Angiotensin II Acetate

摘要 脓毒症是一种由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍综合征。脓毒性休克的定义为：尽管进行了充分的液体复苏，仍存在持续性低血压，血清乳酸 > 2 mmol/L，且需要应用血管加压药输注以维持平均动脉压至少65 mmHg。全球每年记录的脓毒症病例约为4900万例，其中与脓毒症相关的死亡达1100万例，大多数发生在脓毒性休克患者中。相当一部分幸存者遗留中度至重度的功能障碍，包括身体、认知和心理方面的残疾，原有慢性病的恶化，以及在初次诊断后的前12个月内再住院率很高。 脓毒性休克患者的最佳管理要求及时可靠地识别出需要额外血流动力学支持的脓毒症患者。初始阶段，患者需要审慎地接受静脉输液，并考虑使用血管加压药（如去甲肾上腺素）的必要性。同时，需要给予适当的抗生素并考虑控制感染源。在优化阶段，根据患者的合并症和对治疗的反应，需要基于临床表现、血流动力学和生化参数，调整液体治疗、血管加压药的平衡，并可能加用正性肌力药物。对于初始治疗无反应的患者，可能需要更密集的监测，并考虑辅助治疗，如皮质类固醇、血管加压素、血管紧张素II或其他补救性疗法，以实现心血管稳定性。一旦病情稳定，临床医生需要考虑采取相应策略来减轻对幸存者潜在的长期影响，同时牢记患者的视角和体验。 关键词：脓毒症，脓毒性休克，复苏，抗生素，抗菌药物，重症监护，重症医学引言 脓毒症是一种由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍综合征[2]。脓毒性休克是指在充分液体复苏后，仍需要应用血管加压药输注以维持平均动脉压至少65 mmHg，且血清乳酸 > 2 mmol/L的患者[2]，其特点是存在严重代谢和循环紊乱，并与死亡风险和远期并发症增加相关。全球每年记录的脓毒症病例约为4900万例，其中与脓毒症相关的死亡达1100万例[3]。除了死亡率，已知超过3800万脓毒症幸存者遭受一系列生物学异常、认知和心理障碍、不良社会经济学影响、原有疾病恶化及远期不良后果[4]。脓毒症已被世界卫生组织认定为一项重大的全球性健康问题[5]。 脓毒性休克患者的最佳管理需要及时可靠地识别出需要额外血流动力学支持的脓毒症患者。初始阶段，患者需要审慎地接受静脉输液，并考虑使用血管加压药（如去甲肾上腺素）的必要性。同时，需要给予适当的抗生素并在适当时控制感染源。此后，在优化阶段，根据患者的合并症和对治疗的反应，需要基于临床表现、血流动力学和生化参数，调整后续液体治疗和血管加压药的平衡，并可能加用正性肌力药物[6]。当初始治疗不足以逆转休克状态时，可能需要更密集的监测，并考虑辅助治疗，如皮质类固醇、血管加压素、血管紧张素II或其他补救性疗法，以实现心血管稳定性。一旦病情稳定，临床医生需要考虑采取相应策略来减轻对幸存者潜在的长期影响。虽然护理的其他方面，如通气支持和肾脏替代治疗的指征和方法，对脓毒性休克危重患者的管理也很重要，但深入讨论这些内容超出了本综述的范围。针对资源有限环境的特定建议可供这些环境下的读者参考[7]。本文旨在概述当前脓毒性休克患者管理的最佳实践，重点关注血流动力学管理（图1），以便临床医生能够将这些信息与他们的临床专业知识和经验以及患者的观点（框1）相结合，在其临床环境中为患者提供最佳照护。 框1：患者的视角 作为一名经历过脓毒性休克并幸存下来的患者，早期识别的重要性怎么强调都不为过。虽然早期发现和有效实施脓毒症诊疗流程救了我的命，但初级健康教育本可以让我更早地到达急诊室。当你病重时，每一刻都至关重要。许多遭受脓毒症折磨的人回顾我们的经历时，都希望那些体征能更早地被发现并采取行动。我们希望医疗专业人员接受培训，能够快速识别脓毒症，与我们及我们的照护者清晰沟通，并确保我们成为自身医疗保健中有意义的合作伙伴。在整个住院期间，我们需要被告知情况。当我们病重到无法理解时，我们的家人和照护者需要参与到讨论中来。在护理决策中被征求意见，不仅能维护我们的尊严，还有助于防止心理创伤。当临床医生采用注重心理创伤的照护方法，细心解释操作过程，并建立良好关系时，他们就能减少恐惧和绝望感，增加心理社会支持、自主感以及患者/照护者的能动性[1]。经历侵入性的紧急操作、在重症监护室醒来、完全不知道发生了什么或接下来会发生什么，这些都是非常可怕的。看着心爱的人经历这一切也同样可怕。 得知许多脓毒性休克患者无法幸存下来，我感到无比幸运能够活下来。对于那些遭受脓毒性休克折磨的人——患者、他们的照护者以及丧亲者——我们需要支持来康复。应该对患者和照护者进行关于脓毒症潜在长期影响的教育，包括身体、认知和心理问题。清楚地了解康复可能涉及的内容，以及协调一致的躯体康复、心理健康支持和社会/工作重新融入计划，应被视为我们的权利。协调一致的后续照护至关重要，尤其是在需要跨越多个服务部门处理复杂需求时。我们这些经历过脓毒症的人需要被赋予重新掌控生活的能力——我们追求的不仅仅是生存。识别 早期识别脓毒症和脓毒性休克对于改善结局仍然至关重要，然而在许多医院环境中，脓毒症常常被低估或发现过晚。当前的诊断方法依赖于临床判断、生命体征和实验室结果（例如乳酸、炎症生物标志物）。由于脓毒症的临床表现常为非特异性和异质性，基于个体临床特征早期识别脓毒症患者仍然困难。脓毒性休克在那些乳酸升高且需要使用血管加压药的患者中可能易于识别，但在那些存在持续性低灌注体征且对初始液体治疗无反应的患者中，则需要更高程度的临床警惕性来发现，并应促使加强监护[7]。同样重要的是不要过度诊断脓毒症，因为这可能导致延误治疗休克的真正原因，并给予不必要的抗生素，从而促进抗生素耐药性。因此，脓毒症的识别是一个微妙的平衡（图2）。 临床医生专业知识的差异、获取检测结果的延迟和/或生物标志物的可用性有限，意味着可能需要在机构层面采取系统性的筛查方法来提高脓毒症的识别率。这包括使用评分系统，如全身炎症反应综合征标准、序贯器官衰竭评分（SOFA）或快速SOFA（qSOFA），以及早期预警工具，如国家早期预警评分（NEWS）和靶向实时早期预警系统[8]。最近的一项荟萃分析确定，NEWS在识别脓毒症风险和不良结局患者方面具有最佳的敏感性和特异性组合，尤其是在急诊科[9]。而qSOFA评分已被证明敏感性不足，不适合用作筛查工具[10]。然而，虽然评分系统可能提高对脓毒症风险患者的检出率，但没有一种评分系统足以确保在各医疗保健系统中早期识别脓毒症患者。 解决这一问题需要系统性的多层面策略。标准化的方案、循证指南（例如拯救脓毒症运动）以及有针对性的教育项目已证明能改善早期检测。局部倡议，如脓毒症代码[11]和审计反馈系统，以及全球脓毒症联盟等国际努力，都促进了结构化方法的实施[12]。脓毒症代码项目基于四个支柱：早期检测、多学科协作、持续教育和快速反应。及时启动脓毒症代码与改善结局相关[12]。 技术创新为提高脓毒性休克患者的识别率提供了新的机遇。使用实时电子健康记录数据的自动化电子检测系统可以生成脓毒症警报，从而实现早期干预[13]。基于大数据集训练的机器学习模型、可穿戴生物传感器和新型生物标志物，目前尚未成为当前的标准诊疗手段[14]。血流动力学复苏 维持脓毒性休克患者足够的血压和组织灌注对于预防器官功能衰竭至关重要。目前，拯救脓毒症运动将至少65 mmHg的平均动脉压设定为初始目标，尽管也可以考虑根据年龄、既往血压和合并症设定更个体化的目标[15]。来自荟萃分析的汇总数据并未提供一个明确的通用血压目标[16]，最近对SEPSISPAM试验[17]的重新分析未能证明分配到较高或较低血压目标组的治疗效果存在异质性[18]。恢复足够的血压和灌注需要静脉输注复苏液体，以及使用血管加压药，考虑是否需要正性肌力药物和可能的皮质类固醇，这些治疗的平衡需根据患者对治疗的反应来指导，反应通过临床检查、生化检验和监测技术来评估，以在每种特定情况下实现个体化的治疗目标。 液体治疗：液体类型和液体量 液体复苏是脓毒症和脓毒性休克管理的基石。晶体液因其广泛可用、成本低，且胶体液缺乏明确的获益优势，被推荐为脓毒症和脓毒性休克患者初始复苏的一线液体[15]。 近期的几项随机临床试验探讨了晶体液类型的选择。当前证据支持使用平衡晶体液而非生理盐水。一项纳入34,685名患者的个体患者数据荟萃分析发现，与生理盐水相比，平衡晶体液降低启动新肾脏替代治疗风险的概率为97.5%[19]。对死亡率的影响则不那么明确，与平衡液相关的死亡率降低的后验概率为89.3%。拯救脓毒症运动[15]和欧洲重症医学会（ESICM）[20]指南均推荐，对于脓毒症成年危重患者的容量复苏，应使用平衡晶体液而非生理盐水。临床医生在选择特定晶体液时，可能需要考虑具体情况，例如患者是否存在碱中毒或低氯血症，以及所在地区的相对成本。 关于胶体液，应避免使用羟乙基淀粉，因为其使用与死亡率增加和肾脏替代治疗需求升高相关[21]。白蛋白的作用仍存在争议。尽管白蛋白具有理论上的优势，例如更强的血浆扩容能力和维持胶体渗透压，但这些益处可能因脓毒症时毛细血管通透性增加而被削弱。在没有明确危害证据且基于某些生理终点改善的情况下[22]，拯救脓毒症运动建议在接受大量晶体液的患者中考虑使用白蛋白[15]。最近的ESICM液体管理指南推荐仅使用晶体液[20]，同时承认在某些亚组中，例如肝硬化[23]、低白蛋白血症或需要大量晶体液的患者，临床医生在等待进一步证据期间可以考虑使用白蛋白。如果在这些人群中确认有临床获益，则必须进行成本-效果分析以指导未来的实践，特别是在资源有限的环境中，高成本和有限可获得性是额外的障碍。白蛋白的最佳浓度（例如4% vs. 20%）也仍在争论中。 最佳的液体给药量仍存在争议。