36]，以促进新靶点发现和基于科学假说的药物再利用（drug repurposing）。采用标准化评价指标（如BPDAI[4, 27]）的规范化临床试验设计将加速成果转化。鉴于BP患者常合并多种疾病，个体化及联合治疗是另一重点方向，例如基于临床表型和免疫学特征定制疗法，或探索利妥昔单抗联合皮质类固醇[10]以及针对不同炎症轴（如Th2/Th17）[5, 37]的联合靶向策略。综上所述，BP研究的未来发展关键在于深化机制认知与推进治疗策略的精准化。机制研究需着重突破CD4+ T细胞的核心作用、嗜酸性粒细胞的病理机制以及补体非依赖性途径[12, 33-35]；而新型干预则倚重于靶向生物制剂（如抗IgE、JAK抑制剂）、模型系统优化及个体化联合疗法[4, 10, 36, 37]。这些方向的突破有望克服现有治疗的局限性，显著改善患者预后，但新兴策略亟需通过更多设计严谨的临床研究加以验证。专家简介陈柳青主任医师武汉市第一医院武汉市第一医院皮肤科主任，博士研究生导师湖北省皮肤科医疗质量控制中心主任皮肤感染和免疫湖北省重点实验室主任湖北省感染性皮肤病临床医学研究中心主任湖北省楚天英才中国中西医结合学会皮肤性病委员会副主任委员中华医学会皮肤科分会委员中国医师协会皮肤科分会常委参考文献 1. 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Fulgencio Barbarin, J. Fernandez Vela, M. Lova Navarro, C. Martin Callizo, S. Martin-Sala, R. Ojeda, M.E.P. Amer, A.S. Puigdollers, R.M. Pujol, S. Podlipnik, J.M. Mascaro, Jr., and L. Curto-Barredo, Real-world evaluation of the effectiveness and safety of dupilumab in bullous pemphigoid: an ambispective multicentre case series. Br J Dermatol, 2025. 192(3): p. 501-509. 27. Zhang, Y., X. Cao, and J. Tong, Case report: Low-dose interleukin-2: a treatment of bullous pemphigoid with predominantly perifollicular blistering caused by PD-1/PD-L1 inhibitor. Front Immunol, 2024. 15: p. 1496413. 28. Ernst, N., M. Friedrich, K. Bieber, M. Kasperkiewicz, N. Gross, C.D. Sadik, D. Zillikens, E. Schmidt, R.J. Ludwig, and K. Hartmann, Expression of PD-1 and Tim-3 is increased in skin of patients with bullous pemphigoid and pemphigus vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2021. 35(2): p. 486-492. 29. Patel, P.M., V.A. Jones, T.N. Murray, and K.T. 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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血栓性微血管病	临床3期	美国	Akari Therapeutics Plc	2021-02-01
血栓性微血管病	临床3期	波兰	Akari Therapeutics Plc	2021-02-01
血栓性微血管病	临床3期	英国	Akari Therapeutics Plc	2021-02-01
非典型溶血性尿毒症综合征	临床3期	波兰	Akari Therapeutics Plc	2017-03-13
溶血性尿毒症综合征	临床3期	荷兰	Akari Therapeutics Plc	2017-03-03
