Semaglutide (Baiyunshan Bai Di )

司美格鲁肽的药理基础、临床应用与最新研究方向摘要司美格鲁肽（semaglutide）是新一代长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），凭借第8位α-氨基异丁酸取代与C18脂肪酸侧链的白蛋白结合设计，实现了每周一次给药，并发展出口服制剂。其临床定位已由2型糖尿病的血糖控制，扩展至肥胖症长期体重管理、动脉粥样硬化性心血管疾病风险降低、慢性肾脏病保护及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗。更值得注意的是，SELECT试验的预设二次分析显示，司美格鲁肽降低高敏C反应蛋白（hsCRP）的效应在用药第4～8周即出现，早于显著体重下降，且在未减轻体重的患者中同样存在，提示抗炎效应是一个相对独立于减重的药理维度。机制层面，冷冻电镜解析的GLP-1受体（GLP-1R）-Gs复合物结构、偏向性激动与受体转运研究、后脑最后区cAMP依赖性信号通路的活体成像研究，共同深化了对该类药物作用本质的认识。本文系统综述司美格鲁肽的分子药理学基础、中枢与外周减重机制、抗炎及多器官保护作用的临床与机制证据，并梳理多靶点激动剂、口服制剂等新型策略的进展。现有证据表明，司美格鲁肽正从”代谢激素模拟物”演变为”多系统信号调节剂”；但除糖尿病、肥胖、心血管和肾脏等已获高级别随机对照试验支持的适应症外，多数新兴适应症仍处于证据积累阶段，需前瞻性研究最终确证。关键词：司美格鲁肽；胰高血糖素样肽-1受体；偏向性激动；抗炎作用；代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；多靶点激动剂AbstractSemaglutide, a long-acting glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA), achieves once-weekly dosing through an α-aminoisobutyric acid substitution at position 8 and a C18 fatty-diacid side chain that confers albumin binding, and has been developed as both subcutaneous and oral formulations. Its therapeutic indications have expanded from glycaemic control in type 2 diabetes to long-term weight management in obesity, reduction of atherosclerotic cardiovascular risk, chronic kidney disease protection, and treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). Notably, a prespecified secondary analysis of the SELECT trial showed that semaglutide reduced high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) as early as weeks 4–8, before substantial weight loss and in participants who did not lose weight, suggesting an anti-inflammatory dimension that is relatively independent of weight reduction. Mechanistically, cryo-electron microscopy structures of the GLP-1 receptor (GLP-1R)–Gs complex, studies of biased agonism and receptor trafficking, and in vivo imaging of cAMP-dependent signalling in hindbrain area postrema neurons have refined understanding of this drug class. This review systematically summarizes the molecular pharmacology of semaglutide, its central and peripheral mechanisms of weight loss, and clinical and mechanistic evidence for anti-inflammatory and multi-organ protective actions, and outlines advances in multi-target agonists and oral formulations. Current evidence indicates that semaglutide is evolving from a “metabolic hormone mimetic” toward a “multi-system signalling modulator”; however, beyond indications supported by high-level randomized controlled trials (diabetes, obesity, cardiovascular and kidney outcomes), most emerging indications remain at the evidence-accumulation stage and require prospective confirmation.Keywords: semaglutide; glucagon-like peptide-1 receptor; biased agonism; anti-inflammatory effects; metabolic dysfunction-associated steatohepatitis; multi-target agonists1 引言胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）是由肠道L细胞分泌的肠促胰素，通过葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空和抑制食欲，在血糖稳态与能量平衡中发挥核心调控作用[1]。天然GLP-1在循环中半衰期仅约1.5～2分钟，主要被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解并经肾脏清除，限制了其直接药用。自20世纪90年代GLP-1受体（GLP-1R）被克隆以来，围绕其生理效应的药物开发已历经三十余年，先后产生了艾塞那肽、利拉鲁肽等GLP-1RA，并最终通过脂肪酸侧链白蛋白结合策略将给药间隔延长至一周甚至更长[2-4]。司美格鲁肽是此类药物中临床证据最为丰富者之一。它最初获批用于2型糖尿病的血糖控制，随后基于STEP系列试验获批用于超重或肥胖人群的长期体重管理[75]，并因SELECT试验而将心血管获益拓展至无糖尿病的超重/肥胖合并动脉粥样硬化性心血管疾病人群[41]。近年来，FLOW试验确立了其在2型糖尿病合并慢性肾脏病中的肾脏保护地位[45]，ESSENCE试验则支持其用于MASH[36]。然而，真正重塑对该类药物药理认识的事件，是SELECT试验预设二次分析所揭示的炎症生物标志物变化：司美格鲁肽降低hsCRP的效应在治疗早期即出现，且不依赖于体重下降[27]。这一发现提示，GLP-1RA的治疗作用可能并不局限于”降糖—减重”的二元框架，而包含一个可独立测量的抗炎维度。从疾病负担角度看，全球2型糖尿病和肥胖症患病率持续攀升，二者共同构成心血管—肾脏—代谢综合征的核心驱动力。传统降糖药物（如二甲双胍、磺脲类、胰岛素）在强效降糖的同时，对体重和心血管结局多为中性甚至不利；而GLP-1RA因兼具降糖、减重、心血管和肾脏获益，逐步成为代谢性疾病治疗格局的中心药物之一[2,74]。替尔泊肽等双靶点药物的上市，以及瑞他鲁肽等三重激动剂、胰淀素类似物联合方案的推进，进一步说明肠促胰素系统仍是当前代谢药物研发最活跃的领域[12,65,67]。本文旨在系统梳理司美格鲁肽的分子药理学基础及其在传统和新兴适应症中的临床证据，重点阐述其抗炎效应的独立性、多系统保护作用的机制，以及多靶点药物与新型制剂的最新进展；同时对证据的成熟度进行分层评估，避免将早期探索性结果等同于确证性结论。全文的证据检索以PubMed数据库为主，纳入截至2026年的原始研究、系统评价与指南文件，并优先引用包含PMID或DOI的同行评议文献，以便读者溯源核查。2 分子药理学基础2.1 GLP-1R的结构与激活机制GLP-1R属于B1类（分泌素家族）G蛋白偶联受体（GPCR），由胞外N端结构域（ECD）、跨膜螺旋束和胞内C端尾构成。2017年，Zhang等利用冷冻电镜首次解析了活化态GLP-1R与Gs蛋白复合物的结构，揭示了肽类激动剂以”两域模型”结合受体：肽的C端与ECD结合，N端插入跨膜结构域核心，诱导跨膜螺旋6的构象重排，从而暴露Gs蛋白结合界面[5]。随后，Zhang等解析了司美格鲁肽及他司鲁肽结合GLP-1R-Gs复合物的结构，显示配体C端螺旋与ECD的相互作用决定了受体激活的动力学特征[6]。对偏向性激动剂配体复合物的结构研究进一步表明，不同配体可在同一受体上稳定不同的构象集合，这为”偏向性激动”提供了结构基础[7]。此外，非肽类口服小分子激动剂LY3502970与受体的共晶/冷冻电镜结构，揭示了小分子可作用于跨膜口袋并模拟肽类N端的激活机制，为口服GLP-1RA的开发提供了模板[8]。值得注意的是，”两域模型”并非简单的静态结合。对GLP-1R激活动力学的研究显示，肽类激动剂的N端在跨膜口袋中的位置和构象波动，决定了受体激活的效率与时程；而ECD与跨膜结构域之间的相对取向变化，可通过细胞外环的位移影响胞内Gs与β-arrestin的相对募集[6-7]。司美格鲁肽第8位Aib取代和第26位脂肪酸侧链虽以延长半衰期为主要目的，但也可能通过改变肽段的螺旋倾向和受体结合动力学而间接影响信号特征。这种”结构—动力学—信号偏向”的耦合关系，构成了理性设计下一代GLP-1RA的结构基础[6,11]。2.2 受体后信号转导网络GLP-1R激活后主要通过以下通路传递信号（表1）。其一，Gs/cAMP/PKA-EPAC通路是核心通路：GLP-1R偶联异源三聚体Gs蛋白，激活腺苷酸环化酶（AC），催化ATP生成cAMP；cAMP进而激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP直接激活的交换蛋白（EPAC2），促进胰岛素颗粒胞吐、增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并通过cAMP反应元件结合蛋白（CREB）调控基因转录[14-15]。其二，Gq/PLC/Ca²⁺通路作为协同通路参与信号整合：受体偶联Gαq后激活磷脂酶Cβ，水解PIP₂生成IP₃和DAG，促使内质网释放Ca²⁺并激活蛋白激酶C。2026年Gao等在表达GLP-1R的后脑最后区（area postrema, AP）神经元中证实，司美格鲁肽同时激活Gs与Gq通路，其中Gs-cAMP信号的持续产生是驱动减重的关键，而Gq信号可能参与介导恶心等不良反应[20]。