最近的ESICM指南[24]建议在初始阶段（当尚无法进行血流动力学监测时）给予高达30 mL/kg的静脉晶体液，并根据临床情况和频繁的重新评估进行调整。观察性数据和近期试验报告典型液体量为20至35 mL/kg之间，但患者间差异很大，且没有研究专门测试过特定液体量。指南承认，临床医生可能会根据临床判断、患者个体特征和具体情况（如脓毒症起源、合并症或是否存在体液丢失）选择不同的液体量。临床医生还应在初始复苏阶段给予额外晶体液之前，对患者进行临床评估并考虑评估液体反应性（如果可行），认识到有些患者可能需要多于或少于30 mL/kg的液体量。这在那些高级血流动力学监测和侵入性支持手段有限的临床环境中可能尤为重要[25, 26]。 有数据表明，过度的液体积累与不良结局相关[27]，尤其是在合并心力衰竭或肾病等疾病的患者以及资源匮乏的环境中。在低收入国家，按照方案进行的大容量复苏策略甚至与死亡率增加相关[28]。相反，在高收入环境中，最近的试验发现，在初始复苏后，限制性液体策略与开放性液体策略之间的结局无显著差异[29, 30]，但需注意这些试验中分配到开放性液体组的参与者所接受的液体量低于近年来的标准[31]。目前的指南既不推荐也不反对在脓毒症优化阶段系统性地实施限制性或开放性液体给药，而是提倡在可以进行某种形式血流动力学监测的情况下，采用个体化方法而非非个体化方法[24]。个体化液体给药可通过几种关键策略来指导，包括系统评估液体反应性[32]、使用液体冲击试验、识别基本血流动力学表型，以及及时选择合适的复苏终点，以最大限度地降低液体过负荷的风险。血管加压药 开始液体复苏后，可能需要使用血管加压药以达到充分的血流动力学状态。然而，关于启动血管加压药的最佳时机仍存在不确定性。针对液体复苏后早期与延迟启动血管加压药的荟萃分析得出了相互矛盾的结果[33, 34]。在特定情况下，例如患者舒张压偏低（提示血管运动张力丧失）且无心动过缓，可能提示需要更迅速地启动血管加压药[35]。 去甲肾上腺素是推荐和公认的用于达到血压目标的一线药物[15]。去甲肾上腺素可通过外周静脉通路开始输注，因为短期使用通常是安全的，但需仔细监测穿刺部位，并且可以在等待建立中心静脉通路的同时恢复血压[15]。去甲肾上腺素制剂配方的差异使得研究间的比较变得困难，美国重症医学会和ESICM支持的一项声明建议统一采用去甲肾上腺素碱基作为通用的配发和报告策略[36]。这将有助于实现临床实践、研究、质量评估和预后判断的标准化。 高剂量去甲肾上腺素可单独使用，或与其他非儿茶酚胺类或儿茶酚胺类药物联合使用以升级治疗。通常，当需要达到目标血压的去甲肾上腺素（碱基）剂量达到0.25–0.5 μg/kg/min时，会考虑升级治疗。血管加压素通常作为二线药物启用[37]。尽管针对病情较轻的脓毒性休克患者的随机试验数据未能令人信服地证明其能降低死亡率，但有迹象表明，加用血管加压素可改善肾脏结局[38, 39]。血管加压素的启动时机仍存在争议，需同时考虑休克发生后的时间点以及启动时对应的去甲肾上腺素剂量。基于强化学习的算法指出，与临床医生的实际操作相比，在休克发生后的更早时间点（中位数[IQR]，4 [1–8] 小时 vs. 5 [1–14] 小时）和更低的去甲肾上腺素剂量下（中位数[IQR]，0.20 [0.08–0.45] vs. 0.37 [0.17–0.69] μg/kg/min）使用血管加压素与生存获益相关[40]。一项针对3000多名脓毒性休克患者模拟目标试验的研究也证明，在去甲肾上腺素剂量 < 0.25 mcg/kg/min时更早引入该药物有益[41]。这些结果虽然诱人，但与VANISH试验的结果相悖，该试验在去甲肾上腺素平均剂量 < 0.2 mcg/kg/min的6小时内启动血管加压素。成本和稀缺性可能限制了血管加压素在某些环境下的使用，需要进一步的临床试验证据来确定血管加压素的作用。去甲肾上腺素剂量超过0.5 μg/kg/min与较差的结局相关，包括脓毒性休克患者住院死亡率增加，尽管因果关系以及与单一剂量阈值的关系尚未确定[42]。同样，能够定义为难治性脓毒性休克的单一或多个血管加压药的剂量、持续时间、阈值和/或生物标志物也尚不明确。 血管紧张素II于2017年底获批，是在美国和欧盟临床实践中使用的最新血管加压药[43]，但并非在所有地区和环境中都可获得。一些脓毒性休克患者存在肾素-血管紧张素-醛固酮系统的严重功能障碍，而血管紧张素II最强的临床获益正是在这种情况下观察到的[44]。需要注意的是，虽然血管紧张素II已被证明能升高血压，但其对以患者为中心的结局的影响仍不清楚。如果血管麻痹性休克对上述血管加压药联合治疗无反应，临床医生有时会考虑辅助药物如亚甲蓝和羟钴胺[45]，但其在充分把握度的临床试验中的效果尚未得到检验。此外，出现这种临床情况也应促使考虑使用更高级的血流动力学监测、是否需要正性肌力药物以及辅助性皮质类固醇。正性肌力药物 目前的国际指南建议，对于脓毒性休克患者，如果在充分液体复苏和动脉压恢复后仍存在持续低灌注，特别是在存在心功能不全的情况下，可在去甲肾上腺素基础上加用多巴酚丁胺，或单独使用肾上腺素[15]。在临床上，这通常表现为持续的花斑、毛细血管再充盈时间延长或乳酸升高，且通过动态试验评估不存在前负荷反应性。心功能不全应通过超声心动图或有创心输出量监测来确认，并可从氧输送受损的迹象中推断，例如中心静脉血氧饱和度低或静脉-动脉二氧化碳分压差增大，后者提示心输出量不足[46]。脓毒症诱发的心肌功能障碍是一种常见病症，其特征是与冠状动脉疾病无关的急性左心室和/或右心室收缩和/或舒张功能障碍[47]。多巴酚丁胺仍是使用最广泛的正性肌力药物，但在脓毒性休克患者中，由于β1受体下调，其效果可能因人而异，并且可能与快速性心律失常和血管扩张有关[48]，有诱发肾上腺素能心肌病的可能[49]。在初始阶段，单独使用去甲肾上腺素可改善心脏功能[50]，但对于有明显心功能不全的患者，这种效果往往不足。左西孟旦作为一种钙增敏剂，在β1受体下调的情况下具有理论上的优势[51]，但在大型临床试验中未能改善结局，即使在心肌损伤患者的亚组分析中也未显示出益处[52, 53]。重要的是，这些研究并未针对确诊为低心输出量和氧供需失衡的患者。米力农是一种磷酸二酯酶-3抑制剂，可绕过肾上腺素能通路，具有理论上的优势，但尚未在脓毒性休克患者的临床试验中进行研究。左西孟旦和米力农都与血管扩张有关，且半衰期较长；使用这些药物需要仔细考虑和密切监测。肾上腺素仍是一种替代选择，但与乳酸性酸中毒和潜在的内脏低灌注相关，并可能与死亡率增加有关[54]。皮质类固醇 自20世纪70年代以来，皮质类固醇一直用于脓毒性休克患者，并一直被证明能逆转休克。改善休克状态的机制包括免疫调节、增强儿茶酚胺释放和改善升压反应性[55]。然而，皮质类固醇在降低脓毒性休克死亡率方面的作用仍不明确。单独使用静脉注射氢化可的松（剂量为200毫克/天）的试验未能证明其能降低死亡率[56]，但与安慰剂相比，氟氢可的松联合氢化可的松被证明可以降低死亡率[57]。值得注意的是，该试验中接受氢化可的松（200毫克/天静脉注射联合氟氢可的松50微克/天肠内给药）的患者，其基线病情也更严重，血管加压药基线剂量更高，安慰剂组的死亡率也相应较高。目前尚无确切的证据指导皮质类固醇的启用时机；指南建议在去甲肾上腺素输注速率达到0.25 μg/kg/min时考虑启用[15]。 需要指出的是，在脓毒性休克患者中使用皮质类固醇的潜在益处可能并非在所有患者亚组中都明显。一项事后分析显示，APROCCHSS试验中的这种有益效果仅限于继发于社区获得性肺炎的脓毒性休克患者，而在非肺部感染性脓毒症中则未观察到，这提示可能存在治疗效果的异质性[58]。临床试验的二次分析也提供了皮质类固醇治疗效果异质性的证据，表明基于转录组学、内分泌、代谢组学或细胞因子特征的内型可能从类固醇中获益或受到损害，而这些在主要临床试验结果中并不明显[61]。氟氢可的松在脓毒性休克中的作用、识别预测皮质类固醇反应性的内型以及皮质类固醇在资源受限环境中的作用，仍然是正在进行的研究领域。复苏目标 脓毒性休克复苏的最终目标是迅速逆转组织低灌注。复苏干预措施以血流动力学和灌注监测为指导，并根据脓毒性休克的具体阶段进行调整[59, 60]。在早期，生命体征、毛细血管再充盈时间以及乳酸水平变化等简单且普遍可用的监测信号，可能使临床医生能够根据主要的宏观血流动力学模式调整复苏策略[61]。针对毛细血管再充盈时间进行个体化血流动力学复苏，并结合使用包括液体反应性试验和超声心动图在内的各种评估方法，已被证明能改善28天时死亡率、生命支持时间和住院天数的复合终点[6]。 从组织灌注的角度来看，已有多种变量被用于诊断低灌注、监测对血流动力学干预的反应或作为复苏目标[61]。评估灌注的三个临床窗口是精神状态、皮肤灌注和尿量。近期的研究更多关注毛细血管再充盈时间，不仅将其作为监测指标，而且在一系列观察性研究、生理学背景和一项近期随机临床试验的支持下，将其作为新的复苏目标[62, 63]。毛细血管再充盈时间是一种廉价且普遍可用的监测手段，因此被当前拯救脓毒症运动指南所推荐[15]。重要的是，毛细血管再充盈时间的评估必须经过培训并以标准化方式进行，以提高评估者间的可靠性[63]。 高乳酸血症传统上被视为无氧代谢的信号。然而，这是一个复杂的信号，不仅反映了低灌注背景下的组织缺氧，也反映了肾上腺素能刺激背景下的有氧生成，或乳酸清除率降低。近年来，它作为复苏终点的地位受到了挑战，因为针对乳酸水平变化进行治疗并未被证明是指导复苏的有效策略[63, 64]。乳酸恢复的动力学较慢，使其不适合用于微调快速的血流动力学干预[61]，尽管其恢复趋势可能提供相关的预后信息。 