A Phase 1/2 Multicenter, Open-label, Dose-escalation, and Dose-expansion Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, Immunogencity, and Antitumor Activity of MEDI4276 in Subjects With Select HER2-expressing Advanced Solid Tumors

This research study is designed to evaluate an experimental drug, MEDI4276, in treating breast and stomach (gastric) cancer.

开始日期2015-09-23

申办/合作机构

MedImmune LLC

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项与 MEDI-4276 相关的文献（医药）

2021-08-01·Molecular cancer therapeutics2区 · 医学

First-in-Human, Phase 1 Dose-Escalation Study of Biparatopic Anti-HER2 Antibody–Drug Conjugate MEDI4276 in Patients with HER2-positive Advanced Breast or Gastric Cancer

2区 · 医学

Article

作者: He, Peng ; Balic, Kemal ; Liang, Meina ; Hamilton, Erika P. ; Rosenbaum, Anton I. ; Tan, Antoinette R. ; Das, Mayukh ; Patel, Manish R. ; Scheuber, Anita ; Pegram, Mark D. ; Marshall, Shannon ; Storniolo, Anna Maria

Abstract:

MEDI4276 is a biparatopic tetravalent antibody targeting two nonoverlapping epitopes in subdomains 2 and 4 of the HER2 ecto-domain, with site-specific conjugation to a tubulysin-based microtubule inhibitor payload. MEDI4276 demonstrates enhanced cellular internalization and cytolysis of HER2-positive tumor cells in vitro. This was a first-in-human, dose-escalation clinical trial in patients with HER2-positive advanced or metastatic breast cancer or gastric cancer. MEDI4276 doses escalated from 0.05 to 0.9 mg/kg (60- to 90-minute intravenous infusion every 3 weeks). Primary endpoints were safety and tolerability; secondary endpoints included antitumor activity (objective response, progression-free survival, and overall survival), pharmacokinetics, and immunogenicity. Forty-seven patients (median age 59 years; median of seven prior treatment regimens) were treated. The maximum tolerated dose was exceeded at 0.9 mg/kg with two patients experiencing dose-limiting toxicities (DLTs) of grade 3 liver function test (LFT) increases, one of whom also had grade 3 diarrhea, which resolved. Two additional patients reported DLTs of grade 3 LFT increases at lower doses (0.4 and 0.6 mg/kg). The most common (all grade) drug-related adverse events (AEs) were nausea (59.6%), fatigue (44.7%), aspartate aminotransferase (AST) increased (42.6%), and vomiting (38.3%). The most common grade 3/4 drug-related AE was AST increased (21.3%). Five patients had drug-related AEs leading to treatment discontinuation. In the as-treated population, there was one complete response (0.5 mg/kg; breast cancer), and two partial responses (0.6 and 0.75 mg/kg; breast cancer)—all had prior trastuzumab, pertuzumab, and ado-trastuzumab emtansine (T-DM1). MEDI4276 has demonstrable clinical activity but displays intolerable toxicity at doses >0.3 mg/kg.

2018-06-01·The Journal of biological chemistry2区 · 生物学

Structural insights into the mechanism of action of a biparatopic anti-HER2 antibody

2区 · 生物学

Article

作者: Gao, Changshou ; Comer, Frank ; Wu, Herren ; Bee, Jared S ; Perry, Samuel R ; Clarke, Lori ; Damschroder, Melissa ; Dall'Acqua, William ; Xu, Linda ; Peng, Li ; Li, John ; Rosenthal, Kim ; Oganesyan, Vaheh ; Senthil, Kannaki ; Cook, Kimberly

Pathways of human epidermal growth factor (EGF) receptors are activated upon ligand-dependent or -independent homo- or heterodimerization and their subsequent transphosphorylation. Overexpression of these receptors positively correlates with transphosphorylation rates and increased tumor growth rates. MEDI4276, an anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) biparatopic antibody-drug conjugate, has two paratopes within each antibody arm. One, 39S, is aiming at the HER2 site involved in receptor dimerization and the second, single chain fragment (scFv), mimicking trastuzumab. Here we present the cocrystal structure of the 39S Fab-HER2 complex and, along with biophysical and functional assays, determine the corresponding epitope of MEDI4276 and its underlying mechanism of action. Our results reveal that MEDI4276's uniqueness is based first on the ability of its 39S paratope to block HER2 homo- or heterodimerization and second on its ability to cluster the receptors on the surface of receptor-overexpressing cells.

International journal of molecular sciences2区 · 生物学

HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer

2区 · 生物学

ReviewOA

作者: Rinnerthaler, Gabriel ; Greil, Richard ; Gampenrieder, Simon Peter

Since the discovery of the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) as an oncogenic driver in a subset of breast cancers and the development of HER2 directed therapies, the prognosis of HER2 amplified breast cancers has improved meaningfully. Next to monoclonal anti-HER2 antibodies and tyrosine kinase inhibitors, the antibody-drug conjugate T-DM1 is a pillar of targeted treatment of advanced HER2-positive breast cancers. Currently, several HER2 directed antibody-drug conjugates are under clinical investigation for HER2 amplified but also HER2 expressing but not amplified breast tumors. In this article, we review the current preclinical and clinical evidence of the investigational drugs A166, ALT-P7, ARX788, DHES0815A, DS-8201a, RC48, SYD985, MEDI4276 and XMT-1522.

