AK138D1

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 HER3长期被视为“难成药靶点”，既因其缺乏激酶活性、缺乏明确biomarker，也因过去的HER3 ADC在临床中表现不及预期。2025年ASCO公布的 HER3-DXd III期结果虽达到统计学显著，但中位PFS仅延长 0.4个月，同时伴随 ILD死亡病例，使其陷入“疗效有限＋毒性风险”的双重质疑。之后，HER3-DXd因OS未达标撤回FDA申请，更加剧了对该靶点的悲观情绪。然而，默沙东依然在乳腺癌领域重新启动III期探索，也显示HER3仍未被真正放弃。 在此背景下，宜联生物将在2025年SABCS公布其HER3 ADC在HR+/HER2−乳腺癌中的首批数据，备受关注。该II期研究纳入多线治疗后的HER2阴性（含超低/低表达）患者，在 2.0–3.0 mg/kg 剂量下取得 37.3% ORR，且≥3级不良反应仅 18.7%，基本无因毒性停药，较早期4.5 mg/kg探索显著改善了安全性，实现相对理想的“疗效—安全性”平衡。 这一表现部分源于其平台优势：采用TMALIN连接子与新型毒素YL0014（DAR 8），可在肿瘤微环境中精准释放负载，使低剂量仍具足够效力，同时减少全身暴露带来的安全隐患。该药物也在探索与PD-L1/VEGF双抗的联合策略，为未来拓展治疗窗口提供可能。 尽管HER3成药性仍具挑战，但其在多癌种中的表达基础使赛道继续具备价值。默沙东重新押注乳腺癌，恒瑞、信达、康方等多家企业也在加速布局。未来竞争焦点将进一步集中在精准分层、载荷优化与组合策略设计上。 总体来看，最新HER3 ADC数据为这一靶点带来新的积极信号，也再次强调“安全性先于一切”的ADC研发趋势。随着SABCS更多结果公布，HER3能否从争议靶点迈向真正的治疗突破，值得持续关注。 本期内容 01 默沙东/第一三共丨HER3-DXd 02 Her3成药的困难性及其潜力 03 Her3 ADC 丨国内布局者 04 总结与展望 【01 默沙东/第一三共丨HER3-DXd】 乳腺癌 2025年8月27日，默沙东宣布，HERTHENA-Breast04三期临床试验已完成首例患者给药。该试验旨在评估在不可切除的局部晚期或转移性激素受体（HR）阳性、HER2阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者中，研究性药物 Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd） 与研究者选择的标准治疗方案相比的疗效与安全性。这类患者均在辅助治疗或一线转移性治疗中接受过内分泌治疗及CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病进展。这也是Patritumab Deruxtecan目前进行的唯一一项三期临床试验。 由此可见，默沙东迫切寻求K药后时代下的潜力产品，即使Patritumab Deruxtecan既往在肺癌领域遭遇重大打击，依然开展乳腺癌的大三期。让我们回顾下既往的晦暗时刻。 肺癌 第一三共和默沙东因确证性试验未达生存终点撤回HER3-DXd的FDA申请 2024年6月26日，FDA已对默沙东/第一三共期望加速批准的Her3-Dxd的BLA给予完整回复函，此次拒绝批准是因为第三方生产问题，没有任何安全性和有效性问题。 但早在一年前，默沙东曾在 HERTHENA-Lung02 顶线公布中宣称 PFS“达标”，但并未强调“临床相关性”。 但遗憾的是，最终，默沙东/第一三共宣布，已自愿撤回patritumab deruxtecan的生物制品许可申请（BLA），该药物原计划作为潜在治疗方案，用于此前接受过两种或以上系统治疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 HER3-DXd是默沙东在2023年秋季支付40亿美元首付给第一三共和的三个ADC资产之一，合作进行共同开发和商业化。在签署协议时，HER3-DXd被认为是最接近上市的药物。此次决定部分基于3期HERTHENA-Lung02试验的总体生存（OS）顶线结果，该结果在2025 ASCO 年会上公布： 标题： Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)用于三代EGFR-TKI治疗后耐药的EGFR突变(EGFRm)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者：III期HERTHENA-Lung02研究 研究设计HERTHENA-Lung02（NCT05338970）是一项针对三代 EGFR-TKI 耐药后 EGFR 突变（Ex19del 或 L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的随机、开放标签 III 期研究。 HERTHENA-Lung02 研究设计 586 名患者按 1:1 随机接受 HER3-DXd 或铂类化疗（PBC），主要终点为中央独立影像委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS）。 