对于留置中心静脉导管的患者，中心静脉血氧饱和度和静脉-动脉二氧化碳分压差可能有助于解读宏观血流动力学状态，并为存在持续低灌注的复杂脓毒性休克患者决定进一步的干预措施[1, 16, 59]。低的中心静脉血氧饱和度和/或高的二氧化碳分压差可能提示心输出量不足，从而促使进一步优化宏观血流动力学。相反，在病情恶化的患者中，中心静脉血氧饱和度升高可能提示存在严重的微循环功能障碍，伴有宏观与微循环解耦联。以中心静脉血氧饱和度值达到70%为目标已被证明无效[65]。由于没有特定的指标能表明复苏的充分性，临床医生需要利用其临床环境中的所有可用信息来调整治疗，以确保达到最佳的血流动力学状态。血流动力学监测 血流动力学监测用于确保脓毒性休克危重患者的治疗目标得以实现。有创动脉血压监测优于间歇性示波测量法，后者在血流动力学不稳定时不可靠[3, 66]，并且不能提供连续测量或快速采血的能力。此外，监测有创动脉压可以根据简单的血流动力学变量（如脉压和舒张压）进一步调整治疗[67]。最近的一项试验表明，延迟使用动脉导管不劣于早期动脉置管，但需注意，许多患者因存在严重休克或无法无创测量血压而被排除在试验之外[68]。低血压伴有低脉压提示每搏输出量低，在这种情况下，对于确认有液体反应性的患者，可能与前负荷减少有关，从而触发进一步的液体复苏。相反，低血压伴有正常脉压和低舒张压是严重血管麻痹的标志，通过开始使用或调整去甲肾上腺素可能更有效地处理[67]。 对于初始治疗无反应的患者，应监测心输出量以评估休克类型、评价血流动力学状态并确定治疗策略，因为血管麻痹性-心源性休克混合状态可能使评估和确定适当治疗策略变得复杂。在混合性血管麻痹和心源性休克的情况下，测得的心输出量（以及混合静脉血氧饱和度和二氧化碳分压差）可能正常，但仍可能不足以满足脓毒性休克状态下所需的病理生理需求。除临床评估外，超声心动图是评估休克类型的一线工具，可快速获取心功能信息并排除需要立即处理的主要病变[69, 70]。使用Swan-Ganz导管进行肺动脉导管检查，或采用经肺热稀释技术的脉搏轮廓分析，是估计心输出量的合理方法，具体方法的选择将取决于可用性和本地经验，以便最大限度地减少已知的不良事件。经肺热稀释法可能更受青睐，因为它可以测量血管外肺水，为量化肺泡间质水肿提供有用信息[71]。此外，测量肺血管通透性指数可为血管外肺水的病因提供有价值的信息，肺血管通透性指数 > 3 表示毛细血管渗漏[72]。在右心衰竭或肺动脉高压患者中，肺动脉导管可能是首选，因为可以直接测量肺动脉压力。 测量心输出量也需要用于评估对液体冲击试验的反应（5-10分钟内快速输注200-500毫升），而脉搏轮廓分析可以很好地满足这一要求。在预测液体反应性方面，动态变量优于静态的前负荷指标；然而，在许多ICU患者中，仅靠脉压变异度和每搏输出量变异度并不可靠[73]。例如，心律失常、低潮气量通气、存在自主呼吸和腹内高压都会使脉压变异度和每搏输出量变异度作为液体反应性预测指标失效。功能性血流动力学试验，如被动抬腿试验、潮气量激发试验、呼气末阻断试验、特伦德伦堡卧位和呼气末正压试验[74]，通过心输出量或每搏输出量的变化来评估，可提供有用的液体反应性评估，但需要精确且连续的监测技术，如脉搏轮廓分析。即使在监测心输出量的情况下，也可以使用床旁超声进行重复的超声心动图检查，以完善血流动力学评估，评估对液体的反应，确定何时已给予足够的液体量，并评估对血管加压药和正性肌力药物治疗的反应[75]。抗生素与感染源控制 脓毒症和脓毒性休克的管理通常侧重于支持器官系统，而感染治疗的支柱是抗生素治疗和感染源控制。 引发脓毒症的感染由病原体引起，这些病原体因感染原发部位而异，也因地理区域而异。初始抗微生物治疗需要根据患者临床表现、合并症以及本地和区域感染模式，针对最可能的病原体进行选择。例如，急诊科患者的呼吸道感染通常由革兰阳性菌引起[76]，而尿路和腹部感染通常继发于革兰阴性菌。医院获得性感染通常由革兰阴性菌引起，且这些细菌更常对抗生素耐药[77]。经验性治疗应针对最可能引起感染的病原体[78]。 每个重症监护室都应拥有最新的引起感染的病原体药敏数据，以指导这种经验性治疗。这些菌群因国家而异，甚至在一个国家内的不同地区、不同医院之间也可能存在差异[79]。在脓毒症和脓毒性休克需要时，切勿延迟开始使用抗生素，因为延迟启动抗生素与更高的死亡率相关[80, 81]。新的见解表明，适当的剂量（包括考虑合适的负荷剂量）和优化的抗生素给药方式可以进一步提高治疗效果[82]。增强的肾脏清除率在危重患者中很常见[83]，并导致剂量不足；因此，越来越多地提倡根据此调整剂量，并在有条件时辅以治疗药物监测，以优化危重患者中许多抗微生物药物的使用[84]。对于β-内酰胺类抗生素，延长输注时间与较低的死亡率相关[85]。 在任何时候，都应对合理的经验性使用与在可能时迅速停用或降阶梯之间的平衡进行审慎思考[86]。抗生素使用的弊端——例如肠道菌群改变、皮肤和肠道中耐药菌过度生长——创造了一种环境，使得“标准”疗程的抗生素应限于根除感染原因，而不要过长。对于无免疫抑制、治疗反应良好、无多重耐药菌感染的患者，除非感染源无法控制或控制不完全、存在深部感染或特殊情况下（如葡萄球菌感染），2周的疗程应缩短至5-7天[86]。 虽然为每种感染使用正确的抗生素是明智的，但清除任何污染区域的感染负荷应作为优先事项。这可能意味着清洁伤口、清创组织区域或进入区域引流碎片和尽可能多的细菌（或真菌）负荷。这种管理策略——感染源控制——已成为许多感染初始管理的支柱。感染源控制指为消除或控制任何持续的感染区域而采取的所有措施，其目的不仅是减少感染负荷，而且尽可能恢复病前的解剖结构和功能（图3）[87]。 最初，感染源控制仅限于移除感染的异物，如中心静脉导管或其他留置装置，或通过剖腹手术等方式引流可及的积液，如腹腔内感染。随着新的、精密的成像技术和新的微创策略的出现，许多脓液、碎片和感染物质的聚集灶可以在无需开放手术的情况下相对容易地引流。计算机断层扫描一直是指导感染源控制操作的主要技术，但超声的普及度越来越高，这可能使资源匮乏地区的感染源控制更容易实现。因此，在所有脓毒症或脓毒性休克病例中，都应考虑感染源控制，并且虽然并非总是可行（例如，感染性关节炎或感染性心内膜炎、无脓肿的肺炎），但应将其作为所有治疗策略的早期组成部分[88]。这种管理策略已被证明可降低多种相关社区获得性脓毒症的死亡率[89]。远期康复 脓毒症和脓毒性休克可导致称为脓毒症后综合征的显著远期后遗症[90]，其结局可能与重症监护后综合征等其他危重病后状态相似。脓毒症后综合征涵盖了一系列在脓毒症急性期缓解后持续存在的远期身体、心理和认知功能障碍[91]。脓毒症患者的预后各异，大约三分之一的患者在脓毒症后一年内死亡，六分之一经历严重的持续性身体或认知障碍，仅有一半的幸存者能够完全或接近完全康复[91, 92]。 脓毒症后综合征的特征是持续的免疫失调、慢性炎症以及代谢和内皮功能障碍。这些因素使幸存者易发生反复感染、心血管疾病和神经认知功能下降。线粒体功能障碍和表观遗传修饰在持续的免疫抑制中起核心作用，损害适应性免疫和固有免疫反应。脓毒症诱发的器官功能障碍影响多个系统，包括大脑、心脏和肾脏（表1）[93]。 康复与随访的最佳实践 有效管理和预防脓毒症后综合征后遗症需要采用涵盖全程照护理念的综合方法，以优化最佳实践。这包括早期干预（可参考A-F Bundle指导[94]）、可能改善认知功能的早期康复[95]，以及有计划和个体化的康复与随访。 尽管关于脓毒症危重患者长期随访的文献并不一致，但普遍认为，通过ICU随访门诊、专科顾问或其他康复服务进行随访是重要的[96]。随访，无论是面对面的还是线上的，都提供了评估脓毒症后综合征、药物重整、安排康复预约、将患者转介至支持项目以及识别可能导致生活质量进一步下降的潜在问题的机会。急性期治疗后建议审查的一些领域包括： 药物：出院后重新启用正确的药物至关重要，因为由于体重减轻或肾功能下降等生理变化，可能需要调整剂量。此外，审查住院期间开始使用并继续使用的药物也很重要。 风险评估与降低：建议对患者进行常见可导致再次入院的可治疗病症的筛查，例如反复感染、心力衰竭和肾衰竭。 康复：新的肌肉流失和无力在脓毒症幸存者中很常见。可能需要物理治疗、职业治疗或言语治疗。每天逐渐增加活动量对于重建体力非常重要。 支持项目：针对危重病幸存者及其家庭的支持小组网络正在不断发展。这些项目也可能对脓毒症幸存者有用，因为它们可以提供必要的情感支持和实用建议，以帮助管理远期症状和身体后遗症。总结 脓毒性休克患者的最佳管理需要及时可靠地识别出需要额外血流动力学支持的脓毒症患者。血流动力学管理的初始阶段包括审慎地给予静脉输液，并考虑使用去甲肾上腺素等血管加压药。需要给予适当的抗生素，并在适当时控制感染源。在优化阶段，根据患者的合并症和对治疗的反应，临床医生需要考虑进一步的液体治疗、调整血管加压药，并可能根据临床表现以及血流动力学和生化参数加用正性肌力药物。对于那些对初始治疗无反应的患者，更密集的监测可以指导考虑添加辅助治疗，如皮质类固醇、血管加压素和血管紧张素，以实现心血管稳定性。 一旦病情稳定，临床医生需要考虑采取相应策略来减轻对幸存者潜在的长期影响，同时牢记患者的视角和体验。核心信息 当前脓毒性休克患者的最佳管理包括：及时识别、审慎使用静脉输液和血管加压药、尽早给予适当的抗生素、定期进行临床再评估，以及对初始治疗无反应的患者采用更高级的监测手段，以指导加用正性肌力药物、辅助性皮质类固醇和潜在的额外血管加压药。鉴于脓毒性休克可能造成显著的远期后果，在患者的整个诊疗过程中，应始终铭记脓毒性休克对患者及其家人和亲人的影响。 文献出处： Intensive Care Med . 2026 Jan;52(1):89-103. doi: 10.1007/s00134-025-08211-6. Epub 2025 Dec 8. Current standard of care for septic shock

