Triclosan

引言在人类对抗衰老的漫长探索中，研究人员一直在寻找能够延长寿命并提高生活质量的方法。近年来，随着生命科学领域的飞速发展，特别是干细胞研究的突破，我们对衰老的机制有了更深入的理解。特别是，干细胞研究者Carolina Florian团队的发现，为我们提供了一个全新的视角：通过调整造血干细胞（Haematopoietic stem cells, HSCs）内的蛋白质组织，可能实现对衰老过程的干预。HSCs是一类特殊的干细胞，它们负责生成所有免疫细胞，对维持我们的免疫功能至关重要。随着年龄的增长， HSCs的分子组成会发生变化，这种变化扭曲了它们产生的免疫细胞的平衡，进而影响整个身体的健康状况。Florian博士的研究表明，通过一种药物短暂治疗，可以纠正HS细胞随年龄增长而发生的变化，这种治疗不仅延长了小鼠的寿命，还让它们在老年时保持了良好的身体状况。这些发现揭示了免疫系统与衰老之间的深刻联系。免疫系统的老化可能是推动身体其他器官老化的驱动力。这一理论的提出，为抗衰老的研究开辟了新的方向。在小鼠实验中，通过恢复两种关键类型免疫细胞之间的平衡，老年小鼠的免疫系统变得更加年轻，提高了对疫苗的响应能力和抵御病毒感染的能力。然而，将这些研究成果转化为临床应用，面临着巨大的挑战。免疫系统是一个高度复杂的系统，对其进行干预可能会带来风险。因此，研究人员首先将目标放在了提高老年人对疫苗的反应和提高癌症免疫疗法的效率等低风险目标上。5月7日 Nature “Hacking the immune system could slow ageing — here’s how”的报道详细讨论了Florian团队的研究，以及免疫系统如何成为健康衰老的关键。在探索衰老奥秘的过程中，研究人员发现了一些令人兴奋的线索。一项关于干细胞和免疫系统的研究发现，通过调整干细胞内的蛋白质，竟然能够使年老的实验室小鼠恢复活力，它们的毛发变得更加光滑，行动也变得更加敏捷。这项研究由Carolina Florian博士领导，她发现这种治疗不仅延长了小鼠的寿命，还让它们在老年时保持了良好的身体状况。Florian博士目前就职于西班牙巴塞罗那的Bellvitge生物医学研究所。免疫系统：健康衰老的关键随着时间的推移，我们的免疫系统会逐渐衰弱，这可能是衰老带来的负面影响的原因之一。研究人员认为，免疫系统可能是实现健康衰老的关键。在小鼠实验中，通过恢复两种关键类型免疫细胞之间的平衡，老年小鼠的免疫系统变得更加年轻，从而提高了它们对疫苗的响应能力以及抵御病毒感染的能力。这些发现表明，免疫系统的老化可能是推动身体其他器官老化的驱动力。免疫细胞的老化人类的免疫系统是一个复杂的系统，由多种细胞和分子组成，共同工作以形成发育、抵御感染、帮助伤口愈合以及清除可能癌变的细胞。然而，随着年龄的增长，免疫系统的效率开始下降，其组成也开始发生变化。在老年时期，人们更容易受到各种传染性和非传染性疾病的侵袭，并且对疫苗的保护作用也变得更有抵抗力。免疫系统由两个主要部分组成：快速反应的先天免疫系统（innate system），它不分青红皂白地摧毁入侵的病原体；以及更为精确的适应性免疫系统（adaptive immune system），其组成部分学会识别特定的外来细菌和病毒，并产生针对它们的抗体。骨髓中的造血干细胞（Haematopoietic stem cells）产生系统两翼的免疫细胞。它们分化成两大类——淋巴细胞（lymphoid）和髓系细胞（myeloid），这些细胞随后进一步分化。淋巴细胞主要负责适应性免疫，包括B细胞（产生抗体）、T细胞（帮助攻击入侵者并协调复杂的免疫反应）和自然杀伤细胞（natural killer cells, NK cells），它们摧毁受感染的细胞。髓系细胞包括大量主要参与先天免疫的细胞类型。随着人们年龄的增长，免疫系统的一个早期变化是胸腺（thymus）的萎缩，这在青春期后开始。胸腺是T细胞的熔炉，但到了30多岁时，许多组织已经变成了脂肪，大幅降低了新T细胞的产生量，减弱了免疫系统的力量。此外，随着年龄的增长，T细胞的功能也会发生变化，它们在识别感染性病原体方面变得不那么专一。衰老与炎症血液中循环的不同类型免疫细胞的比例也会发生变化。髓系细胞与淋巴细胞的比例明显偏向髓细胞，这可能会引发炎症。此外，越来越多的免疫细胞变得衰老，这意味着它们停止复制，但并不死亡。体内的任何细胞都可能变得衰老，通常在被突变损伤时发生。一旦处于这种状态，细胞开始分泌炎症信号，标记自己以待销毁。这是在年轻时运作良好的重要的抗癌和伤口愈合机制。但随着年龄的增长，太多的损伤累积——以及免疫细胞本身也变得衰老——这种机制就会崩溃。