项与 MEDI-4276 相关的新闻（医药）

2024-04-23

·药时代

抗体偶联药物（ADC）的未来发展方向

前言抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。新的第二代和第三代ADC已经进入临床，以期获得更好的治疗效果和安全性。几十种基于半胱氨酸残基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶联技术也已经在临床前研究获得了验证。然而，要充分发挥ADC平台的潜力，就必须进行创新的分子设计，以及肿瘤特异性靶抗原和有效生物标志物的鉴定，以应对耐药性、肿瘤异质性和治疗相关不良反应等几个临床挑战。目前，多种新兴的ADC形式已经进入临床前和临床开发的早期阶段，包括双特异性ADC、条件激活ADC、免疫刺激ADC、蛋白质降解ADC和双载荷ADC，每种ADC都提供了应对这些各种挑战的独特能力，为癌症患者提供更多更好的治疗选择。第一代和第二代ADC一个成功的ADC药物取决于两个关键因素。第一需要一个稳定可靠的连接子连接抗体和有效载荷，这个连接子在血浆循环中保持稳定，并且在肿瘤细胞内吞后迅速切割，以便有选择地将有效载荷传递到肿瘤中，并限制由于非靶向毒性引起的不良反应。连接子需要对溶酶体条件（蛋白酶、酸性和还原介质）敏感。第二个成功的关键因素是必须将一种强大的细胞毒性剂偶联到抗体上。事实上，由于有效载荷（例如蒽环类药物）的效力较低，第一批ADC的特点是治疗指数较低，导致到达最大耐受剂量（MTD）时治疗效果依然非常有限。 Mylotarg、Besponsa和第一代可切割连接子Mylotarg于2000年被FDA批准用于治疗急性髓细胞白血病（AML）。它是由卡奇霉素通过一个包含腙键的可切割连接子与gemtuzumab（一种突变的抗CD33 IgG4亚型单抗）偶联而成。这种ADC的平均药物抗体比(DAR)只有1.5，含有约50%的未偶联单克隆抗体。ADC内化后，腙键可在内体酸性环境中水解，释放出卡奇霉素的前体，然后由谷胱甘肽还原为自由活性的卡奇霉素。后者与DNA小凹槽结合并经历Bergman环化，从而产生高度反应性的双自由基，引起序列选择性DNA双链切割。从理论上讲，腙在生理pH值下应在血液循环中保持稳定，并在酸性条件下内化后进行选择性水解。然而，Mylotarg的连接子表现出一定的不稳定性，导致卡奇霉素在血浆循环中过早释放，严重的毒性导致随后辉瑞公司在2010年将Mylotarg退市。得益于近年来在临床上积累的经验以及技术的进步，Mylotarg于2017年重新获批，优化后提高了连接子的稳定性，以较低剂量使用，并修改给药计划，适用于不同的患者群体。 Kadcyla和第二代不可切割连接子鉴于这些发现，人们继续开发连接子设计的替代策略。然而，一个偶然的发现使Immunogen得以识别出一种出人意料的有效ADC。DM1通过含有N-琥珀酰亚胺基-4-（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸盐（SMCC）的不可切割的连接子与曲妥珠单抗的赖氨酸残基偶联，这种ADC（T-DM1，Kadcyla）于2013年经FDA批准用于HER2阳性乳腺癌患者。这种新型的ADC在HER2阳性乳腺癌模型中非常有效，只有ADC在内化后在溶酶体中经酶完全消化后，原始结构才具有活性，以获得活性代谢物Lys-MCC-DM1。 Adcetris, Polivy和第二代可切割连接子与此同时，西雅图遗传学设计了自己的偶联技术，通过可切割连接子mc-VC-PABC，其中包含马来酰亚胺基间隔子、作为组织蛋白酶底物的标准Val Cit二肽序列和PABC自降解间隔子，将金盏花素（MMAE）生物偶联到抗CD30 抗体的半胱氨酸残基上，这种ADC（Adcetris）于 2011年被FDA批准用于间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治疗。Adcetris在肿瘤细胞内化后，可切割连接子降解，释放出的MMAE能破坏靶细胞并扩散到细胞膜上，到达并杀死邻近的癌细胞。这种现象被称为旁观者效应，允许释放的MMAE杀死CD30阳性和CD30阴性的肿瘤细胞。第三代ADC由于前两代ADC包括单抗的内化、转运或再循环有关的干扰、抗原的脱落以及 ADC 的溶酶体降解缺陷都会导致药物释放的减少，从而影响 ADCs 的疗效。因此，亟需开发与生物偶联、载体形式、连接子或毒性药物相关的新技术，以拓宽 ADC 的应用领域，第三代ADC应运而生。在许多开发ADC的公司中，Immunomedics设计了一个令人惊讶的ADC，通过三重赌注：构建一个针对稍微过表达靶点的ADC，使用了一个混合了细胞内和细胞外释放的系统，以及比常规使用的有效载荷更弱的毒性药物。Sacituzumab-govitecan（IMMU-132）是一种抗TROP-2单抗，通过具有短聚乙二醇化单元的可裂解马来酰亚胺连接体与SN-38（伊立替康的活性代谢物）偶联。FDA于2020年4月批准，这一成就令人印象深刻，因为这种ADC用于难治或耐药的三阴性乳腺癌（TNBC），之前没有有效的治疗药物。