$信立泰(SZ002294)$引言：心血管疾病负担与治疗创新的时代呼唤心血管疾病是全球范围内导致死亡和残疾的首要原因，在中国，这一公共卫生挑战尤为严峻。根据《中国心血管健康与疾病报告2024》，心血管病目前仍位居中国城乡居民的首位死因，2021年分别占农村、城市死因的48.98%和47.35%，即每5例死亡中约2例归因于心血管病。高血压作为心血管疾病最重要的可干预危险因素，其防控形势同样不容乐观。中国高血压患者人数已超过2.45亿，但控制率仅16.8%，这意味着超过2亿高血压患者的血压未得到有效控制，长期暴露于心血管事件的高风险之中。与此同时，中国正经历着快速的人口老龄化进程。2024年，中国65岁及以上老年人口已达2.2亿人，占15.6%，已经进入“深度老龄化社会”。预计到2031年，65岁及以上老龄化率将首次达到20.2%，进入“超高龄社会”。老龄化与心血管疾病负担之间存在密切的正相关关系——随着年龄增长，高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的发病率显著上升。2019年60岁及60岁以上人群心脑血管病死亡占总死因的88.1%，这一数据凸显了老年人群心血管健康管理的紧迫性。在这一背景下，中国心血管药物研发迎来了历史性的突破时刻。2025年5月，国家药品监督管理局正式批准了深圳信立泰药业股份有限公司自主研发的1类新药——沙库巴曲阿利沙坦钙片（商品名：信超妥®）上市，用于治疗轻、中度原发性高血压。这是中国首款原研的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物，也是全球第二款获批的ARNI共晶药物。更令人期待的是，预计2027年，沙库巴曲阿利沙坦钙的心衰适应症也将完成III期临床并申报上市。届时，它将真正成为既能治“压”又能护“心”的全能型选手，为中国数亿心血管疾病患者带来全新的治疗选择。本文将从信超妥的研发创新、双重药理机制、临床疗效证据、安全性优势、在老龄化社会中的临床价值、市场前景预测以及对健康中国战略的意义等多个维度，全面解析这款中国原研创新药如何引领心血管治疗进入新时代。第一章信超妥的研发历程：中国心血管药物创新的里程碑1.1从跟跑到并跑：中国ARNI药物的自主创新之路血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）是近年来心血管治疗领域最具突破性的药物类别之一。2015年，诺华公司研发的沙库巴曲缬沙坦钠（商品名：诺欣妥）率先在美国获批用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭，开启了ARNI治疗时代。该药物上市后迅速成为心血管领域的明星产品，2024年全球销售额达78.22亿美元。在中国市场，诺欣妥也取得了显著成功，2024年国内公立医疗机构销售额增长至40.73亿元。然而，在信超妥问世之前，中国在ARNI领域长期处于“跟跑”状态，缺乏具有自主知识产权的创新产品。这一局面随着深圳信立泰药业股份有限公司的研发突破而彻底改变。信立泰自2014年前后开始布局创新药研发，尽管在2019年遭遇核心仿制药产品集采失利的挑战，公司仍坚定推进创新转型，加大研发投入。沙库巴曲阿利沙坦钙（研发代码：S086）作为信立泰重点研发项目之一，被列入国家“重大新药创制”科技重大专项，获得国家I类新药ARNI类抗心衰小分子S086的研发课题支持。研发团队历经上千次试验探索，克服了共晶药物研发中的诸多技术瓶颈，最终成功实现了产业化。2023年7月，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示信立泰1类新药沙库巴曲阿利沙坦钙片递交上市申请并获得受理。经过严格的审评流程，该药于2025年5月正式获得国家药监局批准上市。这一里程碑事件标志着中国在高端降压药物领域实现了从跟跑到并跑的重大转变。1.2共晶技术突破：在分子层面搭积木的创新智慧沙库巴曲阿利沙坦钙的核心技术突破在于其采用的药药共晶技术。药物共晶是指两种或以上活性药物成分在特定结晶条件下通过分子间作用力形成的稳定晶体结构，这种技术能够改善药物的溶解性、稳定性和生物利用度。然而，共晶药物的研发难度极大，被称为“在分子层面搭积木”，需要精确控制分子间的电荷分布和空间构象。全球范围内，成功的药药共晶产品寥寥无几。截至2025年6月30日，全球仅有三个药药共晶产品获批上市。沙库巴曲阿利沙坦钙作为全球第三个药药共晶药物，其研发成功体现了中国制药业在尖端技术领域的突破。通过创新的钙离子介导共晶技术，信超妥实现了两大突破：一是同步释放技术，使沙库巴曲与阿利沙坦的吸收半衰期差异缩小至0.8小时，血药浓度波动降低42%；二是长效控制优势，有效血药浓度维持时间延长至28小时，谷峰比值达78%（传统ARNi为62%）。这种共晶结构不仅提高了药物的稳定性和生物利用度，还带来了更优的药代动力学特性。与沙库巴曲缬沙坦钠相比，信超妥在同等日剂量下提供的沙库巴曲含量高出近20%。具体而言，信超妥240mg规格含有116mg沙库巴曲，而沙库巴曲缬沙坦钠200mg规格仅含有97mg沙库巴曲；信超妥480mg规格含有232mg沙库巴曲，而沙库巴曲缬沙坦钠400mg规格含有194mg沙库巴曲。这种更高的活性成分暴露效率为增强心血管保护效果奠定了物质基础。1.3专利保护与市场独占期：长期价值的保障创新药物的商业成功离不开有效的知识产权保护。沙库巴曲阿利沙坦钙拥有“血管紧张素II受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物及其制备方法”等核心专利，化合物专利保护期至2037年。这意味着在专利到期前，信超妥将享有长达12年的市场独占期，为企业的研发投入回报和长期发展提供了有力保障。2025年12月，沙库巴曲阿利沙坦钙片（信超妥®）通过谈判新纳入《国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录（2025年）》乙类范围。医保准入是创新药市场放量的关键一步，将显著提高药物的可及性和可负担性。参考同类药物谈判史（平均降价52%），预计信超妥的日治疗费用将控制在15-20元区间。这一价格水平使其在保持创新药价值的同时，能够惠及更广泛的患者群体。信立泰围绕沙库巴曲阿利沙坦钙登记了13项临床试验，其中包括3项III期临床试验。这种全面的临床开发策略不仅为药物上市提供了扎实的循证医学证据，也为后续适应症拓展和市场推广奠定了坚实基础。目前，沙库巴曲阿利沙坦钙片治疗慢性心衰适应症正处于III期临床研究阶段，该试验已于2022年6月入组首例受试者。随着心衰适应症的预期获批，信超妥的市场潜力将进一步释放。第二章双重药理机制：协同实现治压与护心的科学基础2.1高血压的病理生理学：双重失衡的治疗靶点要理解信超妥的治疗原理，首先需要了解高血压发生的病理生理机制。高血压并非单一因素导致的疾病，而是多种生理系统失衡的综合结果。其中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活和利钠肽系统功能不足是导致血压升高的两个关键病理环节。RAAS系统是人体内重要的血压调节系统。当各种因素导致肾素分泌增加时，会启动一系列酶促反应，最终生成血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ通过作用于血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1受体），引起血管收缩、促进醛固酮分泌导致水钠潴留、刺激心肌细胞肥大和纤维化，从而导致血压升高和靶器官损害。传统降压药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，普利类）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB，沙坦类）都是通过不同环节抑制RAAS系统发挥降压作用。与此同时，人体内还存在一个与RAAS系统作用相反的血压调节系统——利钠肽系统。利钠肽是心脏分泌的一种肽类激素，具有强大的排钠利尿、扩张血管、抑制交感神经活性、抗心肌肥厚和抗纤维化作用。然而，利钠肽在体内会被脑啡肽酶快速降解，半衰期很短。在高血压患者中，常常存在利钠肽系统功能相对不足的情况。理想的降压治疗应该同时针对这两个系统的失衡：一方面抑制过度活跃的RAAS系统，另一方面增强功能不足的利钠肽系统。这正是ARNI类药物设计的科学理念，也是信超妥能够实现“治压”与“护心”双重目标的药理基础。2.2沙库巴曲的作用机制：增强利钠肽系统的保护力量沙库巴曲是信超妥中的第一个活性成分，它是一种前体药物，口服后在体内代谢为活性产物LBQ657。LBQ657能够特异性抑制脑啡肽酶的活性，从而减少内源性利钠肽的降解。脑啡肽酶是一种广泛存在于体内的金属蛋白酶，主要负责降解多种肽类物质，包括利钠肽、缓激肽等。当脑啡肽酶被抑制后，利钠肽在体内的水平显著升高，其生理效应得到增强。具体而言，增强的利钠肽系统通过以下机制发挥降压和器官保护作用：第一，强大的排钠利尿作用。利钠肽能够促进肾脏排钠排水，减少血容量，从而降低血压。