关键数据 中位 PFS：HER3-DXd 5.8 个月 vs PBC 5.4 个月（HR 0.77；95% CI 0.63–0.94；P=0.011） 6 个月 PFS 率：50% vs 38% ORR）35.2% vs 25.3% 中位缓解持续时间（DoR）：5.7 个月 vs 5.4 个月 脑转移亚组：颅内 PFS 5.4 个月 vs 4.2 个月（HR 0.75；95% CI 0.53–1.06） 安全性：HER3-DXd 组 ≥3 级不良事件 73%（主因 ≥3 级血小板减少 30%）；药物相关 ILD 共 14 例（5%，含 2 例死亡）。 担忧的事情发生了，ADC的间质性肺炎问题再次暴露出来。且PFS为主要终点，HR值为0.77，非常巧妙的数值，而OS获益问题，再次也暴露出来。上一次争论的焦点还是康方生物的PD-1/VEGF双抗与K药的巅峰对决，究竟OS最终能否真正做出差异。 02 Her3成药的困难性及其潜力 靶向HER3的肿瘤药物研发，之所以进展缓慢。主要是由于HER3本身结合力较低，不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的Biomarker，进而给药物研发带来非常大的困扰。但鉴于Her3靶点正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等。基于此，不少研发机构也将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上，期冀这个与HER2同家族的靶点，也能作为肿瘤治疗的新靶点。 Her2/Her3 双抗 率先突破 2024年12月4日，Merus宣布FDA批准其HER2/HER3双抗Zenocutuzumab上市，用于治疗NRG1+ 胰腺癌和非小细胞肺癌，商品名为Bizengri。开创性的里程碑事件，意味着既往被认为不可成药Her3靶点，终于以双抗的形式获批上市了。那国内一众布局Her3 ADC的企业，是否能够获得激励呢？在ADC领域，已经突破Her2靶点限制，在Trop2、CLDN15.2、Her3靶点上实现了非常多的令人惊艳的BD，本文聚焦Her3靶点 ADC的研发进展。 国内已经有几家企业走在了前列。如恒瑞的Her3 ADC、信达生物的Her3 ADC、百利天恒的EGFR×HER3双抗ADC。 【03 Her3 ADC 丨国内布局者】 恒瑞丨Her3 ADC丨SHR-A2009 恒瑞在chinadrugtrials.org 网站上注册了一项SHR-A2009（Her3 ADC）的III期临床试验，标题为：SHR-A2009对比含铂化疗治疗表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌的随机对照、开放性、多中心III期研究 牵头专家为吴一龙教授，计划全国招募500例患者，研究终点为PFS。 宜联生物丨Her3 ADC 2023年10月12日，宜联生物宣布与BioNTech达成合作，双方将合作开发新一代的HER3 ADC。 BioNTech将向宜联生物支付7000万美元首付款，以及额外开发、监管和商业化里程碑付款，潜在总金额超过10亿美元。该协议的完成将受制于常规交易达成条件，包括根据哈特-斯科特-罗丁诺（“HSR”）反垄断改进法案的批准。 康方生物丨Her3 ADC丨AK138D1 2024年8月29日，双抗赛道的龙头企业，康方生物发布了2024年H1财报，在众多管线布局中，AK138D1（Her3 ADC）印入眼帘，也即意味着康方生物开始谋划布局ADC赛道，在双抗肿瘤赛道和自身免疫疾病领域接连获得诸多利好之际，手握充足现金流，聚焦未来潜力重磅领域，也是明智之举。AK138D1已于2024年7月递交IND（新药研究申请）。预计在2024年下半年进入I期临床剂量爬坡阶段。正在探索与康方双抗联用的可能性。 映恩生物丨Her3 ADC丨DB-1310 2025年4月25日，中国创新药企映恩生物（DualityBio）与全球制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）达成合作，共同研发映恩自主研发的HER3靶向ADC新药DB-1310与阿斯利康第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Tagrisso®，通用名Osimertinib）联合疗法的I/II期临床探索研究。根据协议，阿斯利康将为该研究提供奥希替尼药物，用于评估DB-1310与奥希替尼二线联合治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的潜力。 04 总结与展望 HER3-DXd 在晚期 EGFRm NSCLC 中所获数据暗示：单纯依赖 HER3 靶点尚难撼动既有治疗格局。国内追随者应从本次教训中汲取要领——在患者分层、载荷与连接子设计、组合策略以及生物标志物挖掘上多下功夫，方能在激烈的 ADC 赛道上赢得属于自己的“临床差异化”优势。尤其是在靶点模仿追随方面，要聚焦产品的安全性，其次才是疗效。 ★