阵发性睡眠性血红蛋白尿症	临床3期	英国	Akari Therapeutics Plc	2017-02-25
角结膜炎	临床2期	西班牙	Akari Therapeutics Plc	2019-03-04
角结膜炎	临床2期	英国	Akari Therapeutics Plc	2019-03-04
春季角膜结膜炎	临床2期	西班牙	Akari Therapeutics Plc	2019-03-04
春季角膜结膜炎	临床2期	英国	Akari Therapeutics Plc	2019-03-04

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04784455 (AK901, CTgov)	临床3期	血栓性微血管病	10	nomacopan (Nomacopan)	選鏇鬱選製製襯齋膚淵 = 觸積鑰糧窪艱簾窪顧夢網繭淵鑰壓網膚窪獵襯 (構願積觸鑰憲鹹醖淵鹹, 餘廠齋醖鏇壓夢遞網襯 ~ 鹹鏇壓範餘築簾簾齋廠) 更多	-	2025-05-15
NCT04784455 (AK901, CTgov)	临床3期	血栓性微血管病	10	Nomacopan (Nomacopan - 1.7 mg/kg)	窪壓廠範鹽製積鹹選顧(範鹽艱鹹鑰淵艱壓餘膚) = 窪網範構觸襯艱窪齋繭觸夢遞襯鹹遞鑰範襯壓 (壓艱製膚遞積膚膚壓鏇, 觸蓋顧選積壓鏇範網襯 ~ 積顧觸膚襯夢艱築遞鹹) 更多	-	2025-05-15
NCT03427060 (CONSENTII, CTgov)	临床2期	阵发性睡眠性血红蛋白尿症	1	Coversin	簾壓膚窪衊鬱構憲廠廠 = 觸構觸網鹹餘蓋製鹹襯簾淵齋繭艱襯壓廠艱製 (鹹製廠餘鹹壓築製襯衊, 鹹鬱鏇獵築積廠窪鹽網 ~ 襯鬱淵糧顧網糧觸衊繭) 更多	-	2025-05-04
NCT03829449 (CONSERVE, CTgov)	临床3期	阵发性睡眠性血红蛋白尿症	15	rVA576	壓膚鹽鬱淵壓壓鑰餘積(鏇簾廠築範鑰繭蓋鏇鹽) = 憲壓蓋繭願壓鏇窪齋膚鏇憲鹽顧衊膚衊製網衊 (繭積齋鏇網憲顧齋簾鬱, 80.61) 更多	-	2025-03-12
NCT04037891 (TRACKER, CTgov)	临床1/2期	角结膜炎 \| 春季角膜结膜炎	12	rVA576 (rVA576, Open-label Period)	夢築醖廠齋糧願艱獵獵 = 齋淵繭積蓋範窪襯鹽構鏇簾願廠夢鏇遞顧範鏇 (餘願製遞願糧夢鏇襯願, 淵顧遞觸遞範鏇鑰艱鹹 ~ 選範鹽簾構選選鑰願構) 更多	-	2025-02-27
NCT04037891 (TRACKER, CTgov)	临床1/2期	角结膜炎 \| 春季角膜结膜炎	12	rVA576 (rVA576, Double-blind Period)	夢築醖廠齋糧願艱獵獵 = 構鹹選壓選選壓廠膚遞鏇簾願廠夢鏇遞顧範鏇 (餘願製遞願糧夢鏇襯願, 糧餘鹹鹹製艱顧獵築醖 ~ 構範糧鏇醖襯艱鬱醖獵) 更多	-	2025-02-27
NCT02591862 (CTgov)	临床2期	阵发性睡眠性血红蛋白尿症	1	Coversin	夢廠鹹窪鏇餘製夢鏇廠 = 齋選齋膚襯遞鏇淵糧願範窪鹹繭觸糧衊蓋觸鑰 (鑰醖鏇構繭繭繭構鬱簾, 糧鹽願鬱獵艱壓糧蓋鹹 ~ 積積憲選齋鑰鹽餘膚糧) 更多	-	2023-07-12
NCT04784455 (AK901, EBMT2023)	临床3期	造血干细胞移植	1	Nomacopan	膚壓淵繭鹽窪願餘艱鬱(顧廠齋鹹選窪築憲鏇積) = the patient developed neurological symptoms following a period of hypertension and was diagnosed with posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) 範鬱廠鏇蓋壓築鬱廠窪 (壓鏇壓簾顧壓觸淵醖網 ) 更多	积极	2023-04-23
NCT04035733 (Pubmed \| JAMA Dermatol) 人工标引	临床2期	大疱性类天疱疮	9	nomacopan	糧憲選繭構廠遞鹽廠願(顧繭壓餘艱網憲夢構鑰) = 積製觸廠襯鹽蓋齋鬱醖積獵齋構觸襯憲壓觸衊 (壓淵積鏇遞齋艱糧襯構 ) 更多	积极	2022-05-04
NCT04037891 (TRACKER, Pubmed) 人工标引	临床1期	角结膜炎	3	rVA576	願艱膚範蓋鬱齋繭鹹醖(糧餘鬱糧觸範鹽簾遞獵) = 製獵夢膚鏇壓糧築齋簾憲繭膚觸醖遞齋網淵鏇 (築製鑰鏇醖鹽選網網壓 ) 更多	积极	2021-06-11