这一作用对于盐敏感性高血压患者尤为有益。第二，扩张血管降低外周阻力。利钠肽能够直接舒张血管平滑肌，同时通过抑制内皮素等缩血管物质的释放，间接扩张血管，降低外周血管阻力。第三，抑制交感神经活性。利钠肽能够抑制交感神经系统的过度激活，减少去甲肾上腺素的释放，从而降低心率和心肌收缩力，减轻心脏负荷。第四，抗心肌肥厚和抗纤维化。利钠肽能够抑制心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖，减少胶原沉积，从而改善心室重构，保护心脏功能。第五，改善内皮功能。利钠肽能够促进一氧化氮的生成和释放，改善血管内皮功能，增强血管舒张能力。值得注意的是，单纯抑制脑啡肽酶虽然能够增强利钠肽系统，但也可能带来一些问题。脑啡肽酶同时负责降解缓激肽，当脑啡肽酶被抑制后，缓激肽水平可能升高，增加血管性水肿的风险。此外，利钠肽系统的增强可能反馈性激活RAAS系统，部分抵消其降压效果。这些潜在问题需要通过合理的药物组合来解决。2.3阿利沙坦的作用机制：强力阻断RAAS系统的升压通路阿利沙坦是信超妥中的第二个活性成分，它是我国自主研发的非磺酰脲类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）。与沙库巴曲协同作用，阿利沙坦通过高选择性阻断AT1受体，有效对抗血管紧张素Ⅱ的升压和靶器官损害效应。阿利沙坦的药理特性具有多个显著优势。首先，它对AT1受体的抑制作用显著强于传统的ARB药物。研究显示，阿利沙坦对AT1受体的抑制作用是缬沙坦的4倍以上。这意味着在相同剂量下，阿利沙坦能够更有效地阻断血管紧张素Ⅱ的作用，产生更强的降压和靶器官保护效果。其次，阿利沙坦具有独特的药代动力学特性。它的血浆半衰期长达13.6小时，而缬沙坦的半衰期为9.9小时。更长的半衰期意味着更持久的药物作用，能够实现24小时平稳控压，有效覆盖夜间和清晨血压高峰，降低心血管事件风险。第三，阿利沙坦的代谢途径更为安全。它不依赖肝脏CYP450酶系代谢，而沙库巴曲缬沙坦钠中约20%的缬沙坦需经CYP450代谢。这一特性减少了药物相互作用的风险，特别适合合并使用他汀类、华法林等需经CYP450代谢药物的老年或慢病患者。对于肝功能不全患者，阿利沙坦也更为安全——轻中度肝功能不全无需调整剂量，而沙库巴曲缬沙坦钠在中度肝功能不全时需减量。第四，阿利沙坦对缓激肽B2受体具有独特的亲和力，能够作为B2受体的竞争性拮抗剂，减少血管性水肿的发生。这一特性与沙库巴曲的脑啡肽酶抑制作用形成了巧妙的平衡——沙库巴曲可能增加缓激肽水平，而阿利沙坦则通过拮抗B2受体减少其不良效应，从而降低血管性水肿的风险。2.4双重机制的协同效应：一加一大于二的治疗优势沙库巴曲与阿利沙坦的组合并非简单的药物叠加，而是基于深刻病理生理理解的协同设计。这两种成分通过以下机制实现协同增效：第一，作用机制的互补性。沙库巴曲通过增强利钠肽系统发挥降压和器官保护作用，而阿利沙坦通过阻断RAAS系统抑制升压通路。这两个系统在生理上相互拮抗，在病理状态下双重失衡，同时干预这两个系统能够更全面地纠正高血压的病理生理异常。第二，药代动力学的优化匹配。通过共晶技术，沙库巴曲与阿利沙坦实现了同步释放和协调吸收。两者的吸收半衰期差异缩小至0.8小时，血药浓度波动降低42%。这种协调的药代动力学特性确保了两种成分在体内能够同步发挥作用，避免因作用时间不匹配导致的疗效波动。第三，不良反应的相互制衡。如前所述，沙库巴曲可能通过增加缓激肽水平而增加血管性水肿风险，而阿利沙坦通过拮抗B2受体能够减少这一风险。这种相互制衡的设计使信超妥在增强疗效的同时，保持了良好的安全性特征。第四，靶器官保护的多重途径。沙库巴曲和阿利沙坦通过不同机制共同保护心脏、肾脏等靶器官。沙库巴曲主要通过利钠肽系统的抗肥厚、抗纤维化作用保护心脏；阿利沙坦主要通过阻断血管紧张素Ⅱ对AT1受体的作用，抑制心肌重构和肾小球硬化。双重保护机制使信超妥在降低血压的同时，能够更有效地预防和逆转靶器官损害。第五，血压节律的全面改善。信超妥不仅降低整体血压水平，还能特别改善夜间血压和清晨血压控制。阿利沙坦的长半衰期确保了对夜间血压的有效覆盖，而沙库巴曲的利钠利尿作用有助于减少夜间血容量负荷。这种对血压节律的全面改善对于降低心血管事件风险具有重要意义。这种双重协同机制使信超妥在降压效果、靶器官保护、血压平稳性等方面都表现出显著优势，为其在高血压和心力衰竭治疗中的应用奠定了坚实的科学基础。第三章临床疗效证据：从临床试验看信超妥的卓越表现3.1III期临床试验设计：专为中国人群量身打造的研究沙库巴曲阿利沙坦钙的临床开发遵循了高标准、严要求的原则，其关键性III期临床试验SAL086A301设计科学严谨，完全针对中国高血压人群的特点进行。这项研究采用了随机、双盲、阳性药平行对照、多中心的设计方案，共纳入1197例轻中度原发性高血压患者。所有研究中心均在中国，由中国的临床研究者主导，确保了研究结果对中国临床实践的高度适用性。试验设计的一个突出特点是包含了系统的剂量滴定方案。患者被随机分配接受沙库巴曲阿利沙坦钙240mg、480mg或阳性对照药奥美沙坦20mg治疗，治疗周期为12周。随后，研究还设置了长达40周的开放扩展期，所有受试者均接受沙库巴曲阿利沙坦钙治疗，最长随访时间达52周。这种长期观察设计为评估药物的持久疗效和长期安全性提供了宝贵数据。选择奥美沙坦作为阳性对照药具有重要的临床意义。奥美沙坦是临床上常用的ARB类药物，以其强效降压作用而闻名。将信超妥与奥美沙坦进行头对头比较，能够直接评估这种新型ARNI药物相对于传统强效ARB的疗效优势。研究的主要终点是治疗12周后平均诊室坐位收缩压（msSBP）的变化。次要终点包括24小时动态血压监测指标、血压达标率、血压节律改善情况以及安全性指标等。这种全面的终点设置能够多维度评估药物的临床价值。3.2强效降压效果：显著优于传统ARB的临床数据III期临床试验结果充分证实了信超妥卓越的降压效果。在为期12周的双盲治疗期内，信超妥240mg组平均诊室坐位收缩压下降25.07mmHg，480mg组下降28.22mmHg。这一降压幅度在高血压治疗药物中处于领先水平。与阳性对照药奥美沙坦20mg相比，信超妥显示出明确的疗效优势。研究结果显示，信超妥240mg组msSBP降幅非劣于奥美沙坦20mg组（组间差异：-1.9mmHg）；而信超妥480mg组msSBP降幅显著优于奥美沙坦20mg组（组间差异：-5.0mmHg，P<0.001）。这意味着在标准剂量下，信超妥的降压效果至少不劣于强效ARB奥美沙坦；而在高剂量下，其降压效果显著优于奥美沙坦。更令人印象深刻的是信超妥对24小时动态血压的全面改善。与奥美沙坦相比，信超妥两个剂量在24小时、日间及夜间血压降幅均更大（480mg组P≤0.001）。特别是对夜间血压的控制，信超妥表现出显著优势。夜间高血压是心血管事件的独立危险因素，中国超过76%的高血压患者存在夜间血压不达标的问题。信超妥能够有效降低夜间血压，填补了这一重要的治疗空白。信超妥还能改善血压节律，提高杓型血压比例。正常的血压节律表现为夜间血压较日间下降10%-20%（杓型节律），这种节律对心血管系统具有保护作用。许多高血压患者，特别是老年患者，常常出现夜间血压下降不足（非杓型）甚至夜间血压升高（反杓型）的异常节律。信超妥通过其独特的双重机制，能够有效纠正这些异常节律，恢复正常的血压昼夜模式。3.3剂量依赖性效应：灵活滴定满足个体化治疗需求信超妥的一个显著临床优势是其明确的剂量-效应关系。III期临床试验数据显示，从240mg增加到480mg，平均收缩压降幅进一步增加3.15mmHg（从25.07mmHg增加到28.22mmHg）。这种剂量依赖性的降压效果为临床提供了清晰的剂量调整路径。基于这一特性，信超妥成为中国首个、也是目前唯一拥有系统性剂量滴定设计III期研究支持的ARNI降压药。临床医生可以根据患者的血压控制情况，灵活调整药物剂量：初始治疗可从240mg开始，如果血压未达标，可逐步滴定至480mg。这种灵活的剂量方案特别适用于难治性高血压、老年高负荷患者等需要更强降压治疗的人群。在长达52周的观察期内，信超妥表现出持久的降压效果和良好的耐受性。开放扩展期的数据显示，延长治疗至52周时，血压控制依然稳定，长期安全性与耐受性良好。这对于需要终身治疗的高血压患者来说具有重要意义——长期有效的血压控制是预防心血管并发症的关键。信超妥的剂量灵活性还体现在其规格设计上。该药提供120mg和240mg两种规格，为不同体重的患者、肾功能不全患者以及需要与其他降压药联合使用的患者提供了更多选择。这种人性化的设计体现了以患者为中心的研发理念。3.4靶器官保护证据：超越降压的临床获益高血压治疗的最终目标不仅是降低血压数值，更重要的是预防和逆转靶器官损害，降低心血管事件风险。信超妥在这方面表现出显著优势，其靶器官保护作用通过多个机制实现。对心脏的保护是信超妥的核心优势之一。通过增强利钠肽系统和阻断RAAS系统的双重作用，信超妥能够有效改善心室重构。利钠肽具有强大的抗心肌肥厚和抗纤维化作用，而阿利沙坦能够抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大和胶原沉积。这些机制共同作用，能够预防和逆转高血压引起的心脏结构改变。对肾脏的保护同样重要。高血压是慢性肾脏病的主要危险因素，而肾脏损害又会进一步加重高血压，形成恶性循环。信超妥通过多种途径保护肾功能：一方面，其强效降压作用直接降低肾小球内压力；另一方面，阿利沙坦能够特异性扩张出球小动脉，进一步降低肾小球滤过压；此外，利钠肽系统的增强还能抑制肾小球系膜细胞增殖和细胞外基质沉积。