Triclosan

点击“蓝字”关注我们 编者按 多囊卵巢综合征（PCOS）是一种影响全球数百万女性的常见内分泌疾病。其症状复杂多样，包括慢性无排卵、高雄激素血症、多囊卵巢形态以及一系列代谢和心理健康问题[1]。近年来，越来越多的研究表明，PCOS患者体内存在多种细胞因子的异常表达，其中生长分化因子15（GDF-15）作为一种与代谢和炎症性疾病密切相关的细胞因子，引起研究者的广泛关注[2]。 二甲双胍作为治疗PCOS的常用药物，其机制主要通过改善胰岛素抵抗、降低雄激素水平和恢复月经周期等发挥作用[3]。然而，关于二甲双胍对PCOS患者体内GDF-15水平的影响，以及GDF-15在PCOS病理生理过程中的具体作用，尚不完全清楚。本文基于一项联合临床和计算机路径分析的研究，探讨了二甲双胍治疗PCOS患者时GDF-15水平的变化及其临床意义。 研究背景与方法 本研究分为两部分：第一部分为横断面研究，旨在比较PCOS患者与非PCOS对照者体内GDF-15水平的差异；第二部分为随机对照试验的后续分析，评估二甲双胍治疗对PCOS患者GDF-15水平的影响。 研究共纳入35例PCOS患者和32例非PCOS对照者，通过采集静脉血样并使用MILLIPLEX方法检测GDF-15水平。此外，研究还利用STRING、SIGNOR和Pathway Commons等数据库，分析GDF-15相关的生物学途径[4]。 研究结果 1 GDF-15与PCOS的关系 结果显示，PCOS患者体内GDF-15水平显著高于非PCOS对照者（6.11 ng/ml vs. 3.62 ng/ml，P=0.039）。这一发现提示，GDF-15可能参与PCOS的病理生理过程。GDF-15在代谢调节和炎症抑制方面的作用，可能与PCOS患者的代谢紊乱和慢性炎症状态相关。其水平升高可能是机体对PCOS相关病理变化的一种适应性反应，但具体机制仍需进一步研究。 图1. PCOS组和非PCOS组患者的GDF-15水平 2 二甲双胍对GDF-15的调节作用 在PCOS患者中，二甲双胍治疗者的GDF-15水平显著高于未治疗者（1.89 ng/ml vs. 1.18 ng/ml，P=0.007）。这一结果提示，二甲双胍可能通过调节GDF-15表达，发挥对代谢和内分泌的改善作用，为二甲双胍治疗PCOS的机制提供了新见解。然而，目前尚不清楚二甲双胍调节GDF-15的具体信号通路，这将是未来研究的重要方向。 图2. 接受和未接受二甲双胍治疗的PCOS女性GDF-15水平 3 GDF-15相关生物学通路与PCOS并发症 计算机路径分析显示，GDF-15与雌激素反应、氧化应激、卵巢不孕、IL-18、IL-4、AGE/RAGE、瘦素、TGF-β、脂肪生成和胰岛素信号途径等存在显著相互作用。这些发现进一步支持GDF-15在PCOS及其并发症中的重要作用。例如，其与雌激素信号通路和卵巢不育通路的联系，提示GDF-15可能参与PCOS患者的生殖功能障碍；与氧化应激、AGE/RAGE和胰岛素信号通路的关系，则可能与PCOS患者的代谢并发症（如胰岛素抵抗、糖尿病等）有关。 研究局限性 首先，本研究为单中心研究，样本来源相对局限，可能无法代表所有PCOS患者情况，存在一定的选择偏倚。不同种族、地域的PCOS患者在遗传背景、生活方式等方面存在差异，这些因素可能影响GDF-15水平及治疗反应，因此需要多中心研究进一步验证结果。 其次，研究未对PCOS患者进行分型，不同亚型PCOS患者在临床表现、病理生理机制和治疗反应上可能存在较大差异，这可能影响对GDF-15与PCOS关系的准确理解。未来研究应考虑对患者进行分型，以深入探讨GDF-15在不同亚型PCOS中的作用。 最后，研究样本量相对较小，限制了对一些关系的深入分析，如无法准确分析GDF-15水平与二甲双胍剂量之间的相关性。较大样本量的研究将有助于更精确地揭示GDF-15与PCOS及二甲双胍之间的关系。 总结 综上所述，本研究揭示了GDF-15与PCOS之间的关联，以及二甲双胍对GDF-15水平的潜在影响。GDF-15作为一种新兴的细胞因子，在PCOS的发病机制和治疗中可能发挥重要作用。未来的研究应进一步探讨GDF-15作为PCOS治疗靶点的可能性，以及二甲双胍通过调节GDF-15水平发挥治疗作用的具体机制。这将为PCOS的诊疗提供新的视角和思路，有助于为患者提供更加精准、有效的治疗方案。 参考文献 （上下滑动可查看） 1. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004; 81(1): 19-25. 2. Wischhusen J, Melero I, Fridman W. Growth/differentiation factor - 15 (GDF - 15): from biomarker to novel targetable immune checkpoint. Front Immunol. 