其三，PI3K/Akt通路经Gβγ亚基激活I类PI3K而产生，对β细胞存活、增殖与功能维持至关重要[15]。其四，β-arrestin/MAPK通路介导受体内吞与脱敏，同时作为信号支架激活ERK等MAPK级联，参与β细胞增殖和抗凋亡[9]。就胰腺细胞而言，上述信号在β细胞和α细胞中呈现分化效应。在β细胞中，PKA与EPAC2通过增加钙通道开放概率、动员内质网钙库和促进胰岛素颗粒的胞吐相关蛋白磷酸化，放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌；同时，cAMP反应元件结合蛋白可上调胰岛素基因及β细胞存活相关基因的表达[14-15]。在α细胞中，GLP-1R激活则抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖输出，其机制涉及旁分泌胰岛素信号与直接受体效应的共同参与[14,74]。正是这种”促胰岛素、抑胰高血糖素”的双向调节，使司美格鲁肽在降低血糖的同时不容易诱发低血糖。表1 司美格鲁肽作用的主要信号通路及其生物学效应信号通路关键分子事件主要生物学效应参考文献Gs/cAMP/PKA-EPACAC↑→cAMP↑→PKA/EPAC2葡萄糖依赖性胰岛素分泌、食欲抑制、减重[14-15,20]Gq/PLC/Ca²⁺PLCβ↑→IP₃/DAG↑→Ca²⁺↑→PKC↑协同增强分泌；可能介导恶心[15,20]PI3K/AktGβγ→PI3K→PIP₃→Aktβ细胞存活、增殖、抗凋亡[15]β-arrestin/MAPKGRK磷酸化→β-arrestin募集→ERK受体内吞/脱敏；增殖与保护[9-10]2.3 偏向性激动与受体转运GPCR的”偏向性激动”指不同配体经同一受体选择性激活不同下游通路的能力。对GLP-1R而言，G蛋白偏向性激动剂——即优先激活cAMP产生而减少β-arrestin募集者——在临床前模型中可增强并延长血糖控制[9]。Hinds等系统评价了β-arrestin募集效率与代谢获益的关系，发现只有在几乎完全消除β-arrestin募集时，才能充分实现GLP-1R激动对小鼠血糖和体重的改善；中等程度的偏向不足以产生该效应[10]。Willard等则发现，替尔泊肽（tirzepatide）是一种对GIPR和GLP-1R均呈”不平衡偏向性”的双激动剂，其对GIPR的cAMP偏向强于GLP-1R[12]。Douros等进一步开发了针对cAMP偏向性优化的GLP-1类似物，在肥胖小鼠中改善减重效果[13]。受体内吞后的时空信号也是近年热点。Cary等报告，在第18位引入β-氨基酸（ACPC）可延长GLP-1类似物的信号持续时间并保留受体内吞，而联合第16位Aib取代则可阻断内吞但维持信号延长；冷冻电镜结构提示受体结合态配体的构象动力学决定了信号时程[11]。这类研究说明，司美格鲁肽的长效特性不仅来自药代动力学延长，也可能与其受体转运及信号时程特征有关。偏向性信号的研究还提示了个体差异的可能来源。GLP-1R基因存在多种人类编码变异，Hinds等发现单变异和双变异可差异性地调节偏向性激动剂的cAMP信号，提示未来GLP-1RA的疗效与耐受性可能受受体基因型影响[10]。此外，受体在不同细胞背景中的表达水平、GRK与β-arrestin的相对丰度、以及膜脂环境，均可能改变偏向性的表现。这些因素共同解释了为何同一药物在不同个体、不同组织中的疗效—副作用谱存在异质性，也为药物基因组学指导下的个体化用药提供了研究方向[9-10]。2.4 葡萄糖依赖性胰岛素分泌司美格鲁肽的核心药理学特征是葡萄糖依赖性：血糖正常或偏低时，其促胰岛素分泌作用显著减弱，这构成单药治疗低血糖风险较低的基础[14]。机制上，葡萄糖代谢使ATP/ADP比值升高，关闭ATP敏感性钾通道，引起细胞膜去极化并开放电压门控钙通道；此时cAMP/PKA与EPAC2信号才能有效增强钙内流和胰岛素颗粒胞吐，二者形成”葡萄糖许可”的协同关系[15]。同时，司美格鲁肽抑制α细胞胰高血糖素分泌，减少肝糖输出，协同降低血糖[14,74]。在临床研究中，司美格鲁肽可显著降低HbA1c，且严重低血糖事件发生率极低；SUSTAIN系列和PIONEER系列试验均支持其在2型糖尿病中的强效降糖地位[42,77]。葡萄糖依赖性的临床价值不仅在于低血糖风险低，还在于其与体重、血压和血脂改善的协同，使该类药物在代谢综合征的综合管理中具有独特优势[14,74]。2.5 结构修饰、长效化与口服策略司美格鲁肽的长效化依赖两项关键修饰：其一，第8位丙氨酸替换为α-氨基异丁酸（Aib），使DPP-4无法识别和切割；其二，在第26位赖氨酸上通过间隔臂连接十八碳二酸脂肪酸侧链，使其与白蛋白形成非共价结合，从而显著延缓肾清除并保护分子免于酶解[3-4,16]。该策略使其血浆半衰期延长至约165小时，支持每周一次皮下注射；相比之下，利拉鲁肽半衰期约13小时，艾塞那肽更短（表2）[4,16]。口服制剂（Rybelsus）借助渗透促进剂SNAC（N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]辛酸钠）实现胃内吸收，但生物利用度仍低于1%，且受进食状态影响明显[17]。PIONEER 6试验证实口服司美格鲁肽在2型糖尿病高危人群中具有心血管安全性，与非劣效性假设一致[77]。表2 代表性GLP-1RA的结构修饰与药代动力学特征比较药物关键结构修饰主要给药方式血浆半衰期参考文献艾塞那肽无脂肪酸侧链每日2次或每周1次~2.4 h[4]利拉鲁肽C16脂肪酸侧链+Aib替代每日1次~13 h[4]司美格鲁肽Aib8+C18二酸侧链每周1次（皮下）~165 h[3-4,16]口服司美格鲁肽司美格鲁肽+SNAC每日1次（口服）~165 h[17,77]SNAC的作用机制并非简单的”促渗”，而是通过提高胃内局部pH、促进药物跨胃上皮细胞旁和跨细胞转运，并减少胃蛋白酶对肽链的降解，使司美格鲁肽得以在胃内被吸收[17]。然而，这一策略的固有局限是生物利用度极低且变异较大，服药需空腹、限量饮水，并等待一定时间后方可进食，对依从性提出较高要求[17,74]。因此，开发更高生物利用度的口服递送系统，以及无需注射的非肽类小分子激动剂，成为该领域的重要方向[8,17]。3 减重机制：中枢调控与外周效应3.1 后脑最后区与孤束核：cAMP依赖性信号司美格鲁肽的减重效应主要依赖中枢神经系统。Gabery等在啮齿类动物中证实，司美格鲁肽经分布式的神经通路降低体重，其中后脑和下丘脑是主要作用位点[18]。2026年，Gao等利用荧光成像在活体小鼠脑组织中观察到，司美格鲁肽在AP的GLP-1R神经元中经Gs通路产生梯度式cAMP升高，不同神经元呈现持续性或暂时性升高的异质性模式；抑制cAMP降解酶磷酸二酯酶4（PDE4）可增强并维持该cAMP反应，而破坏AP神经元中的Gs或cAMP信号则消除司美格鲁肽诱导的减重及脑内下游激活[20]。这一研究从细胞内信号层面解释了GLP-1RA减重作用的关键节点，并提示PDE4抑制可能成为增强或延长减重疗效的辅助策略。AP之所以成为GLP-1RA的关键中枢靶点，与其解剖学特征密切相关。AP是位于第四脑室底部的室周器官，缺乏完整的血脑屏障，能够直接感知循环中的激素、代谢物和外源性药物；其GLP-1R神经元又广泛投射至NTS、臂旁外侧核和下丘脑等饱腹相关脑区，因而兼具”血液传感”与”神经整合”的双重功能[18,20-21]。这解释了为何外周给药的司美格鲁肽能够迅速激活中枢食欲抑制通路，也解释了其效应与循环药物浓度之间的紧密关系。Gao等的研究进一步将这一宏观定位推进到细胞内信号层面，明确了Gs-cAMP的持续产生是减重效应的必要条件[20]。AP与孤束核（NTS）构成后脑饱腹信号枢纽。Teixidor-Deulofeu等发现，司美格鲁肽对能量平衡的调节由背侧迷走复合体中表达*Adcyap1*的神经元介导[21]。Huang等则通过化学遗传学区分了后脑GLP1R回路的功能分工，显示介导饱腹感与介导厌恶/恶心的通路可以分离[22]。该发现具有重要转化意义：它提示有可能通过偏向性设计在保留减重疗效的同时减轻胃肠道不良反应。图1 司美格鲁肽减重的中枢与外周机制示意3.2 下丘脑与奖赏回路除后脑外，下丘脑弓状核（ARC）是GLP-1RA减重的重要中枢靶点。Secher等证实，利拉鲁肽经弓状核介导体重下降[19]。司美格鲁肽可作用于ARC的POMC神经元并抑制AgRP/NPY神经元，从而增强饱腹信号；同时，其可减弱食物奖赏相关的多巴胺能信号，降低对高热量食物的偏好[18,25]。这些中枢效应共同导致摄食量下降，且体重下降中脂肪的比例高于瘦体重[23]。SELECT试验的长期随访显示，司美格鲁肽2.4 mg在4年内维持显著的体重下降，且多数患者的体重轨迹未出现明显反弹，支持其减重效应的持久性[82]。此外，外周迷走传入神经也参与能量平衡调控。分布于肝门和胃肠道的迷走传入纤维可将营养与机械信号传递至NTS，与GLP-1R信号形成整合；脂肪组织与肝脏来源的瘦素、胰岛素等信号又可作用于下丘脑和脑干的相应神经元，共同决定摄食与能量支出[2,25]。这种”中枢—迷走—代谢信号”的多层次网络，使司美格鲁肽的减重作用难以被单一通路解释，也意味着联合作用于不同节点的药物组合可能产生叠加效应[12,67]。3.3 胃排空延迟与能量消耗外周层面，司美格鲁肽延缓餐后胃排空，使葡萄糖进入循环的速度减慢，有助于平稳餐后血糖；胃排空的物理性延迟亦通过机械扩张信号增强饱腹感[24]。该效应在用药初期较显著，可随时间部分耐受。此外，GLP-1RA可通过增强中枢交感传出和上调脂肪组织解偶联蛋白1（UCP1）表达，促进白色脂肪”褐变”并增加能量消耗，构成减重的补充机制[25]。不过，与摄食减少相比，能量消耗的增加幅度通常较小，减重的主要驱动力仍是摄食量的下降[18,25]。胃排空延迟在临床上还具有双重意义：一方面它有助于餐后血糖平稳和饱腹感，另一方面也是恶心、呕吐、腹胀等胃肠道反应的机制之一，并在围术期和口服药物吸收方面带来实际影响[24,70]。这些外周效应与中枢效应相互叠加，共同决定了司美格鲁肽的减重幅度与耐受性特征。4 抗炎效应：相对独立于减重的药理维度4.1 临床证据：SELECT试验的hsCRP分析SELECT试验纳入17 604例伴动脉粥样硬化性心血管疾病、无糖尿病的超重/肥胖患者，随机接受司美格鲁肽2.4 mg/周或安慰剂，主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险显著降低（HR 0.80，95%CI 0.72～0.90，P<0.001）[41]。其预设二次分析聚焦hsCRP：基线hsCRP水平可预测未来主要不良心血管事件（MACE）风险；司美格鲁肽使hsCRP在104周降低37.8%，该效应在第4周和第8周即可观察到，早于主要体重下降，并且在未减轻体重的患者中同样存在；hsCRP变化独立于低密度脂蛋白胆固醇水平、他汀使用及入选标准[27]。建模提示炎症减轻部分解释了心血管获益。这一证据链的核心意义在于：抗炎效应在时间上先于、在统计上独立于减重，因而不是减重的单纯继发结果[27,43]。在动脉粥样硬化性心血管疾病的病理框架中，炎症是独立于血脂的致病因素，而SELECT的结果提示，GLP-1RA可能通过减轻系统性炎症而部分实现心血管保护，这为理解其”超越降糖”的获益提供了新的机制视角[27,41,43]。当然，hsCRP是替代生物标志物，其下降与MACE减少之间的因果性仍需机制研究和干预性试验进一步验证；抗炎究竟是独立的作用通路，还是与其他代谢改善共同构成一个整体效应，目前尚无定论[27,43]。4.2 分子机制GLP-1RA的抗炎作用涉及多条信号通路。在巨噬细胞中，艾塞那肽可抑制脂多糖诱导的炎症反应，其机制与MAPK和NF-κB信号的减弱有关[29,31]。