对血管的保护也不容忽视。高血压会导致血管内皮功能损伤、动脉硬化加速。信超妥通过改善内皮功能、抑制血管炎症反应、减少氧化应激等多重机制保护血管健康。特别是对夜间血压的有效控制，能够减少血管壁的持续高压负荷，延缓动脉硬化的进展。虽然信超妥的心衰适应症尚在III期临床研究中，但其药理机制和已有的高血压临床数据都强烈提示其对心力衰竭的潜在治疗价值。沙库巴曲缬沙坦钠（诺欣妥）在心力衰竭治疗中取得的成功为ARNI类药物在这一领域的应用提供了有力佐证。预计2027年信超妥心衰适应症获批后，将为心力衰竭患者提供新的治疗选择。3.5特殊人群疗效：老年患者与共病患者的治疗优势在老龄化社会中，老年高血压患者和伴有多种共病的患者构成了高血压人群的主体。信超妥在这些特殊人群中表现出独特的治疗优势。老年高血压患者常伴有动脉硬化、血压节律紊乱、多药合用等问题，对血压波动极为敏感。信超妥凭借阿利沙坦的超长半衰期（13.6小时），能够实现24小时平稳控压，有效覆盖夜间血压反跳和清晨高血压，减少血压波动对老年患者的影响。III期临床试验的亚组分析显示，老年患者（≥65岁）使用信超妥无需调整剂量，临床研究证实安全有效。对于伴有慢性肾脏病（CKD）的高血压患者，信超妥也显示出良好的应用前景。研究显示，轻中度肾功能不全（eGFR30–90mL/min/1.73m²）患者使用信超妥无需调整剂量，但需定期监测肾功能。与传统ARB相比，信超妥在CKD患者中可能具有更好的肾脏保护作用，这一优势需要进一步的临床研究证实。糖尿病合并高血压是临床常见的共病状态，这类患者的心血管风险显著增高。信超妥对这类患者具有多重益处：一方面，其强效降压作用有助于降低糖尿病患者的血管并发症风险；另一方面，研究显示沙库巴曲阿利沙坦钙能够降低血清尿酸水平，这对于常伴有高尿酸血症的糖尿病患者尤为有益。盐敏感性高血压在中国人群中较为常见，特别是在老年患者中。信超妥通过增强利钠肽系统的排钠利尿作用，特别适合盐敏感性高血压的治疗。这种针对性的作用机制使其在中国高血压人群中具有独特的治疗价值。伴有左室肥厚的高血压患者是心血管事件的高危人群。信超妥通过其抗心肌肥厚和抗纤维化的双重机制，能够有效逆转左室肥厚，改善心脏结构和功能。这一作用对于预防心力衰竭的发生和发展具有重要意义。第四章安全性优势：在强效降压中的安全保障4.1总体安全性特征：大规模临床试验的验证结果药物的安全性是临床广泛应用的基础，特别是对于需要长期甚至终身服用的降压药物。信超妥在安全性方面表现出色，这在其III期临床试验中得到了充分验证。在纳入1197例轻中度原发性高血压患者的III期确证性试验（SAL086A301）中，信超妥展现了良好的安全性和耐受性。为期12周的双盲治疗期内，信超妥240mg、480mg与奥美沙坦的不良反应发生率相似，且无剂量相关性。信超妥发生率≥1.0%的不良反应主要为直立性低血压和头晕，这些也是降压药物常见的不良反应。更为重要的是长期安全性数据。在为期40周的开放滴定治疗期内，所有受试者均接受信超妥治疗，总发生率≥1.0%的不良反应为：高脂血症、低钾血症、高甘油三酯血症、血葡萄糖升高、直立性低血压、尿路感染。接受信超妥治疗的受试者在开放滴定治疗期内报告的不良反应与双盲治疗期相似。特别值得关注的是，在长达52周的观察期内，信超妥治疗组未发生任何一例血管性水肿，无高钾血症报告（仅1例短暂血钾升高），无肾功能损害事件（肌酐/肾小球滤过率异常均常见）。这一安全性特征在ARNI类药物中表现突出。与沙库巴曲缬沙坦钠相比，信超妥在安全性方面显示出优势。根据MAIC（匹配调整间接比较）的锚定研究，沙库巴曲阿利沙坦钙在不良事件的发生率显著低于沙库巴曲缬沙坦钠，包括高脂血症的发生率、高尿酸血症的发生率、血糖升高的发生率。这些数据表明信超妥在保持强效降压的同时，具有更优的安全性特征。4.2血管性水肿风险：显著降低的临床优势血管性水肿是ARNI类药物需要特别关注的安全性问题。沙库巴曲缬沙坦钠在大型PARADIGM-HF研究中，血管性水肿发生率约为0.5%~0.7%，在黑人人群中这一比例可达2.4%。血管性水肿虽然罕见，但可能危及生命，特别是喉头水肿需要紧急医疗干预。信超妥在血管性水肿风险控制方面表现出显著优势。在纳入超过1153例中国患者的临床研究中，信超妥治疗组未发生任何一例血管性水肿。这一优异的安全性表现可能归因于多个因素：首先，阿利沙坦对缓激肽B2受体具有独特的亲和力，能够作为B2受体的竞争性拮抗剂，减少血管性水肿的发生。当沙库巴曲抑制脑啡肽酶可能导致缓激肽水平升高时，阿利沙坦的这一特性能够有效对抗其不良效应。其次，信超妥采用的共晶技术可能优化了药物的释放特性，使两种成分的释放更加协调，减少了药代动力学波动可能带来的安全性风险。第三，信超妥的临床研究完全在中国人群中进行，而中国人群本身血管性水肿的发生率可能低于其他种族人群。但即便如此，零血管性水肿的发生率仍然是一个令人印象深刻的安全性成就。这一安全性优势对于临床实践具有重要意义。血管性水肿的担忧常常影响医生对ARNI类药物的处方决策，特别是对于有ACEI/ARB相关血管性水肿病史的患者。信超妥的低血管性水肿风险使其在这些患者中可能具有更好的应用前景，当然，对于有明确血管性水肿病史的患者，仍应谨慎使用。4.3电解质与代谢影响：对血钾和尿酸的双重益处高血压患者常伴有电解质紊乱和代谢异常，这些并发症既可能是高血压的结果，也可能因降压治疗而加重。信超妥在电解质和代谢影响方面表现出有益的特性。对血钾的影响是评估降压药物安全性的重要指标。传统RAAS抑制剂（ACEI和ARB）可能引起高钾血症，特别是在肾功能不全患者中。令人鼓舞的是，在信超妥的III期临床试验中，无高钾血症报告，仅1例出现短暂血钾升高。这一安全性特征可能与其独特的药物组合有关——沙库巴曲增强利钠肽系统促进排钠，可能有助于维持钾平衡。对尿酸代谢的影响是信超妥的另一个亮点。研究显示，沙库巴曲阿利沙坦钙能够降低血清尿酸水平。这一特性对于高血压患者具有多重临床意义：第一，高尿酸血症是高血压的常见共病，两者常相互促进，增加心血管风险。信超妥的降尿酸作用有助于打破这一恶性循环。第二，许多高血压患者需要使用利尿剂治疗，而利尿剂常引起尿酸升高。信超妥的降尿酸作用可能部分抵消利尿剂的这一不良影响。第三，对于合并痛风的高血压患者，信超妥可能提供双重获益——既控制血压，又降低尿酸水平，减少痛风发作。对血糖和血脂的影响也值得关注。与传统ARNI相比，信超妥在高脂血症、高甘油三酯血症、血糖升高方面的发生率较低。这对于常伴有代谢综合征的高血压患者来说是一个有利特性。这些代谢益处使信超妥特别适合伴有多种代谢异常的高血压患者，这类患者在临床实践中十分常见，特别是在老年人群中。4.4肝肾功能影响：特殊人群的安全使用考量肝肾功能不全是高血压患者常见的合并症，也是影响降压药物选择的重要因素。信超妥在肝肾功能不全患者中显示出良好的安全性特征。对于肝功能不全患者，信超妥具有明显优势。阿利沙坦不依赖肝脏CYP450酶系代谢，而沙库巴曲缬沙坦钠中约20%的缬沙坦需经CYP450代谢。这一特性使信超妥在肝功能不全患者中更为安全。临床建议指出，轻中度肝功能不全患者使用信超妥无需调整剂量，而沙库巴曲缬沙坦钠在中度肝功能不全时需减量。重度肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积患者禁用信超妥。对于肾功能不全患者，信超妥也表现出良好的耐受性。轻中度肾功能不全（eGFR30–90mL/min/1.73m²）患者使用信超妥无需调整剂量，但需定期监测肾功能。与传统ARB相比，信超妥在CKD患者中可能具有更好的肾脏保护作用，但这一优势需要更多的临床研究证实。值得注意的是，在糖尿病或肾功能损害（eGFR<60mL/min/1.73m²）患者中，禁止将信超妥与阿利吉仑联合使用。这一禁忌是基于两类药物联合可能显著增加高钾血症和肾功能损害的风险。对于老年患者，信超妥同样安全适用。临床研究证实，老年患者（≥65岁）使用信超妥无需调整剂量。这一特性对于老龄化社会中的高血压管理具有重要意义，因为老年患者常常需要多种药物联合治疗，药物相互作用的风险较高。4.5药物相互作用：简化治疗的优势高血压患者，特别是老年患者和共病患者，常常需要同时使用多种药物。药物相互作用是临床实践中需要重点关注的问题。信超妥在药物相互作用方面具有优势。阿利沙坦不依赖肝脏CYP450酶系代谢的特性显著减少了与经CYP450代谢药物的相互作用风险。这对于需要同时使用他汀类降脂药、华法林抗凝药、某些抗心律失常药等经CYP450代谢药物的患者来说是一个重要优势。然而，信超妥有一个重要的药物相互作用禁忌需要特别注意：绝对禁止与ACEI（普利类）药物联合使用。基于其他ARNI药物的使用经验，沙库巴曲与ACEI联用可升高缓激肽水平，显著增加血管性水肿风险。换药规则为：停用ACEI后，至少等待36小时方可启用信超妥；停用信超妥后，也需间隔36小时才能开始ACEI治疗。信超妥与某些利尿剂联合使用时需要谨慎监测电解质。虽然信超妥本身对血钾影响较小，但与保钾利尿剂（如螺内酯、氨苯蝶啶）或补钾剂联合使用时，仍需定期监测血钾水平。对于需要联合使用其他降压药物的患者，信超妥与钙通道阻滞剂（CCB）或β受体阻滞剂的联合通常是安全的，且可能产生协同降压效果。临床数据显示，信超妥240mg联合氨氯地平5mg可使收缩压额外降低12-15mmHg。总体而言，信超妥的药物相互作用风险较低，这使其特别适合需要多药治疗的复杂患者。但临床医生仍需了解其与ACEI的绝对禁忌，并注意与其他药物的合理搭配。第五章在老龄化社会中的临床价值：应对多重挑战的解决方案5.1老年高血压的特点与治疗挑战中国正快速步入深度老龄化社会，老年高血压患者构成了高血压人群的主体。