衰老的免疫细胞被衰老组织发出的炎症信号吸引，分泌它们自己的炎症分子。因此，它们不仅未能正确清理，而且还加剧了损害周围健康组织的炎症。这种现象被称为“炎症性衰老”（inflammaging）。应对衰老的策略许多研究人员正试图从非常不同的角度应对衰老。许多方法暗示，对免疫系统的非常短期治疗可能具有长期效果，将副作用保持在更可控的最小范围内。一种方法是直接对付衰老的免疫细胞，使用药物来移除它们或阻断它们分泌的炎症因子。一些药物——如已获批准用于治疗某些癌症的dasatinib，以及作为抗氧化剂膳食补充剂市场销售但未获批准为药物的quercetin——已知能减少与衰老相关的衰老加速，数十项临床试验正在测试它们对各种与年龄相关疾病的影响。免疫增强在马萨诸塞州波士顿的Tornado Therapeutics的首席执行官、研究员Joan Mannick领导的一系列临床试验中，证明了在接种疫苗之前对老化的免疫系统进行刺激的价值。这些试验测试了rapamycin的类似物和其他具有类似机制的药物，这些药物针对免疫系统，并且已获批准用于预防器官移植排斥和治疗某些癌症。这些药物阻断了mTOR，mTOR对许多生理功能至关重要，并在老年时变得失调。在接受流感疫苗接种前几周，试验参与者接受了足够低以避免副作用的药物剂量治疗。这种治疗方案改善了他们对疫苗的反应，并增强了他们的免疫系统抵抗病毒感染的能力。但rapamycin可能会增加感染的易感性并影响新陈代谢，因此Mannick正计划进行具有更安全特性的类似药物的试验。逆转衰老另一种尚未进入临床的方法是部分重新编程免疫细胞，试图逆转已经衰老的细胞的时钟。这涉及将细胞短暂暴露于已知能在成体细胞中诱导多能状态的转录因子混合物中。Sebastiano及其同事已经在人类细胞中展示了这一过程可以纠正随衰老发生的表观遗传变化。他共同创立了一家初创公司，使用该技术来尝试对抗CAR T的癌症疗法中的问题，在这种疗法中，T细胞在体外被工程化以针对并摧毁的癌细胞。但T细胞可能在返输给患者之前就已经衰老。在生产过程中恢复它们的活力将使生产更快、更稳健。Florian的方法也旨在体内产生更健康的免疫细胞。血液中的HSCs会随着年龄的增长而积累表观遗传变化，它们的环境也会随着年龄的增长而改变。这导致细胞内的蛋白质更对称地排列——一个被称为极化（polarization）的过程——这将干细胞分化的平衡转移到髓系细胞而不是淋巴细胞。Florian的研究使用一种名为CASIN的化合物进行了为期四天的治疗，这种化合物抑制了这一过程的一部分以纠正极化，并帮助小鼠延长了寿命。当将未经治疗的老龄小鼠的HSCs移植到接受CASIN治疗的老龄小鼠中时，研究团队看到了同样的延长寿命的效果。Florian接下来希望将她的工作带入临床。作为第一个案例研究，她认为她的药物治疗可能支持人们在接受癌症化疗后免疫系统的再生。免疫衰老研究的挑战免疫衰老研究面临一些基本挑战。一个挑战是与所有器官的衰老研究共享的——无法精确测量衰老。去年，一个学者联盟聚集在一起，开始就衰老的生物标志物达成共识——这将在研究人员寻求监管机构批准抗衰老疗法时至关重要。另一个挑战是难以确定是什么使一个免疫细胞独一无二。直到最近，很难证明免疫细胞的哪些亚型位于哪里，以及它们如何随着时间变化。但是，诸如单细胞RNA测序之类的技术，该技术可以定量分析单个细胞中表达的基因，已经加强了分析。例如，去年11月发表的一项关于小鼠和人类血液中免疫细胞的大型研究揭示了55个亚群。其中只有12个随着年龄而变化。随着如此多的研究线索汇聚在一起，研究人员谨慎地希望免疫系统确实能成为健康衰老的关键杠杆。参考文献Florian, M. C. et al. Aging Cell 19, e13208 (2020).Montserrat-Vazquez, S. et al. npj Regen. Med. 7, 78 (2022).Ross, J. B. et al. Nature 628, 162–170 (2024).Yousefzadeh, M. J. Nature 594, 100–105 (2021).Vukmanovic-Stejic, M. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 142, 844–856 (2018).Fahy, G. M. et al. Aging Cell 18, e13028 (2019).Sarkar, T. J. et al. Nature Commun. 11, 1545 (2020).Terekhova, M. et al. Immunity 56, 2836–2854 (2023).责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