这种ADC的另一个有趣的特点是：包括聚乙二醇化单元的连接结构的优化使得该ADC的DAR高达7.6，而不会影响其耐受性或效率。DAR=4长期以来被认为是最佳的，但这一说法现在只适用于已知认可的ADC，其有效载荷为DM1或MMAE的第二代接头。同样，为了使伊立替康衍生物与精心设计的连接体结合，日本第一三共公司开发了DXd（exatecan或DX-8951）。DXd是一种比SN-38体外对癌细胞活性高10倍的细胞毒性剂。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能够引起旁观者杀伤效应杀死邻近的癌细胞，这在异质性肿瘤中是一个优势，但半衰期短，可避免靶外毒性。通过对蛋白水解敏感的马来酰亚胺连接体将DXd生物结合到抗HER2曲妥珠单抗半胱氨酸残基上，使得获得均匀DAR为7.7的共轭fam-trastuzumab-deruxtecan nxki（DS-8201a）。尽管DAR很高，但第一三共的DS-8201a在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血浆中非常稳定。 DS-8201a能够在体内有效地将DXd输送到异质性肿瘤中，并显示出很高的治疗效果。去年，在转移性HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，DS-8201a成功地与T-DM1进行了比较，并最终于2019年12月底获得FDA批准。双特异性ADC肿瘤异质性和耐药性通常限制针对单一靶点治疗的抗肿瘤活性。为了应对这一挑战，双特异性抗体是一种能够同时结合两种不同靶分子和/或细胞的方法。利用该技术的双特异性ADC作为增强抗肿瘤疗效的潜在途径成为最近的热点。迄今为止探索的设计可分为两种类型：针对同一抗原不同表位的双特异性ADC，以及靶向两种不同抗原的双特异性ADC。MEDI4276是一种将曲妥珠单抗的scFv与另一种抗HER2 IgG1抗体39S的N末端融合的四价HER2靶向ADC。MEDI4276在治疗难治性HER2+癌症的小鼠异种移植物模型中显示出显著的活性，但在临床测试时并未表现出良好的疗效-安全性平衡。在乳腺癌的患者中，总体有效率（ORR）较低（9.4%），最大耐受剂量（MTD）确定为0.75 mg/kg每3周一次。ZW49是另一种靶向HER2双靶点的ADC，其不对称结构能够实现二价HER2结合。在测试ZW49的I期剂量发现研究中，建议的II期剂量（RP2D）为2.5 mg/kg，每3周一次。在该给药方案下接受ZW49治疗的29名可评价疗效的患者中，多种HER2+晚期癌症类型的确认ORR为28%，疾病控制率为72%。只有9%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE），另有三名患者出现临床严重事件。这些结果表明，ZW49在经过大量预处理的患者中具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。MEDIO276和ZW49都被设计用于识别HER2并促进受体聚集、内化和溶酶体运输。AZD9592是阿斯利康开发的EGFR/c-Met ADC，通过可连接linker偶联新型拓扑异构酶1载荷，主要解决奥希替尼耐药。相较于EGFR，AZD9592 对 c-MET 具有更高的亲和力，目的是减少由EGFR驱动的正常组织毒性。在PDX及耐药模型中，单药或联用奥希替尼均展现出良好的抗肿瘤活性。M1231是Sutro和默克子公司EMD Serono合作开发的MUC1/EGFR双抗ADC，采用非天然氨基酸定点偶联技术，通过可裂解VC连接子偶联hemiasterlin衍生物（微管抑制剂），DAR为4。临床前研究显示，在ESCC和NSCLC患者衍生的异种移植模型中具有很强的抗肿瘤活性。BL-B01D1 是中国首个进入I期临床的双抗ADC，靶向EGFR和HER3，接头采用其自有的Ac接头，相较于Mc接头具有更好的稳定性，亲水性更好，不易聚集；毒素为自有的喜树碱类似物ED04。其I期临床用药安全性较好，未出现药物相关的患者死亡情况。在安全性较好的10例可评估的NSCLC末线患者中，ORR为60%，DCR为90%。条件激活ADC靶向受体的传统ADC不仅在肿瘤细胞上表达，而且在某些非恶性组织上表达，通常与不可避免的靶向非肿瘤毒性有关，导致剂量减少或治疗中断。为了解决这个问题，已经开发了以条件活性抗体为特征的新型ADC设计。这一设计概念的灵感来自小分子的前药设计，通过该设计赋予药物的药理学非活性形式，然后在循环或某些器官中代谢为其活性形式，从而提高体内稳定性和/或特异性。通过一种对多种蛋白酶敏感的可切割肽序列（LSGRSDNH），人们开发了几种条件激活的ADC，目前正在临床前和临床开发中，包括praluzatamab ravtansine（NCT03149549和NCT04596150）和CX-2029（NCT03543813）。此外，人们还开发了具有pH响应性抗原结合位点的ADC。