根据流行病学数据，中国高血压患者中有超过70%为65岁以上老年人。老年高血压具有一系列独特的临床特点，这些特点对治疗提出了特殊挑战。老年高血压常表现为单纯收缩期高血压，即收缩压升高而舒张压正常甚至偏低。这种血压模式反映了老年患者动脉硬化的程度，治疗时需要特别注意避免舒张压过度降低。血压变异性增大是老年高血压的另一特点。老年患者的血压更容易受到体位、进食、情绪等因素的影响，表现为较大的血压波动。这种血压不稳定性增加了治疗难度，也增加了心血管事件的风险。异常血压节律在老年患者中更为常见。许多老年高血压患者表现为非杓型甚至反杓型血压节律，即夜间血压下降不足或反而升高。这种异常节律与靶器官损害和心血管事件风险密切相关。多重用药问题在老年高血压患者中十分突出。老年患者常伴有多种慢性疾病，需要同时使用多种药物，这增加了药物相互作用的风险，也影响了患者的治疗依从性。器官储备功能下降使老年患者对血压波动的耐受性降低。老年患者常伴有不同程度的心、脑、肾等靶器官损害，这些器官对血压波动的调节能力下降，更容易受到血压异常的影响。这些特点使得老年高血压的治疗需要更加个体化、更加谨慎。理想的降压药物应该能够平稳降压、改善血压节律、减少血压波动、具有良好的安全性和耐受性、药物相互作用风险低。信超妥在这些方面表现出显著优势，使其成为老年高血压治疗的优选药物。5.2信超妥在老年高血压中的治疗优势针对老年高血压的特点和治疗挑战，信超妥展现出多方面的治疗优势，使其特别适合老年患者使用。长效平稳降压是信超妥的核心优势之一。阿利沙坦的半衰期长达13.6小时，能够实现24小时平稳控压，有效覆盖夜间血压。这对于血压变异性大的老年患者尤为重要，可以减少血压波动，提高治疗安全性。改善血压节律是信超妥的另一突出优势。临床研究显示，信超妥能够提高杓型血压比例，纠正异常的血压昼夜模式。这对于常伴有非杓型或反杓型血压节律的老年患者具有重要临床意义，有助于降低心血管事件风险。良好的安全性和耐受性使信超妥适合老年患者长期使用。III期临床试验证实，老年患者（≥65岁）使用信超妥无需调整剂量，安全有效。特别是其低血管性水肿风险、对血钾影响小等安全性特征，减少了老年患者治疗中的担忧。药物相互作用风险低是信超妥在老年多药治疗中的优势。阿利沙坦不依赖CYP450代谢的特性减少了与常用药物的相互作用。这对于需要同时使用多种药物的老年患者来说是一个重要考量。靶器官保护作用使信超妥在老年高血压治疗中具有长期获益。老年患者常伴有不同程度的心、脑、肾等靶器官损害，信超妥通过多重机制保护这些器官，可能延缓疾病进展，改善长期预后。剂量灵活性为老年高血压的个体化治疗提供了便利。信超妥明确的剂量-效应关系和可滴定特性，使临床医生可以根据老年患者的具体情况调整治疗方案。特别是对于难治性高血压的老年患者，剂量增加至480mg可能提供更强的降压效果。这些优势使信超妥在老年高血压治疗中具有独特的临床价值。随着中国人口老龄化的加速，能够满足老年高血压特殊治疗需求的药物将越来越重要。5.3共病管理：高血压合并其他慢性病的综合治疗在老龄化社会中，高血压很少单独存在，常与其他慢性疾病共存，形成复杂的共病状态。心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征作为连接心血管、肾脏与代谢异常的重要临床综合征，其综合管理是当前医学界关注的焦点。信超妥在共病管理中表现出多重优势。高血压合并糖尿病是临床最常见的共病组合之一。这类患者的心血管风险显著增高，需要强效降压和多重器官保护。信超妥不仅提供强效降压，还能改善血糖代谢，降低心血管事件风险。其肾脏保护作用对于预防糖尿病肾病也具有重要意义。高血压合并慢性肾脏病（CKD）是另一常见共病。这类患者的治疗需要平衡降压效果与肾脏保护，避免肾功能进一步恶化。信超妥在CKD患者中显示出良好的安全性和潜在的肾脏保护作用。与传统ARB相比，其双重机制可能提供更全面的肾脏保护。高血压合并心力衰竭是心血管疾病发展的终末阶段。虽然信超妥的心衰适应症尚在III期临床研究中，但其药理机制强烈提示对心力衰竭的治疗价值。预计2027年心衰适应症获批后，信超妥将为这类患者提供新的治疗选择。高血压合并高尿酸血症/痛风在中国人群中十分常见。信超妥的降尿酸作用为这类患者提供了双重获益——既控制血压，又降低尿酸水平，减少痛风发作。这一特性在临床实践中具有重要价值。高血压合并肥胖/代谢综合征的治疗需要综合考虑血压、血糖、血脂等多重因素。信超妥对代谢指标的有利影响使其特别适合这类患者。与传统降压药物相比，它可能提供更全面的代谢益处。对于伴有多种共病的老年患者，治疗简化是提高依从性的关键。信超妥每日一次的给药方案和良好的耐受性，有助于减少患者的用药负担，提高长期治疗依从性。信超妥在共病管理中的这些优势，使其成为复杂高血压患者治疗的优选药物。随着中国人口老龄化和慢性病负担的加重，能够综合管理多种共病的药物将具有越来越重要的临床价值。5.4难治性高血压的治疗突破难治性高血压是指在生活方式改善的基础上，使用包括利尿剂在内的三种或以上不同作用机制的降压药物（通常包括一种利尿剂）足量治疗后，血压仍不能达标的情况。在老年高血压患者中，难治性高血压的比例较高，治疗挑战大。信超妥为难治性高血压的治疗提供了新的突破。其双重作用机制针对高血压的多个病理环节，可能克服传统单机制药物的局限性。临床研究显示，信超妥480mg剂量能够提供更强的降压效果，特别适合难治性高血压患者。对于已经使用多种降压药物但血压仍不达标的患者，信超妥可以作为强化治疗的选择。其与钙通道阻滞剂（CCB）的联合使用可能产生协同降压效果。临床数据显示，信超妥240mg联合氨氯地平5mg可使收缩压额外降低12-15mmHg。信超妥对夜间血压的有效控制对于难治性高血压患者尤为重要。许多难治性高血压患者存在夜间血压升高的问题，这是血压难以控制的重要原因之一。信超妥通过其长效作用，能够有效降低夜间血压，提高整体血压达标率。对于伴有慢性肾脏病的难治性高血压患者，信超妥可能提供更好的肾脏保护。传统降压药物在这类患者中常常效果有限，且可能加重肾功能损害。信超妥的双重保护机制可能为这类患者提供更优的治疗选择。难治性高血压患者常需要多药联合治疗，药物相互作用和不良反应是治疗中的主要顾虑。信超妥良好的安全性和低相互作用风险，使其适合在多药方案中使用。随着信超妥在临床中的广泛应用，预计将为更多难治性高血压患者提供有效的治疗选择。这对于改善高血压控制率、降低心血管事件风险具有重要意义。5.5预防心力衰竭：从高血压到心衰的全程管理高血压是心力衰竭最重要的危险因素之一。长期未控制的高血压会导致左心室肥厚、心脏舒张功能受损，最终发展为心力衰竭。在老龄化社会中，高血压相关心力衰竭的负担日益加重。信超妥在预防心力衰竭方面具有独特价值。其双重机制不仅强效降压，还能直接保护心脏结构，预防和逆转心室重构。这对于阻断高血压向心力衰竭的发展路径具有重要意义。对于已经出现左心室肥厚的高血压患者，信超妥可能提供更有效的心脏保护。左心室肥厚是心力衰竭的独立预测因素，逆转左心室肥厚可以降低心力衰竭风险。信超妥通过其抗心肌肥厚和抗纤维化的双重作用，可能更有效地逆转左心室肥厚。改善心脏舒张功能是信超妥的另一潜在优势。许多高血压患者，特别是老年患者，常伴有心脏舒张功能不全，这是心力衰竭的早期表现。信超妥可能通过改善心肌顺应性、降低心脏负荷等机制，改善心脏舒张功能。对于心力衰竭前期（心衰B期）患者，即已有心脏结构改变但尚无心力衰竭症状的患者，信超妥可能提供早期干预的机会。这类患者是预防心力衰竭的关键人群，早期有效干预可以延缓或防止心力衰竭的发生。预计2027年信超妥心衰适应症获批后，将为高血压合并心力衰竭或心力衰竭高风险患者提供全程管理方案。从高血压治疗到心力衰竭预防和治疗，信超妥可能提供连续性的心血管保护。在老龄化社会中，预防心力衰竭比治疗已发生的心力衰竭具有更大的公共卫生意义。信超妥在这方面的潜在价值，使其在心血管疾病全程管理中占据重要地位。第六章市场前景与规模预测：老龄化时代的巨大潜力6.1中国高血压治疗市场现状要理解信超妥的市场前景，首先需要了解中国高血压治疗市场的现状。这是一个规模巨大但仍有巨大发展空间的市场。根据最新数据，中国高血压患者人数已超过2.45亿，约占成年人口的四分之一。然而，高血压的控制率仅为16.8%，这意味着超过2亿高血压患者的血压未得到有效控制。这一控制率远低于发达国家，也低于《健康中国行动（2019-2030年）》设定的目标。高血压治疗药物市场已经形成了相当的规模。2021年，中国高血压药物市场规模达1035亿元。这一市场主要由几类药物主导：钙通道阻滞剂（CCB，如氨氯地平、硝苯地平）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，普利类）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB，沙坦类）、利尿剂和β受体阻滞剂。近年来，随着国家药品集中采购（集采）政策的推进，许多经典降压药的价格大幅下降。截至2025年，已有6款ARB药物纳入国家集采目录，包括厄贝沙坦、奥美沙坦等，价格降幅达70%-90%。这一方面降低了患者的治疗负担，另一方面也为创新药留出了市场空间。创新降压药物的市场渗透率仍然较低。近年来国内获批的抗高血压新药不多，仅有日本武田的美阿沙坦钾片、默克的比索洛尔氨氯地平片和诺华的沙库巴曲缬沙坦等5.1类新药获批进口。国内高血压化药销售榜单仍由氨氯地平、左氨氯地平、硝苯地平等经典降压药主导。随着诊断标准的更新，高血压治疗市场还有进一步扩大的潜力。