2020; 11: 951. 3. Lv Z, Guo Y. Metmorfin and Its Benefits for Various Diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 191.  4. Magalhes FMV, Pestana RMC, Ferreira CN, et al. GDF - 15 levels in patients with polycystic ovary syndrome treated with metformin: a combined clinical and in silico pathway analysis. Arch Endocrinol Metab. 2024; 68: 1-9.  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

这项研究不仅揭示了乳酸在T细胞衰竭中的作用，还提供了一种新的策略，通过阻断乳酸输入来重新激活功能衰竭的T细胞。 癌细胞在生长过程中会向周围的肿瘤微环境中排出乳酸等代谢副产物。最近，匹兹堡大学的研究人员发现，这些乳酸会导致T细胞（一种重要的免疫细胞）失去抗癌能力。当T细胞耗尽能量并变得功能衰竭时，它们会摄取这些乳酸，进一步削弱自身的战斗力。然而，当研究人员阻断将乳酸输入细胞的蛋白时，这些衰竭的T细胞竟然重获新生，提高了小鼠癌症模型中的肿瘤控制能力。 相关研究结果于2024年11月8日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism”。 论文通讯作者、匹兹堡大学免疫学教授Greg Delgoffe博士说：“阻断抑制性代谢物的进入是我们重新激活免疫系统的一种全新方法。我们通常认为功能衰竭的T细胞毫无用处，但这项研究表明，通过阻断肿瘤微环境的负面影响，我们实际上可以让这些细胞重新复苏。” T细胞的衰竭 当T细胞持续暴露在肿瘤环境中时，它们会逐渐失去有效性。这是因为T细胞表面表达了一些像刹车一样的共抑制受体，如PD-1和CTLA-4。这些受体会让T细胞逐渐失去杀癌能力，最终进入终末衰竭状态。目前，大多数免疫疗法，如抗PD-1和抗CTLA-4药物，都是通过阻断这些共抑制受体来恢复T细胞的功能。然而，这些疗法在很多癌症中并没有达到预期的效果。 新的发现 为了寻找启动功能衰竭的T细胞的新方法，Delgoffe和他的团队研究了一种名为溶质载体（solute carrier，SLC）的蛋白家族。这些蛋白负责将营养物质输入细胞。他们发现，在终末衰竭的T细胞中，一种名为MCT11的溶质载体（负责输入乳酸）的表达显著增加。这表明乳酸可能是导致T细胞功能丧失的罪魁祸首。 MCT11的表达促进了衰竭T细胞中的乳酸代谢 当研究人员在小鼠体内剔除编码MCT11的基因或用单克隆抗体阻断该蛋白时，T细胞摄入的乳酸减少了。结果，在黑色素瘤、结直肠癌和头颈癌的小鼠模型中，T细胞表现出更好的功能和肿瘤控制能力。 Delgoffe解释说：“如果我们把导致T细胞衰竭的共抑制受体比作汽车的刹车，那么乳酸就像是被污垢和微粒污染的劣质汽油，阻碍了汽车的性能。通过阻止进入出售这种劣质燃料的加油站，汽车就能获得更好的汽油，从而提高性能。同样，通过阻止MCT11，我们可以阻止T细胞获得阻碍其功能的乳酸。” 与其他疗法的结合 Delgoffe团队还发现，单独使用MCT11抗体可以促进小鼠体内肿瘤的清除，但与抗PD-1结合使用时效果更好。Delgoffe和论文第一作者、Delgoffe实验室博士后Ronal Peralta博士目前正在通过他们新成立的独立公司，优化MCT抗体在人类T细胞中的有效性，目标是在未来的临床试验中进行测试。 Peralta表示，MCT11是一个有吸引力的治疗靶点，因为它几乎只在衰竭的T细胞中表达，而这些细胞集中在肿瘤中。这意味着，与抗PD-1等作用于全身T细胞的传统免疫疗法相比，靶向MCT11的药物副作用更小。 Peralta说：“这项研究确实令人兴奋，因为它从概念上验证了靶向T细胞如何与它们所处环境中的代谢物相互作用可以促进癌症治疗取得更好的效果。这为我们探索如何利用免疫细胞中的其他靶点治疗癌症和许多其他疾病打开了大门。” 这项研究不仅揭示了乳酸在T细胞衰竭中的作用，还提供了一种新的策略，通过阻断乳酸输入来重新激活功能衰竭的T细胞。这为未来的癌症治疗带来了新的希望，可能会为那些传统免疫疗法无效的患者带来更好的治疗效果。（生物谷Bioon.com） 参考资料： Ronal M. Peralta et al. Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism. Nature Immunology, 2024, doi:10.1038/s41590-024-01999-3.