TME的酸性通常略高于大多数非恶性组织，由于抗原结合位点的可逆构象变化，这种pH差异可用于实现ADC的条件激活。迄今为止，已经开发了包括靶向EGFR、HER2、AXL和ROR2的各种pH依赖性ADC。在多种临床前小鼠异种移植物模型中显示出良好的抗肿瘤活性。免疫激动ISAC过去十年癌症免疫疗法的变革性进展，激发了人们对该领域的新兴趣。在由肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMP）触发的先天免疫激活的背景下，与模式-认知受体（PRRs）相互作用的免疫佐剂分子已成为癌症药物开发的焦点。在将PRR激动剂特异性递送至肿瘤的各种尝试中，与特异性PRR激动药的偶联抗体已成为一种有前途的先天免疫局部激活方法。临床前研究已经证明，与携带细胞毒性有效载荷的传统ADC相比，ISAC具有独特的潜在优势：首先，ISAC介导的抗肿瘤反应可以靶向多种肿瘤相关的DAMP；其次，ISAC介导的免疫刺激最终不仅激活抗原呈递细胞（APC），而且可能激活其他肿瘤浸润免疫细胞，如T细胞；第三，ISACs在整个细胞免疫反应中引发免疫记忆效应，提供持久的抗肿瘤作用并降低复发风险。在迄今为止表征的所有TLR中，TLR7、TLR8和TLR9是迄今为止开发的大多数ISAC的主要靶标。抗HER2 TLR8 ISAC SBT6050即pertuzumab zuvotolimod，其由通过可裂解的连接子与pertuzumab偶联的TLR8激动剂组成。在I期研究（NCT04460456）中，其作为单一疗法与抗PD-1抗体pembrolizumab或cemiplimab组合进行测试；在I/II期研究（NCT05091528）中与其他HER2靶向疗法组合进行测试。但由于细胞因子相关的不良事件以及缺乏足够的单药活性，最终导致这些研究终止。免疫激动型ISAC的药效和安全性仍有待临床的进一步检验。基于PROTAC的DACDAC携带蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）而不是传统的细胞毒性有效载荷，是一类新的靶向疗法。DAC形式有可能进一步提高这种新模式的临床实用性，通过利用基于抗体的药物递送的能力提供高水平的肿瘤特异性和持久活性。DAC的单克隆抗体部分识别肿瘤相关抗原，触发DAC-抗原复合物的内化。连接子在蛋白水解、酸性和/或还原条件下降解，从而将结合的PROTAC分子释放到细胞质中。通过E3连接酶的参与导致感兴趣的蛋白质（POI）泛素化，从而导致POI的降解。一些DAC正处于早期临床开发阶段，如靶向含溴结构域蛋白4（BRD4）的DAC正在为CLL1+急性髓细胞白血病（AML）患者中进行测试；以及靶向G1至S相变1蛋白（GSPT1）的ORM-5029，该DAC目前正在HER2+乳腺癌症患者中测试（NCT05511844）。双载荷ADC大多数实体瘤由异质性癌细胞亚群组成，具有不同的基因表达谱和对药物的敏感性水平，具有不同作用机制。因此，临床实践中通常采用涉及具有不同作用模式的多种药物的联合方案。双有效载荷ADC有可能作为单一药物引发相加或协同效应，并在维持简单给药范围的同时克服治疗难治性肿瘤患者的耐药性。2017年报道了一种使用含有两个正交掩蔽的半胱氨酸残基的支链化学连接子生产双载荷ADC的方法。通过顺序偶联有效载荷能够以16的DAR将MMAE和MMAF均匀偶联到抗CD30抗体上。这种双载荷ADC在表达CD30+MDR-的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的小鼠异种移植物模型中显示出强大的活性。除了具有MMAE和MMAF有效载荷的ADC之外，随着结合两种不同有效载荷类别的ADC的开发，双载荷ADC的临床潜力得到了进一步探索。如asterlin加上与抗FolRα抗体偶联的TLR激动剂的组合，其在小鼠模型中显示出协同抗肿瘤活性和免疫记忆。目前，双载荷ADC潜力的研究仍处于探索的早期阶段。小结ADC的治疗潜力巨大，但要实现这一潜力，需要克服几个关键挑战，如耐药性、肿瘤内和瘤瘤间异质性以及TRAE的风险。新兴的ADC模式，包括双特异性和双载荷ADC，显示出解决耐药性和肿瘤异质性的潜力，而条件激活ADC可能增加肿瘤特异性并降低不良事件的发生率。将ADC平台与其他干预策略相结合，如免疫调节和降解传统上不可治愈的靶点，为实施多模式癌症治疗以及化疗、放疗、免疫疗法和其他靶向治疗提供了机会。ADC的发展正处于变革性增长的边缘，有望大幅改变癌症治疗格局。随着我们更好地了解肿瘤生物学并改进ADC设计，我们将更接近真正有效、安全和个性化的癌症治疗目标，这将最终为顽固性癌症患者带来新的希望。参考文献：1.Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol.2024 Jan 8.2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn「星起点」助你起飞：50万资金扶持+行业专家辅导！拜耳Co.Lab上海正式启动招募入驻企业谁说CAR-T不赚钱？点击阅读原文，了解更多！