在肥胖糖尿病小鼠模型中，GLP-1可减少脂肪组织巨噬细胞浸润和炎症因子表达[30]。在动脉粥样硬化模型中，利拉鲁肽和司美格鲁肽均可减少ApoE⁻/⁻及LDLr⁻/⁻小鼠的斑块负荷，且机制涉及炎症通路的调节[28]。这些研究一致提示，GLP-1R信号可通过抑制NF-κB核转位、降低IL-6和TNF-α等促炎因子分泌而发挥抗炎效应。除经典的NF-κB与MAPK抑制外，能量代谢感受通路——尤其是AMPK——在GLP-1RA的抗炎与组织保护中扮演重要角色。AMPK是细胞内能量状态的中央感受器，其激活可抑制脂质合成、促进脂肪酸氧化，并通过抑制NF-κB和NLRP3炎症小体而发挥抗炎作用。在骨关节炎模型中，司美格鲁肽经”GLP-1R-AMPK-PFKFB3”轴重编程软骨细胞代谢，减轻炎症条件下的软骨损伤[56]；在阿尔茨海默病转基因小鼠中，GLP-1R激动剂通过激活AMPK缓解淀粉样病理和认知相关表型[84]。这些研究提示，GLP-1R信号可能通过”代谢重编程”间接抑制炎症，而非仅依赖单一的炎症通路阻断。在内皮与血管层面，GLP-1RA可改善内皮功能、减少黏附分子表达和单核细胞黏附。在ApoE⁻/⁻和LDLr⁻/⁻小鼠中，利拉鲁肽和司美格鲁肽减少斑块面积和炎症细胞浸润[28]；相关综述进一步将GLP-1RA的心血管保护归因于对血管壁炎症、氧化应激和内皮稳态的综合调节[43]。需要指出的是，上述多数机制数据来自艾塞那肽或利拉鲁肽，司美格鲁肽特异性的分子细节仍在积累中；因此”抗炎”目前更宜视为GLP-1RA的类效应，其在不同药物间的强度差异尚待明确[28,43]。4.3 免疫细胞GLP-1R表达的证据争议将抗炎效应归因于免疫细胞的直接GLP-1R信号时，需保持审慎。一方面，Ben Nasr等报道部分T淋巴细胞表达GLP-1R，且GLP-1R可作为T细胞的负性共刺激分子，其信号可延长同种移植存活、减轻同种免疫反应[32]；在肾炎模型中，GLP-1R激动可抑制T细胞增殖并改善肾损伤[34]。另一方面，Wong等系统评估了多种常用GLP-1R抗体，发现其中AGR-021在小鼠GLP-1R敲除组织中仍呈免疫反应阳性，在GLP-1R阴性细胞系中亦检测到条带，提示既往基于抗体的T细胞GLP-1R表达结论可能受抗体特异性不足的影响[33]。因此，免疫细胞是否表达功能性GLP-1R、其丰度是否足以介导直接调控，仍是需要严格方法学验证的开放问题[32-33]。这并不否定抗炎效应的存在，但提示其可能部分经由间接通路（如改善代谢环境、减少脂肪组织炎症）实现。5 肝脏保护与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎GLP-1R在肝细胞中的表达较低，早期观点认为肝脏并非GLP-1RA的直接靶器官。然而，Gonzalez-Rellan等2026年的研究提供了减重非依赖性肝保护的直接证据：在对抗GLP-1RA减重的Glp1r^Wnt1-/-^小鼠MASH模型中，司美格鲁肽仍改善脂肪变性、纤维化和免疫重塑；空间转录组将*Glp1r*表达定位于肝窦内皮细胞（LSEC）和CD8⁺T细胞；在内皮细胞特异性*Glp1r*敲除（Glp1r^Tie2-/-^）或AAV8-Cre介导的肝内皮*Glp1r*敲低小鼠中，司美格鲁肽的肝脏获益显著减弱，但仍保留减重效应[37]。该研究提示，LSEC的GLP-1R是介导减重非依赖性肝保护的关键节点，其机制涉及VWF、SELE、CEACAM和BMP等损伤—修复相关通路[37-38]。临床层面，Newsome等的2期试验曾显示司美格鲁肽改善NASH的组织学，但纤维化改善未达统计学意义[35]。ESSENCE 3期试验的72周预设中期分析（800例，纤维化2～3期）显示：司美格鲁肽组62.9%实现脂肪性肝炎缓解且纤维化无恶化，安慰剂组为34.3%（差值28.7个百分点，P<0.001）；36.8%实现纤维化改善且脂肪性肝炎无恶化，安慰剂组为22.4%（差值14.4个百分点，P<0.001）；体重平均变化为-10.5%对-2.0%[36]。基于这些数据，司美格鲁肽成为首个获批用于MASH的GLP-1受体激动剂，AASLD指南亦在2025年更新中纳入相关推荐[36,39-40]。不过，MASH组织学终点与长期临床结局（肝硬化、肝相关事件）之间的关系仍需延长随访验证[38]。从治疗格局看，MASH的药物开发正形成多条并行路径。甲状腺激素受体β激动剂resmetirom聚焦于肝脏脂肪代谢，而GLP-1RA、GIP/GLP-1双激动剂和GCGR/GLP-1双激动剂则主要经”体重与代谢”途径发挥作用；比较性网络meta分析提示，不同机制药物在组织学终点的获益可能部分由减重幅度介导[40,86]。这引出一个尚未解决的核心问题：在MASH中，司美格鲁肽的组织学改善究竟有多少来自减重、多少来自直接的肝脏或免疫机制？Gonzalez-Rellan等的LSEC研究为后者的存在提供了有力证据[37]，但人类中LSEC-GLP-1R的表达与功能、以及减重非依赖成分的相对贡献，仍需组织学与机制研究加以量化[38]。此外，ESSENCE的纤维化改善终点使用替代指标，其与肝硬化、肝相关事件等长期硬终点的关系，以及与其他MASH药物联合或序贯治疗的净获益，均有待进一步研究[36,38-40]。6 心血管与肾脏保护6.1 心血管结局司美格鲁肽的心血管获益最早在SUSTAIN-6中得到证实：在2型糖尿病合并高心血管风险人群中，司美格鲁肽降低MACE风险[42]。SELECT试验则将这一获益扩展至无糖尿病的超重/肥胖合并动脉粥样硬化性心血管疾病人群[41]。预设分析显示，在合并心力衰竭的患者中，司美格鲁肽对MACE及心衰复合终点均显示获益，且在不同射血分数亚组中趋势一致[44]。此外，STEP-HFpEF及其糖尿病亚组试验表明，司美格鲁肽可改善肥胖相关射血分数保留型心衰（HFpEF）患者的症状、功能和运动耐量[50,78]；对SELECT、FLOW、STEP-HFpEF等试验的汇总分析亦显示一致的获益方向[81]。机制上，除减重和血糖改善外，抗炎、改善内皮功能、减少斑块炎症等可能共同参与[28,43]。在机制层面，GLP-1RA的心血管获益难以仅用降糖解释。SELECT入组人群无糖尿病，却仍观察到MACE显著下降，提示减重、抗炎、降压、改善血脂谱和内皮功能等综合效应共同参与[41,43]。其中，抗炎可能具有特殊地位：hsCRP的早期下降与MACE风险降低在统计上相关，建模提示炎症减轻部分解释了临床获益[27]。此外，GLP-1RA对血压、尿钠排泄和血管顺应性的影响，以及对心肌缺血—再灌注损伤的保护作用，也在实验和临床研究中被逐步揭示[43,81]。不过，心血管获益的分子机制仍存在诸多不确定之处，例如各机制之间的相对权重、是否存在直接的受体介导心肌保护等，均有待更精细的研究[43]。6.2 肾脏保护FLOW试验是首个专门评估GLP-1RA肾脏硬终点的临床试验，纳入3 533例2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，司美格鲁肽1.0 mg/周显著降低主要肾脏复合终点（eGFR下降≥50%、eGFR<15 mL/min/1.73 m²、透析、移植或肾脏/心血管死亡）风险[45]。亚组分析显示，无论是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病，肾脏获益趋势一致，且全因死亡风险下降[46-47]。在非糖尿病慢性肾脏病人群中，Apperloo等的随机双盲试验显示，司美格鲁肽2.4 mg/周治疗24周使尿白蛋白/肌酐比值（UACR）相对降低52.1%（95%CI -65.5%～-33.4%，P<0.0001），提示其肾脏保护不完全依赖降糖[48]。在IgA肾病个案和初步研究中，司美格鲁肽亦与蛋白尿下降相关，但样本量小、证据等级低，尚需前瞻性验证[49]。肾脏保护的机制同样是多因素的。除降糖和减重带来的间接获益外，GLP-1RA可能通过减轻肾小球高滤过、降低炎症和氧化应激、改善内皮功能及抑制纤维化而直接保护肾脏；在非糖尿病CKD中观察到的UACR下降，提示其效应不完全依赖血糖控制[45,48]。FLOW亚组分析显示，无论基线是否使用SGLT-2抑制剂，司美格鲁肽的肾脏获益趋势一致，为联合用药提供了依据[46]。临床实践中，GLP-1RA与SGLT-2抑制剂、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（如非奈利酮）构成心肾保护的互补组合，其最佳联合与序贯策略是当前研究热点[47,74]。7 在2型炎症性疾病及神经退行性疾病中的探索7.1 哮喘与气道疾病临床前研究为GLP-1R信号在气道炎症中的作用提供了机制基础。Toki等发现，GLP-1R激动可抑制过敏原诱导的肺IL-33释放，减少2型固有淋巴样细胞（ILC2）分泌IL-5和IL-13，并降低气道嗜酸性粒细胞浸润和高反应性[51]。临床证据方面，Foer等的电子病历队列研究显示，在2型糖尿病合并哮喘患者中，启用GLP-1RA者6个月内哮喘急性发作次数低于启用SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂、磺脲类或基础胰岛素者[52]。Lee等基于英国临床实践研究数据链（CPRD）的三角验证研究进一步显示，二甲双胍与哮喘发作减少相关，而在此基础上联用GLP-1RA可带来额外降低（自我对照病例序列IRR 0.60，95%CI 0.49～0.73），且该关联不依赖于血糖控制、BMI或嗜酸性粒细胞水平[53]。这些结果提示GLP-1RA在哮喘中的潜在价值，但目前多为观察性研究，仍需前瞻性随机对照试验确证，其机制可能涉及代谢—炎症交叉调控[54]。需要强调的是，哮喘领域的现有临床证据几乎全部来自观察性研究或真实世界数据，存在适应证混杂、体重变化中介效应难以完全剥离等固有局限。GLP-1RA究竟是通过减重间接改善哮喘控制，还是通过直接抑制气道2型炎症（如IL-33/ILC2轴）产生独立效应，目前尚无定论[51,53-54]。因此，正在或计划开展的以哮喘控制评分和2型炎症生物标志物为终点的前瞻性随机对照试验，对厘清这一问题至关重要[54]。7.2 过敏性鼻炎与慢性鼻窦炎与哮喘相比，GLP-1RA在过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）中的直接临床证据更为有限。现有综述指出，肥胖与体重管理对鼻科及过敏性疾病存在影响，GLP-1RA或可通过改善系统性2型炎症、降低外周血嗜酸性粒细胞而间接获益，但缺乏设计良好的干预性研究[54]。因此，将该类药物用于鼻科疾病目前仍属假设驱动阶段，不应作为常规推荐。7.3 骨关节炎骨关节炎领域近年出现两类互补证据。其一，Zhu等基于上海骨关节炎队列的观察性研究显示，在合并2型糖尿病的膝骨关节炎患者中，GLP-1RA暴露与体重下降、膝关节手术发生率降低、WOMAC疼痛评分改善及内侧股胫关节软骨丢失速度减缓相关，且手术风险下降部分由减重介导（中介比例32.1%）[55]。其二，Qin等在肥胖骨关节炎小鼠模型中，通过严格的饮食配对设计排除食欲抑制和减重影响，证明司美格鲁肽具有减重非依赖性的软骨保护作用，机制涉及”GLP-1R-AMPK-PFKFB3”轴，使软骨细胞代谢由糖酵解转向氧化磷酸化；一项随机预试验（ChiCTR2200066291）亦支持其临床可行性[56]。利拉鲁肽在骨关节炎模型中亦显示镇痛、抗炎和抗软骨降解作用[57]。这些结果令人鼓舞，但目前尚无针对骨关节炎的大型注册性随机对照试验。值得注意的是，上述观察性研究中GLP-1RA与关节结构终点改善的关联可能混杂了体重下降的效应；而Qin等通过饮食配对设计证明了减重非依赖性机制，二者并不矛盾，而是提示减重与直接软骨代谢保护可能同时存在、相互补充[55-56]。未来需要设计能够分离”减重效应”与”直接效应”的临床试验，并结合影像学与生物标志物评估软骨结构变化。