2023年《中国高血压临床实践指南》将成人高血压诊断界值下调至130/80mmHg，潜在适用人群扩大12.9%。这意味着更多人群需要降压治疗，市场容量将进一步增加。总体而言，中国高血压治疗市场正经历结构性变革。随着集采政策的深入推进，传统降压药价格大幅下降，为创新药留出了市场空间。截至2025年，已有6款ARB药物纳入国家集采目录，价格降幅达70%-90%。这一方面降低了患者的治疗负担，另一方面也为像信超妥这样的创新药物创造了差异化竞争的机会。创新降压药物的市场渗透率仍然较低。近年来国内获批的抗高血压新药不多，仅有日本武田的美阿沙坦钾片、默克的比索洛尔氨氯地平片和诺华的沙库巴曲缬沙坦等5.1类新药获批进口。国内高血压化药销售榜单仍由氨氯地平、左氨氯地平、硝苯地平等经典降压药主导。随着诊断标准的更新，高血压治疗市场还有进一步扩大的潜力。2023年《中国高血压临床实践指南》将成人高血压诊断界值下调至130/80mmHg，潜在适用人群扩大12.9%。这意味着更多人群需要降压治疗，市场容量将进一步增加。总体而言，中国高血压治疗市场呈现出“存量巨大、增量可期、结构优化”的特点。在这个超过千亿规模的市场中，创新药物正迎来历史性发展机遇。6.2信超妥的市场定位与竞争优势在竞争激烈的高血压治疗市场中，信超妥凭借其独特的双重机制和差异化优势，确立了明确的市场定位。首先，信超妥定位于高端降压药物市场。与传统降压药物相比，信超妥不仅提供强效降压，更重要的是提供全面的靶器官保护。这一价值定位使其能够避开集采带来的价格竞争，专注于价值医疗。其次，信超妥针对特定患者群体进行精准定位。特别适合以下人群：1）难治性高血压患者；2）伴有左心室肥厚的高血压患者；3）夜间血压控制不佳的患者；4）合并慢性肾脏病的高血压患者；5）老年高血压患者。这些患者群体对治疗效果有更高要求，也愿意为更好的治疗效果支付溢价。第三，信超妥与信立泰现有产品形成战略协同。信立泰已上市的阿利沙坦酯片（信立坦）、阿利沙坦酯氨氯地平片（复立坦）等产品覆盖了轻中度高血压患者。信超妥的加入使公司产品线更加完整，能够覆盖从轻中度到难治性高血压的全谱患者。信超妥的竞争优势主要体现在以下几个方面：机制创新优势：作为全球第二款ARNI类药物，信超妥的双重机制在降压效果和靶器官保护方面具有明显优势。临床研究显示，其480mg剂量组降压效果显著优于强效ARB奥美沙坦。安全性优势：零血管性水肿发生率、对血钾影响小、不依赖CYP450代谢等安全性特征，使其在临床应用中具有更好的耐受性和更低的药物相互作用风险。本土化优势：作为中国原研创新药，信超妥更了解中国患者的疾病特点和治疗需求。其临床研究完全在中国人群中开展，数据更贴近中国临床实践。成本优势：与进口同类药物相比，信超妥在保持创新药价值的同时，可能具有更好的成本效益。特别是在医保谈判后，其价格将更加亲民，惠及更多患者。专利保护优势：化合物专利保护期至2037年，为长期市场独占提供了保障。这些优势使信超妥在高血压治疗市场中具有强大的竞争力，有望在高端降压药物领域占据重要地位。6.3市场规模预测：从高血压到心衰的双重驱动信超妥的市场规模增长将受到高血压和心力衰竭两个适应症的双重驱动。根据华创证券的分析，在高血压和心衰适应症均获批后，信超妥的销售峰值有望达到47亿元人民币。高血压适应症市场：中国高血压患者超过2.45亿人，但控制率仅16.8%。这意味着有超过2亿高血压患者的血压未得到有效控制。信超妥凭借其强效降压和靶器官保护优势，有望在难治性高血压、高危高血压等细分市场获得显著份额。假设信超妥在高血压患者中的渗透率达到1%，按2.45亿患者基数计算，覆盖患者数可达245万人。按日均治疗费用20元计算，年市场规模可达178.85亿元。考虑到实际渗透率可能逐步提升，以及不同患者群体的支付能力差异，信超妥在高血压适应症的销售峰值预计可达16.5亿元。心力衰竭适应症市场：中国心力衰竭患者约1300万人。诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠）2024年国内公立医疗机构销售额达40.73亿元。作为同类药物，信超妥凭借其机制优势和本土化特点，有望在心力衰竭治疗市场获得重要份额。假设信超妥在心衰患者中的渗透率达到10%，按1300万患者基数计算，覆盖患者数可达130万人。按日均治疗费用30元计算，年市场规模可达142.35亿元。考虑到心衰患者的治疗依从性通常高于高血压患者，以及信超妥可能具有的价格优势，其在心衰适应症的销售峰值预计可达30.5亿元。两个适应症叠加后，信超妥的总销售峰值预计可达47亿元。这一预测基于以下假设：1）高血压适应症2025年获批上市；2）心衰适应症2027年获批上市；3）医保准入顺利推进；4）市场推广有效开展；5）竞争格局相对稳定。值得注意的是，信超妥的市场表现还将受到以下因素影响：1）与诺欣妥的竞争态势；2）其他ARNI类药物的研发进展；3）高血压治疗指南的更新；4）医保支付政策的调整；5）患者支付能力的变化。6.4竞争格局分析：与诺欣妥的直接竞争信超妥上市后，将与诺华的诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠）展开直接竞争。诺欣妥作为全球首款ARNI类药物，在中国市场已经建立了强大的品牌影响力和市场份额。诺欣妥的市场表现：诺欣妥2017年7月在中国获批HFrEF适应症，2019年纳入医保目录，2021年6月获批高血压适应症。药智数据显示，2023年诺欣妥国内公立医疗机构销售额约28.1亿元，同比增长63.66%，2024年进一步增长至40.73亿元。有分析预测2027年诺欣妥销售额将突破47亿元。信超妥的竞争策略：面对诺欣妥的竞争，信超妥需要采取差异化竞争策略：机制差异化：虽然同为ARNI类药物，但信超妥采用沙库巴曲与阿利沙坦的共晶结构，在药代动力学、安全性等方面具有独特优势。特别是零血管性水肿发生率、不依赖CYP450代谢等特性，可以作为重要的差异化卖点。临床证据差异化：信超妥的临床研究完全在中国人群中开展，数据更贴近中国临床实践。特别是对夜间血压的改善、对老年患者的安全性等证据，可以针对中国患者的特殊需求进行精准推广。价格差异化：作为国产原研药，信超妥在成本控制方面可能具有优势。通过医保谈判获得合理价格后，可以提供更好的成本效益，吸引价格敏感的患者和医疗机构。渠道差异化：信立泰在中国市场拥有成熟的销售网络和渠道资源。通过自营、招商互补的多渠道模式，可以强化市场覆盖，特别是在基层医疗市场的渗透。服务差异化：信立泰正在探索数字化慢病管理模式，通过建立院内外一体化的高血压筛、诊、治、管数字闭环，提升患者依从性和血压达标率。这种增值服务可以增强患者粘性，提高品牌忠诚度。竞争态势预测：在短期内，诺欣妥凭借先发优势和品牌积累，可能仍将保持市场领先地位。但随着信超妥市场推广的深入，特别是在心衰适应症获批后，两者之间的竞争将更加激烈。长期来看，信超妥有望凭借其差异化优势，在特定细分市场获得竞争优势，甚至可能在某些领域实现超越。6.5老龄化社会的市场机遇中国正快速步入深度老龄化社会，这为心血管疾病治疗药物带来了巨大的市场机遇。2024年，中国65岁及以上老年人口为2.2亿人，占15.6%，已经进入“深度老龄化社会”。预计到2031年，65岁及以上老龄化率将首次达到20.2%，进入“超高龄社会”。老龄化与心血管疾病负担：老龄化是心血管疾病负担增长的最主要原因。2019年60岁及60岁以上人群心脑血管病死亡占总死因的88.1%。随着年龄增长，高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的发病率显著上升。老年高血压的特点：老年高血压常表现为单纯收缩期高血压、血压变异性增大、异常血压节律等特点。这些特点对治疗提出了特殊要求，需要更加平稳、长效、安全的降压药物。信超妥在老年患者中的优势：信超妥特别适合老年高血压患者，其优势体现在：1）长效平稳降压，阿利沙坦半衰期长达13.6小时；2）改善血压节律，提高杓型血压比例；3）良好的安全性和耐受性；4）药物相互作用风险低；5）靶器官保护作用。市场规模预测：随着老龄化进程的加速，老年高血压患者数量将持续增长。预计到2030年，中国65岁及以上老年人口将超过3亿人。假设老年高血压患病率为60%，则老年高血压患者数量将达1.8亿人。结语：治压护心，引领健康新时代沙库巴曲阿利沙坦钙片（信超妥）的研发成功和临床应用，标志着中国心血管药物创新进入了新阶段。这款中国原研的ARNI类药物，凭借其独特的双重机制、卓越的临床疗效和良好的安全性，为高血压和心力衰竭患者提供了全新的治疗选择。信超妥的核心价值在于“治压”与“护心”的完美结合。通过同时增强利钠肽系统和阻断RAAS系统，它不仅强效降低血压，更重要的是保护心脏、肾脏等靶器官，预防和逆转心血管损害。这种全面的保护作用，特别适合老年患者、高危患者和难治性高血压患者。在老龄化社会背景下，信超妥具有重要的临床意义和社会价值。随着中国人口老龄化的加速，心血管疾病负担日益加重。信超妥通过提供更安全、更有效的治疗方案，有助于改善老年人群的生活质量，减轻家庭和社会的照护负担，支持健康中国战略的实施。展望未来，信超妥的市场前景广阔。预计在高血压和心衰适应症均获批后，其销售峰值可达47亿元。随着研发管线的拓展、国际化战略的推进和数字化慢病管理的探索，信立泰正从传统制药企业向创新药平台转型，为中国制药行业的发展探索新路径。信超妥的成功启示我们，创新是医药行业发展的根本动力。只有坚持自主创新、注重临床价值、构建产品生态、拥抱数字变革，中国制药企业才能在激烈的国际竞争中脱颖而出，为人类健康事业作出更大贡献。