抗体药物偶联物临床结果

2024-04-23

·同写意

抗体偶联药物的未来发展方向

本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADCs于20世纪90年代中期首次进入临床试验以来，经过近30年的发展，已经成为一个非常成功的肿瘤学平台。2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。新的第二代和第三代ADC已经进入临床，以期获得更好的治疗效果和安全性。几十种基于半胱氨酸残基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶联技术也已经在临床前研究获得了验证。然而，要充分发挥ADC平台的潜力，就必须进行创新的分子设计，以及肿瘤特异性靶抗原和有效生物标志物的鉴定，以应对耐药性、肿瘤异质性和治疗相关不良反应等几个临床挑战。目前，多种新兴的ADC形式已经进入临床前和临床开发的早期阶段，包括双特异性ADC、条件激活ADC、免疫刺激ADC、蛋白质降解ADC和双载荷ADC，每种ADC都提供了应对这些各种挑战的独特能力，为癌症患者提供更多更好的治疗选择。1第一代和第二代ADC一个成功的ADC药物取决于两个关键因素。第一需要一个稳定可靠的连接子连接抗体和有效载荷，这个连接子在血浆循环中保持稳定，并且在肿瘤细胞内吞后迅速切割，以便有选择地将有效载荷传递到肿瘤中，并限制由于非靶向毒性引起的不良反应。连接子需要对溶酶体条件（蛋白酶、酸性和还原介质）敏感。第二个成功的关键因素是必须将一种强大的细胞毒性剂偶联到抗体上。事实上，由于有效载荷（例如蒽环类药物）的效力较低，第一批ADC的特点是治疗指数较低，导致到达最大耐受剂量（MTD）时治疗效果依然非常有限。01Mylotarg、Besponsa和第一代可切割连接子Mylotarg于2000年被FDA批准用于治疗急性髓细胞白血病（AML）。它是由卡奇霉素通过一个包含腙键的可切割连接子与gemtuzumab（一种突变的抗CD33 IgG4亚型单抗）偶联而成。这种ADC的平均药物抗体比(DAR)只有1.5，含有约50%的未偶联单克隆抗体。ADC内化后，腙键可在内体酸性环境中水解，释放出卡奇霉素的前体，然后由谷胱甘肽还原为自由活性的卡奇霉素。后者与DNA小凹槽结合并经历Bergman环化，从而产生高度反应性的双自由基，引起序列选择性DNA双链切割。从理论上讲，腙在生理pH值下应在血液循环中保持稳定，并在酸性条件下内化后进行选择性水解。然而，Mylotarg的连接子表现出一定的不稳定性，导致卡奇霉素在血浆循环中过早释放，严重的毒性导致随后辉瑞公司在2010年将Mylotarg退市。得益于近年来在临床上积累的经验以及技术的进步，Mylotarg于2017年重新获批，优化后提高了连接子的稳定性，以较低剂量使用，并修改给药计划，适用于不同的患者群体。02Kadcyla和第二代不可切割连接子鉴于这些发现，人们继续开发连接子设计的替代策略。然而，一个偶然的发现使Immunogen得以识别出一种出人意料的有效ADC。DM1通过含有N-琥珀酰亚胺基-4-（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸盐（SMCC）的不可切割的连接子与曲妥珠单抗的赖氨酸残基偶联，这种ADC（T-DM1，Kadcyla）于2013年经FDA批准用于HER2阳性乳腺癌患者。这种新型的ADC在HER2阳性乳腺癌模型中非常有效，只有ADC在内化后在溶酶体中经酶完全消化后，原始结构才具有活性，以获得活性代谢物Lys-MCC-DM1。03Adcetris, Polivy和第二代可切割连接子与此同时，西雅图遗传学设计了自己的偶联技术，通过可切割连接子mc-VC-PABC，其中包含马来酰亚胺基间隔子、作为组织蛋白酶底物的标准Val Cit二肽序列和PABC自降解间隔子，将金盏花素（MMAE）生物偶联到抗CD30 抗体的半胱氨酸残基上，这种ADC（Adcetris）于 2011年被FDA批准用于间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治疗。Adcetris在肿瘤细胞内化后，可切割连接子降解，释放出的MMAE能破坏靶细胞并扩散到细胞膜上，到达并杀死邻近的癌细胞。这种现象被称为旁观者效应，允许释放的MMAE杀死CD30阳性和CD30阴性的肿瘤细胞。2第三代ADC由于前两代ADC包括单抗的内化、转运或再循环有关的干扰、抗原的脱落以及 ADC 的溶酶体降解缺陷都会导致药物释放的减少，从而影响 ADCs 的疗效。因此，亟需开发与生物偶联、载体形式、连接子或毒性药物相关的新技术，以拓宽 ADC 的应用领域，第三代ADC应运而生。在许多开发ADC的公司中，Immunomedics设计了一个令人惊讶的ADC，通过三重赌注：构建一个针对稍微过表达靶点的ADC，使用了一个混合了细胞内和细胞外释放的系统，以及比常规使用的有效载荷更弱的毒性药物。Sacituzumab-govitecan（IMMU-132）是一种抗TROP-2单抗，通过具有短聚乙二醇化单元的可裂解马来酰亚胺连接体与SN-38（伊立替康的活性代谢物）偶联。FDA于2020年4月批准，这一成就令人印象深刻，因为这种ADC用于难治或耐药的三阴性乳腺癌（TNBC），之前没有有效的治疗药物。这种ADC的另一个有趣的特点是：包括聚乙二醇化单元的连接结构的优化使得该ADC的DAR高达7.6，而不会影响其耐受性或效率。DAR=4长期以来被认为是最佳的，但这一说法现在只适用于已知认可的ADC，其有效载荷为DM1或MMAE的第二代接头。同样，为了使伊立替康衍生物与精心设计的连接体结合，日本第一三共公司开发了DXd（exatecan或DX-8951）。DXd是一种比SN-38体外对癌细胞活性高10倍的细胞毒性剂。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能够引起旁观者杀伤效应杀死邻近的癌细胞，这在异质性肿瘤中是一个优势，但半衰期短，可避免靶外毒性。通过对蛋白水解敏感的马来酰亚胺连接体将DXd生物结合到抗HER2曲妥珠单抗半胱氨酸残基上，使得获得均匀DAR为7.7的共轭fam-trastuzumab-deruxtecan nxki（DS-8201a）。尽管DAR很高，但第一三共的DS-8201a在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血浆中非常稳定。 DS-8201a能够在体内有效地将DXd输送到异质性肿瘤中，并显示出很高的治疗效果。去年，在转移性HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，DS-8201a成功地与T-DM1进行了比较，并最终于2019年12月底获得FDA批准。3双特异性ADC肿瘤异质性和耐药性通常限制针对单一靶点治疗的抗肿瘤活性。为了应对这一挑战，双特异性抗体是一种能够同时结合两种不同靶分子和/或细胞的方法。利用该技术的双特异性ADC作为增强抗肿瘤疗效的潜在途径成为最近的热点。迄今为止探索的设计可分为两种类型：针对同一抗原不同表位的双特异性ADC，以及靶向两种不同抗原的双特异性ADC。MEDI4276是一种将曲妥珠单抗的scFv与另一种抗HER2 IgG1抗体39S的N末端融合的四价HER2靶向ADC。MEDI4276在治疗难治性HER2+癌症的小鼠异种移植物模型中显示出显著的活性，但在临床测试时并未表现出良好的疗效-安全性平衡。在乳腺癌的患者中，总体有效率（ORR）较低（9.4%），最大耐受剂量（MTD）确定为0.75 mg/kg每3周一次。