7.4 银屑病与类风湿关节炎在银屑病中，一项纳入25例合并2型糖尿病患者的随机对照试验显示，利拉鲁肽治疗12周可改善PASI和DLQI评分，并降低皮损中IL-17、IL-23和TNF-α表达[58]。然而，现有研究普遍样本量小、随访短，且GLP-1RA尚未获得皮肤科适应症批准，范围综述亦强调证据的初步性[59]。在类风湿关节炎方面，范围综述提示GLP-1RA可能通过代谢调节与抗炎途径对关节炎产生有益影响，并可能具有心血管保护作用，但现有证据多为观察性或间接证据，因果推断受限，尚需专门的前瞻性试验验证[83]。7.5 神经炎症、阿尔茨海默病与帕金森病临床前研究显示，GLP-1RA可调节小胶质细胞极化、减轻神经炎症并改善认知相关表型[64]。在帕金森病中，艾塞那肽每周一次治疗在2期试验中改善了运动评分[63]，随后利司那肽的2期试验显示，12个月时MDS-UPDRS第Ⅲ部分评分相对安慰剂改善（差值3.08，95%CI 0.86～5.30，P=0.007），提示GLP-1R激动可能延缓早期帕金森病运动进展[62]。相比之下，阿尔茨海默病（AD）的3期EVOKE和EVOKE⁺试验结果为阴性：口服司美格鲁肽14 mg在104周时未减缓早期症状性AD的临床进展（CDR-SB估计差值-0.08，P=0.57；EVOKE⁺ 0.10，P=0.46），两项试验因无效而终止[60-61]。这一结果提示，在已有神经退行性病理的AD患者中，GLP-1RA的抗炎和神经保护效应可能不足以逆转病程；未来研究或需更早的干预窗口、更敏感的生物标志物和更精准的患者选择[60-61]。从机制角度，GLP-1R在脑内广泛表达于下丘脑、海马、皮层和小胶质细胞，其激活可通过抑制NF-κB、减少促炎细胞因子、促进小胶质细胞向M2表型极化以及改善线粒体功能而减轻神经炎症[64]。在脑缺血/再灌注和围术期卒中等模型中，司美格鲁肽可靶向特定小胶质细胞/巨噬细胞亚群，减轻神经炎症并改善神经功能[64]。然而，动物模型中的神经保护效应未能转化为AD的临床获益，提示物种差异、干预时机、血脑屏障通透性以及靶点结合程度等因素可能限制了转化[60-61]。相反，帕金森病的2期阳性结果提示，在特定神经退行性疾病中、在合适的干预窗口内，GLP-1R激动仍可能具有疾病修饰潜力，值得进一步验证[62-63]。表3 司美格鲁肽主要适应症的证据等级概览领域代表性证据证据等级现行状态2型糖尿病SUSTAIN、PIONEER系列[42,77]3期RCT/荟萃分析已批准肥胖症STEP系列[75-76]3期RCT已批准心血管风险SELECT[41,44]3期RCT已批准慢性肾脏病FLOW、非糖尿病CKD试验[45,48]3期RCT/2期RCT已批准（糖尿病CKD）MASHESSENCE[35-36]3期RCT（中期）已批准/指南推荐HFpEFSTEP-HFpEF系列[50,78]3期RCT适应症外/部分获批哮喘观察性队列[52-53]观察性探索性骨关节炎队列+动物+小样本试验[55-56]观察性/临床前探索性银屑病小样本RCT[58]小样本RCT探索性ADEVOKE/EVOKE⁺（阴性）[60]3期RCT未获支持帕金森病利司那肽2期[62]2期RCT探索性8 新型制剂与多靶点策略8.1 GIP/GLP-1双激动剂替尔泊肽是首个获批的GIP/GLP-1双受体激动剂，其临床成功提示多靶点策略可突破单靶点疗效上限[12]。机制上，替尔泊肽对两种受体的偏向性并不对等，其对GIPR的cAMP偏向性更强[12]。临床研究显示，替尔泊肽在血糖控制和减重方面总体优于单靶点GLP-1RA[74]。此外，临床前研究显示GIPR激动可减轻GLP-1RA诱导的恶心与呕吐，这为通过多靶点设计改善耐受性提供了新思路[26,85]。8.2 三重激动剂与胰淀素联合策略瑞他鲁肽（retatrutide）是GIP/GLP-1/胰高血糖素受体三重激动剂，2期试验显示其可带来显著的体重下降[65]，在MASLD患者中亦改善肝脏脂肪含量[66]，其3期TRANSCEND-T2D-1研究进一步支持其降糖疗效[79]。另一条路径是胰淀素类似物与司美格鲁肽联合。卡格瑞林肽（cagrilintide）与司美格鲁肽固定剂量联合（CagriSema）在超重/肥胖人群中显示出优于单药的减重效果[67]，在合并2型糖尿病者中同样有效[68]；早期2期研究已提示该联合方案在2型糖尿病中的潜力[69]。8.3 偏向性激动剂与口服制剂优化基于受体结构、偏向性信号与转运机制的进展，通过理性设计精细调控Gs/Gq信号，有望在维持减重疗效的同时减少恶心、呕吐等不良反应[9-11,22]。口服制剂的优化则聚焦于提高生物利用度、降低进食状态影响，例如改良渗透促进剂或开发纳米载体递送系统，以及非肽类小分子口服激动剂[8,17]。从研发趋势看，肠促胰素类药物的演进呈现三个方向：一是”靶点叠加”，即在GLP-1R基础上加入GIPR、GCGR或胰淀素受体，以追求更强的减重和代谢获益；二是”信号优化”，即通过偏向性激动、受体转运调控和信号时程设计，在维持疗效的同时降低恶心、呕吐和肌肉丢失等不良反应；三是”给药便利化”，包括口服小分子、长效注射剂和潜在的非注射递送系统[8,12,65,67]。需要审慎的是，靶点叠加并不必然带来获益的线性增加，三重激动剂在增强减重的同时可能带来心率增快、肝酶变化等新的安全性考量，其长期风险—获益比仍需3期试验和大规模上市后监测来评估[65-66,79]。9 安全性、局限性与未来方向（1）胃肠道不良反应与耐受性。恶心、呕吐、腹泻和便秘是最常见的不良事件，也是导致停药的主要原因。其机制可能与后脑Gq信号及胃排空延迟有关[20,22,24]。需重视胃排空延迟在围手术期（如内镜或全身麻醉）导致胃内容物残留和误吸风险的潜在问题[70]。（2）甲状腺与肿瘤安全性。临床前啮齿类研究提示GLP-1RA可刺激甲状腺C细胞，但大规模人群研究未显示甲状腺癌风险显著增加：一项纳入三国约14.5万例使用者的队列研究显示，GLP-1RA与甲状腺癌风险无关（HR 0.93，95%CI 0.66～1.31）[71]；系统评价亦未发现明确信号[80]。尽管如此，有髓样甲状腺癌家族史者仍应谨慎。（3）瘦体重丢失。减重治疗中瘦体重下降占总减重的比例在不同研究中差异较大（约15%～60%），但现有影像学证据提示骨骼肌变化多为与年龄、疾病状态和减重幅度相适应的代偿性改变，且肌内脂肪减少可能改善肌肉质量；对老年及肌少症高风险人群应加强监测，并考虑联合抗阻运动和肌肉保护策略[72-73]。（4）新适应症证据成熟度参差。MASH和CKD已有3期随机对照试验支持，而哮喘、骨关节炎、银屑病等领域主要依赖观察性研究、动物实验和小样本试验，尚无确证性证据[39,54,59]。（5）抗炎机制尚未完全阐明。免疫细胞GLP-1R表达的检测方法学问题提示，直接免疫调控与间接代谢改善的相对贡献仍需厘清[32-33]。除上述关注点外，以下临床问题同样需要在实践中重视。特殊人群与禁忌：动物研究显示GLP-1RA可增加甲状腺C细胞肿瘤发生率，有髓样甲状腺癌或多发性内分泌腺瘤病2型家族史者通常禁用；妊娠及哺乳期不推荐使用，育龄女性应充分避孕，并注意快速减重期间口服避孕药吸收可能受影响。胰腺与胆道：尽管长期试验未证实急性胰腺炎和胰腺癌风险显著增加[70]，但既往有胰腺炎病史者仍应谨慎；部分研究提示GLP-1RA可能与胆结石/胆囊疾病风险轻度升高相关，需在症状出现时及时评估。糖尿病视网膜病变：在血糖快速下降的2型糖尿病患者中，视网膜病变可能短暂加重，建议在启动治疗前进行眼底筛查，并在治疗早期密切随访[70]。围术期管理：由于胃排空延迟，择期手术或内镜检查前需根据药物半衰期和剂量制定停药方案，以降低胃内容物残留和误吸风险[70]。药物相互作用：胃排空延迟可能影响口服药物的吸收速率，对治疗窗窄的药物（如华法林、左甲状腺素等）应加强监测[74]。这些实践要点表明，司美格鲁肽的安全使用不仅是药物本身的问题，更依赖系统化的患者评估、监测和全流程管理[70,74]。未来研究方向包括：明确抗炎效应的分子靶点与信号特异性；利用偏向性激动和受体转运调控优化疗效—副作用平衡；在严格设计的随机对照试验中验证2型炎症性疾病和神经退行性疾病中的疗效与安全性；以及探索基于生物标志物的精准患者选择。表4 司美格鲁肽主要安全性关注点及证据安全性问题证据要点参考文献胃肠道反应最常见，机制涉及Gq信号及胃排空延迟[20,22,24,70]误吸/围术期风险胃排空延迟致胃内容物残留[70]甲状腺癌人群队列未见显著增加（HR 0.93）[71,80]瘦体重下降比例异质，多为适应性改变[72-73]胰腺炎/胰腺癌长期试验未证实风险增加[70]10 结语司美格鲁肽的药理学图景正在经历从”代谢激素模拟物”到”多系统信号调节剂”的范式转换。其核心药理特征——葡萄糖依赖性胰岛素分泌、中枢食欲抑制、胃排空延迟——已在糖尿病和肥胖症中确立了坚实的治疗地位；而SELECT试验中hsCRP的早期、减重非依赖性下降，以及肝脏LSEC-GLP-1R介导的减重非依赖性保护，共同揭示了一个独立于减重的抗炎与器官保护维度[27,37]。冷冻电镜结构、偏向性激动和后脑cAMP信号研究，则为理解其作用本质及开发下一代药物提供了分子框架[5-8,20]。然而，从机制假设到临床获益的转化需要严谨的前瞻性验证。现有证据的层次差异明显：MASH、CKD和心血管结局已有高级别随机对照试验支持，而哮喘、骨关节炎、银屑病等领域仍处于早期探索阶段，AD的3期试验则为阴性[36,45,60]。因此，在解读司美格鲁肽的”广谱”治疗潜力时须保持审慎。未来的研究应聚焦于抗炎效应的分子靶点与信号特异性，探索偏向性激动剂和多靶点策略在优化疗效—副作用平衡中的应用，并在严格设计的临床试验中验证其在炎症驱动性疾病中的价值。可以预见，随着机制研究、真实世界证据和新型分子的不断涌现，司美格鲁肽及同类药物将在代谢、心血管、肾脏、肝脏乃至免疫相关疾病中持续拓展其应用边界。但基础机制的阐明必须与高质量的临床试验同步推进，避免仅凭替代终点或观察性关联就做出过度推断。唯有在机制、证据与临床价值三者之间建立清晰而可核查的证据链，才能真正实现从”体重与血糖的管理工具”到”多系统疾病治疗药物”的转化，并使患者从这一类药物中获得最大且可持续的净获益。参考文献[1] BAGGIO L L, DRUCKER D J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP[J]. Gastroenterology, 2007, 132(6): 2131-2157. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.03.054. PMID: 17498508. [2] DRUCKER D J. GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity[J]. Molecular Metabolism, 2022, 57: 101351. DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101351. PMID: 34626851. [3] LAU J, BLOCH P, SCHÄFFER L, et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(18): 7370-7380. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00726. PMID: 26308095. [4] KNUDSEN L B, LAU J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019, 10: 155. DOI: 10.3389/fendo.2019.00155. PMID: 31031702. [5] ZHANG Y, SUN B, FENG D, et al. Cryo-EM structure of the activated GLP-1 receptor in complex with a G protein[J]. Nature, 2017, 546(7657): 248-253. DOI: 10.1038/nature22394. PMID: 28538729. [6] ZHANG X, BELOUSOFF M J, LIANG Y L, et al. Structure and dynamics of semaglutide- and taspoglutide-bound GLP-1R-Gs complexes[J]. Cell Reports, 2021, 36(2): 109374. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109374. PMID: 34260945. [7] LIANG Y L, KHOSHOUEI M, GLUKHOVA A, et al. Phase-plate cryo-EM structure of a biased agonist-bound human GLP-1 receptor-Gs complex[J]. Nature, 2018, 555(7694): 121-125. DOI: 10.1038/nature25773. PMID: 29466332. [8] KAWAI T, SUN B, YOSHINO H, et al. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2020, 117(47): 29959-29967. DOI: 10.1073/pnas.2014879117. PMID: 33177239. [9] JONES B. The therapeutic potential of GLP-1 receptor biased agonism[J]. British Journal of Pharmacology, 2022, 179(4): 492-510. DOI: 10.1111/bph.15497. PMID: 33880754. [10] HINDS C E, PEACE E, CHEN S, et al. Abolishing β-arrestin recruitment is necessary for the full metabolic benefits of G protein-biased glucagon-like peptide-1 receptor agonists[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2024, 26(1): 65-77. DOI: 10.1111/dom.15288. PMID: 37795639. [11] CARY B P, HAGER M V, MARIAM Z, et al. Prolonged signaling of backbone-modified glucagon-like peptide-1 analogues with diverse receptor trafficking[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2025, 122(14): e2407574122. DOI: 10.1073/pnas.2407574122. PMID: 40168114. [12] WILLARD F S, DOUROS J D, GABE M B, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist[J]. JCI Insight, 2020, 5(17): e140532. DOI: 10.1172/jci.insight.140532. PMID: 32730231. [13] DOUROS J D, NOVIKOFF A, DUBOIS B, et al. A GLP-1 analogue optimized for cAMP-biased signaling improves weight loss in obese mice[J]. Molecular Metabolism, 2025, 100: 102124. DOI: 10.1016/j.molmet.2025.102124. PMID: 40157531. [14] NAUCK M A, MÜLLER T D. Incretin hormones and type 2 diabetes[J]. Diabetologia, 2023, 66(10): 1780-1795. DOI: 10.1007/s00125-023-05956-x. PMID: 37430117. [15] LIU Q K. Mechanisms of action and therapeutic applications of GLP-1 and dual GIP/GLP-1 receptor agonists[J]. Frontiers in Endocrinology, 2024, 15: 1431292. DOI: 10.3389/fendo.2024.1431292. PMID: 39114288. [16] GALLO M, VANNI D, ESPOSITO S, et al. Oligomerization, albumin binding and catabolism of therapeutic peptides in the subcutaneous compartment: an investigation on lipidated GLP-1 analogs[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2022, 210: 114566. DOI: 10.1016/j.jpba.2021.114566. PMID: 35042144. [17] BUCHEIT J D, PAMULAPATI L G, CARTER N, et al. Oral semaglutide: a review of the first oral glucagon-like peptide 1 receptor agonist[J]. Diabetes Technology & Therapeutics, 2020, 22(1): 10-18. DOI: 10.1089/dia.2019.0185. PMID: 31436480. [18] GABERY S, SALINAS C G, PAULSEN S J, et al. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways[J]. JCI Insight, 2020, 5(6): e133429. DOI: 10.1172/jci.insight.133429. PMID: 32213703. [19] SECHER A, JELSING J, BAQUERO A F, et al. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2014, 124(10): 4473-4488. DOI: 10.1172/JCI75276. PMID: 25202980. [20] GAO C, GENEVE I C, RODRIGUEZ-GONZALEZ S, et al. Semaglutide drives weight loss through cAMP-dependent mechanisms in GLP1R-expressing hindbrain neurons[J]. Nature Metabolism, 2026, 8(6): 1330-1349. DOI: 10.1038/s42255-026-01534-8. PMID: 42174184. [21] TEIXIDOR-DEULOFEU J, BLID SKÖLDHEDEN S, FONT-GIRONÈS F, et al. Semaglutide effects on energy balance are mediated by Adcyap1+ neurons in the dorsal vagal complex[J]. Cell Metabolism, 2025, 37(7): 1530-1546. DOI: 10.1016/j.cmet.2025.04.018. PMID: 40409256. [22] HUANG K P, ACOSTA A A, GHIDEWON M Y, et al. Dissociable hindbrain GLP1R circuits for satiety and aversion[J]. Nature, 2024, 632(8025): 585-593. DOI: 10.1038/s41586-024-07685-6. PMID: 38987598. [23] ARD J, FITCH A, FRUH S, et al. Weight loss and maintenance related to the mechanism of action of glucagon-like peptide 1 receptor agonists[J]. Advances in Therapy, 2021, 38(6): 2821-2839. DOI: 10.1007/s12325-021-01710-0. PMID: 33977495. [24] JALLEH R J, RAYNER C K, HAUSKEN T, et al. Gastrointestinal effects of GLP-1 receptor agonists: mechanisms, management, and future directions[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2024, 9(10): 957-964. DOI: 10.1016/S2468-1253(24)00188-2. PMID: 39096914. [25] MOIZ A, FILION K B, TSOUKAS M A, et al. Mechanisms of GLP-1 receptor agonist-induced weight loss: a review of central and peripheral pathways in appetite and energy regulation[J]. The American Journal of Medicine, 2025, 138(6): 934-940. DOI: 10.1016/j.amjmed.2025.01.021. PMID: 39892489. [26] BORNER T, TINSLEY I C, DOYLE R P, et al. Glucagon-like peptide-1 in diabetes care: can glycaemic control be achieved without nausea and vomiting?