ZW49是另一种靶向HER2双靶点的ADC，其不对称结构能够实现二价HER2结合。在测试ZW49的I期剂量发现研究中，建议的II期剂量（RP2D）为2.5 mg/kg，每3周一次。在该给药方案下接受ZW49治疗的29名可评价疗效的患者中，多种HER2+晚期癌症类型的确认ORR为28%，疾病控制率为72%。只有9%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE），另有三名患者出现临床严重事件。这些结果表明，ZW49在经过大量预处理的患者中具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。MEDIO276和ZW49都被设计用于识别HER2并促进受体聚集、内化和溶酶体运输。AZD9592是阿斯利康开发的EGFR/c-Met ADC，通过可连接linker偶联新型拓扑异构酶1载荷，主要解决奥希替尼耐药。相较于EGFR，AZD9592 对 c-MET 具有更高的亲和力，目的是减少由EGFR驱动的正常组织毒性。在PDX及耐药模型中，单药或联用奥希替尼均展现出良好的抗肿瘤活性。M1231是Sutro和默克子公司EMD Serono合作开发的MUC1/EGFR双抗ADC，采用非天然氨基酸定点偶联技术，通过可裂解VC连接子偶联hemiasterlin衍生物（微管抑制剂），DAR为4。临床前研究显示，在ESCC和NSCLC患者衍生的异种移植模型中具有很强的抗肿瘤活性。BL-B01D1 是中国首个进入I期临床的双抗ADC，靶向EGFR和HER3，接头采用其自有的Ac接头，相较于Mc接头具有更好的稳定性，亲水性更好，不易聚集；毒素为自有的喜树碱类似物ED04。其I期临床用药安全性较好，未出现药物相关的患者死亡情况。在安全性较好的10例可评估的NSCLC末线患者中，ORR为60%，DCR为90%。4条件激活ADC靶向受体的传统ADC不仅在肿瘤细胞上表达，而且在某些非恶性组织上表达，通常与不可避免的靶向非肿瘤毒性有关，导致剂量减少或治疗中断。为了解决这个问题，已经开发了以条件活性抗体为特征的新型ADC设计。这一设计概念的灵感来自小分子的前药设计，通过该设计赋予药物的药理学非活性形式，然后在循环或某些器官中代谢为其活性形式，从而提高体内稳定性和/或特异性。通过一种对多种蛋白酶敏感的可切割肽序列（LSGRSDNH），人们开发了几种条件激活的ADC，目前正在临床前和临床开发中，包括praluzatamab ravtansine（NCT03149549和NCT04596150）和CX-2029（NCT03543813）。此外，人们还开发了具有pH响应性抗原结合位点的ADC。TME的酸性通常略高于大多数非恶性组织，由于抗原结合位点的可逆构象变化，这种pH差异可用于实现ADC的条件激活。迄今为止，已经开发了包括靶向EGFR、HER2、AXL和ROR2的各种pH依赖性ADC。在多种临床前小鼠异种移植物模型中显示出良好的抗肿瘤活性。5免疫激动ISAC过去十年癌症免疫疗法的变革性进展，激发了人们对该领域的新兴趣。在由肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMP）触发的先天免疫激活的背景下，与模式-认知受体（PRRs）相互作用的免疫佐剂分子已成为癌症药物开发的焦点。在将PRR激动剂特异性递送至肿瘤的各种尝试中，与特异性PRR激动药的偶联抗体已成为一种有前途的先天免疫局部激活方法。临床前研究已经证明，与携带细胞毒性有效载荷的传统ADC相比，ISAC具有独特的潜在优势：首先，ISAC介导的抗肿瘤反应可以靶向多种肿瘤相关的DAMP；其次，ISAC介导的免疫刺激最终不仅激活抗原呈递细胞（APC），而且可能激活其他肿瘤浸润免疫细胞，如T细胞；第三，ISACs在整个细胞免疫反应中引发免疫记忆效应，提供持久的抗肿瘤作用并降低复发风险。在迄今为止表征的所有TLR中，TLR7、TLR8和TLR9是迄今为止开发的大多数ISAC的主要靶标。抗HER2 TLR8 ISAC SBT6050即pertuzumab zuvotolimod，其由通过可裂解的连接子与pertuzumab偶联的TLR8激动剂组成。在I期研究（NCT04460456）中，其作为单一疗法与抗PD-1抗体pembrolizumab或cemiplimab组合进行测试；在I/II期研究（NCT05091528）中与其他HER2靶向疗法组合进行测试。但由于细胞因子相关的不良事件以及缺乏足够的单药活性，最终导致这些研究终止。免疫激动型ISAC的药效和安全性仍有待临床的进一步检验。6基于PROTAC的DACDAC携带蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）而不是传统的细胞毒性有效载荷，是一类新的靶向疗法。DAC形式有可能进一步提高这种新模式的临床实用性，通过利用基于抗体的药物递送的能力提供高水平的肿瘤特异性和持久活性。DAC的单克隆抗体部分识别肿瘤相关抗原，触发DAC-抗原复合物的内化。连接子在蛋白水解、酸性和/或还原条件下降解，从而将结合的PROTAC分子释放到细胞质中。通过E3连接酶的参与导致感兴趣的蛋白质（POI）泛素化，从而导致POI的降解。一些DAC正处于早期临床开发阶段，如靶向含溴结构域蛋白4（BRD4）的DAC正在为CLL1+急性髓细胞白血病（AML）患者中进行测试；以及靶向G1至S相变1蛋白（GSPT1）的ORM-5029，该DAC目前正在HER2+乳腺癌症患者中测试（NCT05511844）。7双载荷ADC大多数实体瘤由异质性癌细胞亚群组成，具有不同的基因表达谱和对药物的敏感性水平，具有不同作用机制。因此，临床实践中通常采用涉及具有不同作用模式的多种药物的联合方案。双有效载荷ADC有可能作为单一药物引发相加或协同效应，并在维持简单给药范围的同时克服治疗难治性肿瘤患者的耐药性。2017年报道了一种使用含有两个正交掩蔽的半胱氨酸残基的支链化学连接子生产双载荷ADC的方法。通过顺序偶联有效载荷能够以16的DAR将MMAE和MMAF均匀偶联到抗CD30抗体上。这种双载荷ADC在表达CD30+MDR-的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的小鼠异种移植物模型中显示出强大的活性。除了具有MMAE和MMAF有效载荷的ADC之外，随着结合两种不同有效载荷类别的ADC的开发，双载荷ADC的临床潜力得到了进一步探索。如asterlin加上与抗FolRα抗体偶联的TLR激动剂的组合，其在小鼠模型中显示出协同抗肿瘤活性和免疫记忆。目前，双载荷ADC潜力的研究仍处于探索的早期阶段。— 小结 — ADC的治疗潜力巨大，但要实现这一潜力，需要克服几个关键挑战，如耐药性、肿瘤内和瘤瘤间异质性以及TRAE的风险。新兴的ADC模式，包括双特异性和双载荷ADC，显示出解决耐药性和肿瘤异质性的潜力，而条件激活ADC可能增加肿瘤特异性并降低不良事件的发生率。将ADC平台与其他干预策略相结合，如免疫调节和降解传统上不可治愈的靶点，为实施多模式癌症治疗以及化疗、放疗、免疫疗法和其他靶向治疗提供了机会。ADC的发展正处于变革性增长的边缘，有望大幅改变癌症治疗格局。随着我们更好地了解肿瘤生物学并改进ADC设计，我们将更接近真正有效、安全和个性化的癌症治疗目标，这将最终为顽固性癌症患者带来新的希望。参考文献：1.Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol.2024 Jan 8.2. Antibody–Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245近期直播推荐:

抗体药物偶联物临床结果临床研究

2024-04-22

·BiG生物创新社

康宁杰瑞HER2双表位ADC分析

康宁杰瑞KN046治疗晚期鳞状sqNSCLC的临床III期临床，OS暂未达到统计学显著性差异未能成功揭盲，导致公司股价下挫超60%。KN046治疗NSCLC的III期临床一波三折，数据问题仍旧悬而未决，在KN046的期待落空后，市场对其兴趣减淡。随着ADC药物的热潮席卷全球，HER2双表位ADC JSKN003得到了更多关注，那么康宁杰瑞能够凭借JSKN003打一场漂亮的翻身仗呢？1. JSKN003设计与优化思路2. 双表位的设计或能使更多的患者收益3. HER2 ADC在增效减毒思路下寻找更完美的平衡 4. DXd专利问题并非核心，JSKN003需要更多的临床证据 01 JSKN003设计与优化思路抗体部分的设计。JSKN003的抗体部分是利用公司Fc异二聚体平台技术开发的HER2双特异性抗体，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，即曲妥珠单抗和帕妥珠单抗结合的两个表位。双表位有助于连接细胞表面HER2受体，初始HER2受体聚集（单抗+单抗的物理混合无此效果），能够增强抗体引起的受体内化作用。类似的双表位HER2 ADC，还包括Zymeworks的Zanidatamab Zovodotin（ZW-49）和阿斯利康的MEDI4276。KN046抗体引入了KiH突变技术和自主研发电荷网络的异源二聚体制备技术，可以有效的防止Knob重链配对，并最大程度减少同源二聚体的形成，提高双抗体产率。偶联方式。JSKN003基于糖基化定点偶联，DAR值为3-4；公司“一酶两步”糖定点偶联技术，第一步在β-1,4-半乳糖基转移酶的催化下，UDP-GalNAz被转移至抗体的末端已酰葡萄糖胺上，从而引入叠氮基团；第二步则为通过点击化学的方法将payload偶联至糖基化修饰的抗体上。糖基化偶联的ADC具有更高的稳定性，能够降低毒素在血液循环中脱落风险。专利披露数据，显示在人血清中孵育7天后，糖基化偶联的HER2双抗ADC在DAR值能够保持为4，而DS-8201重链DAR值则由6降至2。Payload。根据康宁杰瑞专利中披露的双抗ADC示意图，payload基本沿用了DS8201基础结构，即GGFG linker+DXd毒素，linker部分的PEG4链提升ADC亲水性。 02 双表位的设计或能使更多的患者收益HER2低表达和曲妥珠耐药人群是HER2 ADC的重要市场机会。以曲妥珠单抗为代表的HER2靶向药物为乳腺癌患者带来显著的临床获益，Her2高表达仅占整体的15%，而Her2低表达乳腺癌患者约占45-55%，传统的Her2单抗疗法在低表达人群中的临床获益欠佳。此外，临床上约14%-31%的早期乳腺癌和几乎全部晚期乳腺癌会对曲妥珠单抗产生原发性或继发性耐药。除此之外Her2疗法耐药机制产生的原因复杂多样，包括HER家族突变使得下游信号通路激活、HER2和HER3突变、HER2表位丢失或掩蔽和代偿通路激活等等。以曲妥珠抗体为基础的DS-8201在HER2低表达中临床获益率存在提升空间。DESTINY-Breast04研究结果显示，DS-8201在HER低表达患者（HR-\HR+）中临床获益率为62.5%、71.2%，仍存在30%~40%患者无法临床获益。JSKN003的双表位设计或能解决耐药及部分患者不敏感的问题。曲妥珠单抗可以阻断HER2同源二聚体的形成，无法阻断EGFR/HER2、HER2-HER3形成的异源二聚体，这导致了曲妥珠单抗耐药问题，影响患者的长期获益。而帕妥珠单抗能够阻断HER2异二聚体化，与曲妥珠单抗机制互补，同时抑制同源二聚体、异源二聚体形成，有望从源头阻断HER2下游信号的机制，降低曲妥珠单抗耐药的问题。CLEOPATRA研究便是证明，对于既往未经治疗的HER2+局部晚期或转移性乳腺癌，相比于曲妥珠单抗+多西他赛，使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛，患者早期响应率ORR提升11%（69.3% vs 80.2%），中位PFS由12.4个月延长到18.7个月，mOs也从40.8个月延长到57.1个月。双表位设计能提高ADC内吞，增强细胞毒性与旁杀效应。双表位抗体设计够促进细胞表面HER2受体的聚集，提高受体内化的效率增加ADC药物的内吞，为ADC的细胞毒性或旁观者效应提供更充分的条件。临床前研究中，MEDI4276的双表位抗体介导的HER2受体内吞速率作用明显优于单抗，甚至远超二者联用后的内吞效率。而Zanidatamab双抗不对称设计，能够与细胞表面HER2形成反式结合，类似于“手拉手”的效果将多个HER2连接到一起，并引起HER2受体的聚集在细胞表面聚集（两种单抗联用无此效果），提高受体内吞增强细胞毒性。 03 HER2 ADC在增效减毒思路下寻找更完美的平衡ADC是复杂结构药物形式，疗效和安全性间存在微妙的系统性平衡。ZW49和MEDI4276的前车之鉴，已证明HER2 双表位ADC的开发并不简单。即使HER2双表位的设计有诸多好处，但仍旧需要与linker、Dar值、payload等部件形成系统性的平衡，ADC的改造往往牵一发而动全身，细微的改动也可能导致临床结果背离设计的初衷。MEDI4276为四价双抗通过可裂解肽linker偶联微管蛋白抑制剂Tubulysins类似物（DAR=4）。在用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌和胃癌患者的I期临床研究中，尽管MEDI4276对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗失败的乳腺癌患者展示出临床治疗潜力（具有T-DM1的非交叉耐药特性）。但MEDI4276治疗中出现了显着的肝毒性、胃肠道毒性和周围神经病变，并在剂量超过0.5 mg/kg（Q3W，下同）后，AE发生率和严重程度有增加的趋势。MEDI4276最大耐受剂量（MTD）为0.75 mg/kg、0.9mg/kg，MTD下75.0%的患者经历≥1次严重和/或≥3 级AE。结合临床药代动力学数据，由于药物耐受性差MTD太低，导致MEDI4276给药剂量尚未达到组织和循环HER2饱和剂量（3-5mg/kg），无法实现最佳的临床疗效。