[J]. British Journal of Pharmacology, 2022, 179(4): 542-556. DOI: 10.1111/bph.15647. PMID: 34363224. [27] PLUTZKY J, BOGDAŃSKI P, COLHOUN H M, et al. Effect of semaglutide on the inflammatory biomarker high-sensitivity CRP in patients with established cardiovascular disease and overweight or obesity in SELECT: a prespecified secondary analysis[J]. Circulation, 2026. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074482. PMID: 42610271. [28] RAKIPOVSKI G, ROLIN B, NØHR J, et al. The GLP-1 analogs liraglutide and semaglutide reduce atherosclerosis in ApoE−/− and LDLr−/− mice by a mechanism that includes inflammatory pathways[J]. JACC: Basic to Translational Science, 2018, 3(6): 844-857. DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.09.004. PMID: 30623143. [29] LU C, XIE T, GUO X, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist exendin-4 mitigates lipopolysaccharide-induced inflammatory responses in RAW264.7 macrophages[J]. International Immunopharmacology, 2019, 77: 105969. DOI: 10.1016/j.intimp.2019.105969. PMID: 31685436. [30] LEE Y S, PARK M S, CHOUNG J S, et al. Glucagon-like peptide-1 inhibits adipose tissue macrophage infiltration and inflammation in an obese mouse model of diabetes[J]. Diabetologia, 2012, 55(9): 2456-2468. DOI: 10.1007/s00125-012-2592-3. PMID: 22722451. [31] BUŁDAK Ł, MACHNIK G, BUŁDAK R J, et al. Exenatide and metformin express their anti-inflammatory effects on human monocytes/macrophages by the attenuation of MAPKs and NFκB signaling[J]. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 2016, 389(10): 1103-1115. DOI: 10.1007/s00210-016-1277-8. PMID: 27424158. [32] BEN NASR M, USUELLI V, DELLEPIANE S, et al. Glucagon-like peptide 1 receptor is a T cell-negative costimulatory molecule[J]. Cell Metabolism, 2024, 36(6): 1302-1319. DOI: 10.1016/j.cmet.2024.05.001. PMID: 38838642. [33] WONG C K, YUSTA B, TONG J C L, et al. Reassessment of antibody-based detection of the murine T cell GLP-1 receptor[J]. Cell Metabolism, 2025, 37(9): 1783-1788. DOI: 10.1016/j.cmet.2025.06.012. PMID: 40902582. [34] MOSCHOVAKI FILIPPIDOU F, KIRSCH A H, THELEN M, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonism improves nephrotoxic serum nephritis by inhibiting T-cell proliferation[J]. The American Journal of Pathology, 2020, 190(2): 400-411. DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.10.008. PMID: 31759969. [35] NEWSOME P N, BUCHHOLTZ K, CUSI K, et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis[J]. The New England Journal of Medicine, 2021, 384(12): 1113-1124. DOI: 10.1056/NEJMoa2028395. PMID: 33185364. [36] SANYAL A J, NEWSOME P N, KLIERS I, et al. Phase 3 trial of semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis[J]. The New England Journal of Medicine, 2025, 392(21): 2089-2099. DOI: 10.1056/NEJMoa2413258. PMID: 40305708. [37] GONZALEZ-RELLAN M J, RIOBELLO C, FANG S, et al. The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors[J]. Cell Metabolism, 2026, 38(7): 1334-1353. DOI: 10.1016/j.cmet.2026.03.011. PMID: 41985454. [38] LONG M T, KRARUP N, KNOP F K. GLP-1 and MASH: when weight loss isn’t the whole story[J]. Cell Metabolism, 2026, 38(7): 1258-1260. DOI: 10.1016/j.cmet.2026.06.005. PMID: 42413474. [39] BANSAL M B, PATTON H, MORGAN T R, et al. Semaglutide therapy for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: November 2025 updates to AASLD practice guidance[J]. Hepatology, 2026, 83(5): 1326-1340. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001608. PMID: 41201884. [40] ABDELMALEK M F, HARRISON S A, SANYAL A J. The role of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2024, 26(6): 2001-2016. DOI: 10.1111/dom.15524. PMID: 38511418. [41] LINCOFF A M, BROWN-FRANDSEN K, COLHOUN H M, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes[J]. The New England Journal of Medicine, 2023, 389(24): 2221-2232. DOI: 10.1056/NEJMoa2307563. PMID: 37952131. [42] MARSO S P, BAIN S C, CONSOLI A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. The New England Journal of Medicine, 2016, 375(19): 1834-1844. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141. PMID: 27633186. [43] USSHER J R, DRUCKER D J. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action[J]. Nature Reviews Cardiology, 2023, 20(7): 463-474. DOI: 10.1038/s41569-023-00849-3. PMID: 36977782. [44] DEANFIELD J, VERMA S, SCIRICA B M, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with obesity and prevalent heart failure: a prespecified analysis of the SELECT trial[J]. The Lancet, 2024, 404(10454): 773-786. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01498-3. PMID: 39181597. [45] PERKOVIC V, TUTTLE K R, ROSSING P, et al. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes[J]. The New England Journal of Medicine, 2024, 391(2): 109-121. DOI: 10.1056/NEJMoa2403347. PMID: 38785209. [46] MAHAFFEY K W, TUTTLE K R, ARICI M, et al. Cardiovascular outcomes with semaglutide by severity of chronic kidney disease in type 2 diabetes: the FLOW trial[J]. European Heart Journal, 2025, 46(12): 1096-1108. DOI: 10.1093/eurheartj/ehae613. PMID: 39211948. [47] TUTTLE K R, MANN J F E, MAYRDORFER M M, et al. Kidney and survival outcomes with semaglutide by CKD severity in the FLOW trial[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2026, 21(5): 841-851. DOI: 10.2215/CJN.0000000974. PMID: 41706532. [48] APPERLOO E M, GORRIZ J L, SOLER M J, et al. Semaglutide in patients with overweight or obesity and chronic kidney disease without diabetes: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial[J]. Nature Medicine, 2025, 31(1): 278-285. DOI: 10.1038/s41591-024-03327-6. PMID: 39455729. [49] SI F L, TANG C, CHEN P, et al. Effectiveness of semaglutide in overweight or obese patients with IgA nephropathy without diabetes[J]. Nephrology, 2025, 30(4): e70023. DOI: 10.1111/nep.70023. PMID: 40159445. [50] KOSIBOROD M N, ABILDSTRØM S Z, BORLAUG B A, et al. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity[J]. The New England Journal of Medicine, 2023, 389(12): 1069-1084. DOI: 10.1056/NEJMoa2306963. PMID: 37622681. [51] TOKI S, GOLENIEWSKA K, REISS S, et al. Glucagon-like peptide 1 signaling inhibits allergen-induced lung IL-33 release and reduces group 2 innate lymphoid cell cytokine production in vivo[J]. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2018, 142(5): 1515-1528. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.11.043. PMID: 29331643. [52] FOER D, BEELER P E, CUI J, et al. Asthma exacerbations in patients with type 2 diabetes and asthma on glucagon-like peptide-1 receptor agonists[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2021, 203(7): 831-840. DOI: 10.1164/rccm.202004-0993OC. PMID: 33052715. [53] LEE B, MAN K K C, WONG E, et al. Antidiabetic medication and asthma attacks[J]. JAMA Internal Medicine, 2025, 185(1): 16-25. DOI: 10.1001/jamainternmed.2024.5982. PMID: 39556360. [54] O’BRIEN H, FRANCIOSI A N, BUTLER M W. GLP-1 receptor agonists in asthma: targeting metabolic-inflammatory crossroads[J]. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 2026, 32(3): 195-202. DOI: 10.1097/MCP.0000000000001249. PMID: 41664500. [55] ZHU H, ZHOU L, WANG Q, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists as a disease-modifying therapy for knee osteoarthritis mediated by weight loss: findings from the Shanghai Osteoarthritis Cohort[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2023, 82(9): 1218-1226. DOI: 10.1136/ard-2023-223845. PMID: 37258065. [56] QIN H, YU J, YU H, et al. Semaglutide ameliorates osteoarthritis progression through a weight loss-independent metabolic restoration mechanism[J]. Cell Metabolism, 2026, 38(3): 582-597. DOI: 10.1016/j.cmet.2026.01.008. PMID: 41666927. [57] MEUROT C, MARTIN C, SUDRE L, et al. Liraglutide, a glucagon-like peptide 1 receptor agonist, exerts analgesic, anti-inflammatory and anti-degradative actions in osteoarthritis[J]. Scientific Reports, 2022, 12(1): 1567. DOI: 10.1038/s41598-022-05323-7. PMID: 35091584. [58] LIN L, XU X, YU Y, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide therapy for psoriasis patients with type 2 diabetes: a randomized-controlled trial[J]. The Journal of Dermatological Treatment, 2022, 33(3): 1428-1434. DOI: 10.1080⁄09546634.2020.1826392. PMID: 32962477. [59] BUONANNO S, GAGGIANO C, TERRIBILI R, et al. The potential role of GLP-1 receptor agonists in the management of psoriatic disease: a scoping review[J]. Inflammation Research, 2025, 74(1): 167. DOI: 10.1007/s00011-025-02140-2. PMID: 41266905. [60] CUMMINGS J L, ATRI A, SANO M, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide 14 mg (flexible dose) in early-stage symptomatic Alzheimer’s disease (evoke and evoke+): two phase 3, randomised, placebo-controlled trials[J]. The Lancet, 2026, 407(10544): 2167-2179. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00459-9. PMID: 41865758. [61] SCHNEIDER L S. Semaglutide for Alzheimer’s disease after evoke and evoke+[J]. The Lancet, 2026, 407(10544): 2142-2143. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00514-3. PMID: 41865757. [62] MEISSNER W G, REMY P, GIORDANA C, et al. Trial of lixisenatide in early Parkinson’s disease[J]. The New England Journal of Medicine, 2024, 390(13): 1176-1185. DOI: 10.1056/NEJMoa2312323. PMID: 38598572. [63] ATHAUDA D, MACLAGAN K, SKENE S S, et al. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. The Lancet, 2017, 390(10103): 1664-1675. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31585-4. PMID: 28781108. [64] LI Y, FAN Q, PANG R, et al. Semaglutide targets Spp1+ microglia/macrophage to attenuate neuroinflammation following perioperative stroke[J]. Journal of Neuroinflammation, 2025, 22(1): 143. DOI: 10.1186/s12974-025-03465-9. PMID: 40426210. [65] JASTREBOFF A M, KAPLAN L M, FRÍAS J P, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity — a phase 2 trial[J]. The New England Journal of Medicine, 2023, 389(6): 514-526. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972. PMID: 37366315. [66] SANYAL A J, KAPLAN L M, FRIAS J P, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial[J]. Nature Medicine, 2024, 30(7): 2037-2048. DOI: 10.1038/s41591-024-03018-2. PMID: 38858523. [67] GARVEY W T, BLÜHER M, OSORTO CONTRERAS C K, et al. Coadministered cagrilintide and semaglutide in adults with overweight or obesity[J]. The New England Journal of Medicine, 2025, 393(7): 635-647. DOI: 10.1056/NEJMoa2502081. PMID: 40544433. [68] DAVIES M J, BAJAJ H S, BROHOLM C, et al. Cagrilintide-semaglutide in adults with overweight or obesity and type 2 diabetes[J]. The New England Journal of Medicine, 2025, 393(7): 648-659. DOI: 10.1056/NEJMoa2502082. PMID: 40544432. [69] FRIAS J P, DEENADAYALAN S, ERICHSEN L, et al. Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2.4 mg with once-weekly semaglutide 2.4 mg in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial[J]. The Lancet, 2023, 402(10403): 720-730. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01163-7. PMID: 37364590. [70] JALLEH R J, TALLEY N J, HOROWITZ M, et al. The science of safety: adverse effects of GLP-1 receptor agonists as glucose-lowering and obesity medications[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2026. DOI: 10.1172/JCI194740. PMID: 41697736. [71] PASTERNAK B, WINTZELL V, HVIID A, et al. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist use and risk of thyroid cancer: Scandinavian cohort study[J]. BMJ, 2024, 385: e078225. DOI: 10.1136/bmj-2023-078225. PMID: 38683947. [72] NEELAND I J, LINGE J, BIRKENFELD A L. Changes in lean body mass with glucagon-like peptide-1-based therapies and mitigation strategies[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2024, 26(Suppl 4): 16-27. DOI: 10.1111/dom.15728. PMID: 38937282. [73] LOCATELLI J C, COSTA J G, HAYNES A, et al. Incretin-based weight loss pharmacotherapy: can resistance exercise optimize changes in body composition?[J]. Diabetes Care, 2024, 47(10): 1718-1730. DOI: 10.2337/dci23-0100. PMID: 38687506. [74] ROSEN C J, INGELFINGER J R. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists[J]. The New England Journal of Medicine, 2026, 394(13): 1313-1324. DOI: 10.1056/NEJMra2500106. PMID: 41931049. [75] WILDING J P H, BATTERHAM R L, CALANNA S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity[J]. The New England Journal of Medicine, 2021, 384(11): 989-1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183. PMID: 33567185. [76] RUBINO D M, GREENWAY F L, KHALID U, et al. Effect of weekly subcutaneous semaglutide vs daily liraglutide on body weight in adults with overweight or obesity without diabetes: the STEP 8 randomized clinical trial[J]. JAMA, 2022, 327(2): 138-150. DOI: 10.1001/jama.2021.23619. PMID: 35015037. [77] HUSAIN M, BIRKENFELD A L, DONSMARK M, et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. The New England Journal of Medicine, 2019, 381(9): 841-851. DOI: 10.1056/NEJMoa1901118. PMID: 31185157. [78] KOSIBOROD M N, PETRIE M C, BORLAUG B A, et al. Semaglutide in patients with obesity-related heart failure and type 2 diabetes[J]. The New England Journal of Medicine, 2024, 390(15): 1394-1407. DOI: 10.1056/NEJMoa2313917. PMID: 38587233. [79] BAJAJ H S, WELCH M, SHAH P, et al. Efficacy and safety of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist, in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2026, 407(10546): 2402-2413. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00967-0. PMID: 42250575. [80] DUCHEMIN L, MORICE A, MORICE P M, et al. Risk of thyroid cancer related to glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a systematic review with meta-analysis of harms of randomized controlled trials[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2025, 27(8): 4607-4610. DOI: 10.1111/dom.16504. PMID: 40468864. [81] KOSIBOROD M N, DEANFIELD J, PRATLEY R, et al. Semaglutide versus placebo in patients with heart failure and mildly reduced or preserved ejection fraction: a pooled analysis of the SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, and STEP-HFpEF DM randomised trials[J]. The Lancet, 2024, 404(10456): 949-961. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01643-X. PMID: 39222642. [82] RYAN D H, LINGVAY I, DEANFIELD J, et al. Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial[J]. Nature Medicine, 2024, 30(7): 2049-2057. DOI: 10.1038/s41591-024-02996-7. PMID: 38740993. [83] BUONANNO S, GAGGIANO C, BALDI C, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in rheumatoid arthritis: a scoping review of metabolic, anti-inflammatory, and cardioprotective effects[J]. Journal of Personalized Medicine, 2026, 16(6): 284. DOI: 10.3390/jpm16060284. PMID: 42346595. [84] ZHANG Y, CHEN H, FENG Y, et al. Activation of AMPK by GLP-1R agonists mitigates Alzheimer-related phenotypes in transgenic mice[J]. Nature Aging, 2025, 5(6): 1097-1113. DOI: 10.1038/s43587-025-00869-3. PMID: 40394225. [85] BORNER T, GEISLER C E, FORTIN S M, et al. GIP receptor agonism attenuates GLP-1 receptor agonist-induced nausea and emesis in preclinical models[J]. Diabetes, 2021, 70(11): 2545-2553. DOI: 10.2337/db21-0459. PMID: 34380697. [86] BANERJEE M, PAL R, PAL S. Histological efficacy of anti-diabetic agents in MASH and the mediating role of weight loss: a network meta-analysis[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2026, 28(1): 287-295. DOI: 10.1111/dom.70187. PMID: 41063381.