ZW-49为二价HER2双抗通过可酶切连接子偶联Auristatin衍生物（DAR=2）。在I期临床研究中，ZW-49在HER+晚期实体瘤患者（既往治疗中位数=3）中具有良好的安全性，大部分AE为1级或2级包括角膜炎、脱发、腹泻，≥3级TRAE和TRSAE仅有12%、4%。ZW-49最大给药剂量为3mg/kg Q3W未达到MTD，推荐剂量为2.5mg/kg Q3W。但ZW-49疗效却不及预期，ZW-49在8例接受晚期乳腺癌患者中ORR仅有13%，DS-8201在相似患者人群中ORR为60.3%（DESTINY-Breast01研究，既往治疗中位数=5）。从MEDI4276和ZW49看来，HER2 ADC并未能通过引入双表位抗体就能实现临床收益的提高，还需要综合考虑linker的稳定性、DAR值的控制、毒素小分子等因素。MEDI4276、ZW49都期望通过引入双表位抗体提升ADC活性与响应率，但却在临床试验中出现相反的结果。对比T-DM1设计，ZW49的毒素分子为Auristatin衍生物并降低DAR值，而MEDI4276选择Tubulysins衍生物（IC50与Auristatin相近）且DAR值稍有提升，可能是导致MEDI4276毒性过强，而ZW49疗效不足的问题。JSKN003更接近于在DS8201框架下改造的双表位ADC，思路可以理解为引入在双表位抗体后增强细胞毒性和旁杀效应后，减少毒素DAR值来避免导致过高的不良反应。同时，糖基化偶联的方式下具有更好的血浆稳定性，以避免毒素提前释放相关的毒副作用。然而，JSKN003在探寻除DS-8201之外另一更完美的平衡，仍旧像钢丝上行走，需要每一部件的设定以及临床规划都恰到好处。 04 DXd专利问题并非核心JSKN003需要更多的临床证据JSKN003的毒素小分子采用了和DS-8201相同的Dxd毒素，市场曾质疑毒素小分子专利的问题。目前可能DS-8201的核心专利为US10155821和US10195288，这两项专利在中国也有相应的布局。DS-8201的核心专利授权的范围很大，不限定具体抗体，很好地保护linker+payload的组合。然而，康宁杰瑞采用了不一样的糖基化修饰的结构和方法，Dxd和linker的结构在过期的专利中就已被公开，因此专利本身存在商议的空间。DS-8201在中美两地专利布局的差异也使得康宁杰瑞在中国地区使用Dxd仍旧是相对安全的做法。JSKN003的早期安全数据令人惊艳。JSKN003-101是一项开放性标签、多中心、剂量递增的I期临床研究，旨在评估JSKN003在治疗晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步有效性。在剂量递增阶段入组的32例患者中，中位治疗线数为3线（1-9线），其中IHC 1+、2+和3+患者的ORR分别为66.7%（6/9）、37.5%（6/16）和85.7%（6/7），涉及8种不同瘤种。安全性方面，治疗相关不良事件（TRAEs）发生27例（84.4%），4例患者（12.5%）发生3级TRAE，1例患者（3.1%）发生2级间质性肺炎（7.3mg/kg组）。发生率超过10%的所有级别常见TRAE为：腹泻（62.5%）、恶心（53.1%）、疲乏（21.9%）、呕吐（21.9%）、食欲减退（18.8%）、腹痛（12.5%）、困倦（12.5%）和脱发（12.5%）。血液学毒性发生率极低。无TRAE导致的死亡或终止治疗。所有患者均已完成剂量限制性毒性（DLT）观察期，未发生DLT事件，研究未达到最大耐受剂量（MTD）。这样的结果相对于DS-8201将近50%≥3级的不良反应发生率来说无疑是优秀的。与之对应的是2020年ASCO会议上的KN026安全性数据，在KN026剂量达到20mpk的时候，才出现了与JSKN003发生率相类似的3级或更高水准的TRAE（7.1%）。根据I期临床个位数患者的有效性评估结果，JSKN003临床疗效如何尚不能对确切的定论。 05 总结 DS-8201已在Her2低表达乳腺癌的患者中证明了其难以超越的优势，后来的HER2 ADC玩家基本在DS-8201设计框架上寻找更完美的疗效和安全性平衡。康宁杰瑞的JSKN003希望在HER2双表位的基础上，优化linker的稳定性、适当降低DAR值来获得更好的临床收益，但其设定仍旧需要更多的临床数据证明。从另一角度思考，在DS-8201的框架上进行优化，产品力是否真的能获得突破性的提高呢？即使产品最后能以疗效优势赢得和DS-8201的对决，恒瑞、荣昌、浙江医药等玩家早就为商业化上的激烈竞争埋下伏笔，康宁杰瑞将面临着的艰难商业化挑战。 BiG 十周年预告本次BiG十周年庆典，将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

抗体药物偶联物引进/卖出临床3期AACR会议临床1期

100 项与 MEDI-4276 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HER2阳性乳腺癌	临床1期	美国	MedImmune LLC	2015-09-23
HER2表达癌症	临床1期	美国	MedImmune LLC	2015-09-23
HER2阳性胃癌	临床1期	美国	MedImmune LLC	2015-09-23

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02576548 (Pubmed \| Mol Cancer Ther) 人工标引	临床1期	晚期 HER2 阳性乳腺癌 \| HER2阳性胃癌 HER2-positive	47	MEDI4276	觸簾餘淵獵鏇襯壓繭顧(範簾衊鏇糧觸網網鏇鹹) = two patients experiencing grade 3 liver function test (LFT) increases，Two additional patients reported grade 3 LFT increases at lower doses (0.4 and 0.6 mg/kg) 憲艱網顧窪蓋網淵鹹淵 (糧築鬱憲願窪鹹鬱壓壓 ) 更多	不佳	2021-08-01