近年来，生物科技和制药领域出现了一个明显的势头，即逐渐将资产开发从肿瘤学产品向免疫学方向转移，很多大型制药公司也在运作这样的战略部署，包括赛诺菲。01“精兵简政”赛诺菲正在部署精简和重组，其核心目标就是筹集新一代免疫学产品开发需要的现金。具体策略包括剥离2022年以10亿美元收购的免疫肿瘤产品开发公司Amunix Pharmaceuticals,Inc.资产、美国疫苗商业业务重组，以及关闭2021年收购的NK细胞疗法开发公司Kiadis Pharma。Kiadis Pharma是赛诺菲三年多前以3.5亿美元的价格收购的公司。Kiadis最初是因其针对急性髓性白血病的NK细胞疗法有前景而购买的。在赛诺菲探索了各种选择但未找到可行的前进道路后，宣布关闭Kiadis业务而不是剥离该业务。此举反映了赛诺菲优先考虑其管道和重新分配资源的更广泛战略，特别是在肿瘤学成本高、临床试验成功率低的充满挑战的研发环境中，将重点从肿瘤学转向免疫学。赛诺菲又在最近削减了与IGM Biosciences,Inc.于2022年签署的合作，仅专注于开发三种用于免疫学和炎症的IgM激动剂抗体，IGM则回收了三个肿瘤学资产。IGM Biosciences也同时宣布，其与赛诺菲全球独家合作协议的重点，现在将转向开发仅用于免疫学和炎症适应症的免疫球蛋白M(IgM)激动剂抗体。根据最新合作协议条款，IGM将负责领导三个免疫学和炎症靶点的研发以及I期临床，之后赛诺菲将接管开发和商业化以及这些活动的所有相关费用。赛诺菲近期也再次宣布裁员，作为重整期美国疫苗部分的第一板斧，但具体裁员计划和人数尚未透露。赛诺菲最近公布了一项新的成本削减举措，计划从2024年到2025年底节省高达20亿欧元。赛诺菲所有的这些举动都在显示，虽然他们并没有也不可能放弃肿瘤学，但免疫学开发已经占据了相当重要的位置，甚至有些癌症资产的开发优先度受到了影响。02升级重磅炸弹针对慢性阻塞性肺病(COPD)的抗IL-33抗体itepekimab的重要性在赛诺菲内部得到了高度的肯定，而赛诺菲的上市资产Dupixent（dupilumab）针对COPD的sBLA申请很可能在今年上半年获得FDA批准，其PDUFA日期为2024年6月27日。在过去的十年中，越来越多的证据表明慢性阻塞性肺病和自身免疫之间存在联系。临床样本研究表明，慢性阻塞性肺病患者的血清中存在自身抗体，其中一些抗体与特定的疾病表型相关。Dupixent有望通过阻断IL-3和IL-4细胞因子来靶向其潜在的炎症途径。Dupixent是赛诺菲与再生元合作开发的药物，2023年为赛诺菲带来了107.2亿欧元的收入，用于治疗一系列2型炎症驱动的疾病，包括特应性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎、嗜酸性粒细胞性食管炎和结节性痒疹。如果FDA今年能够批准超级重磅炸弹Dupixent的sBLA申请的话，它将成为第一个治疗慢性阻塞性肺病的生物制剂。仅在美国就有约30万患有2型炎症的慢性阻塞性肺病患者。慢性阻塞性肺病是全球第三大死亡原因，每年有320万人死于该病，而且很长一段时间没有任何创新。对于Dupixent针对COPD的获批前景以及预期的市场表现，GlobalData的分析师在一份声明中表示：“慢性阻塞性肺病后期市场看起来非常有前途。Dupixent的作用机制和临床数据可能会促进他们年内进入市场。”Dupixent的III期研究BOREAS在2023年5月发布的数据表明，将Dupixent添加到标准护理中可以在52周内将中度或重度病情加重减少30%，还可以增强肺功能和健康相关的生活质量，同时降低症状严重程度。在另一项III期研究在NOTUS中，Dupixent在52周的随访中使中度或重度急性加重减少了34%，同时还改善了肺功能。033款PIP免疫资产赛诺菲免疫学产品管线的特殊之处，在于他们拥有3款PIP（Pipeline-In-a-Product）资产。所谓PIP，是特指那些自带管线的产品，也就是潜在针对广阔适应症的药物。从退位的老药王Humira到登基的新药王Keytruda，都是这种自带一整条管线的药物，获得了FDA的两位数批准。赛诺菲管线中潜在的PIP免疫产品包括amlitelimab、frexalimab和口服活性TNF阻滞剂SAR441566，每种药物的峰值销售潜力都超过50亿欧元。Amlitelimab的最新IIb期临床结果支持其维持特应性皮炎（AD）最佳反应的潜力，使用amlitelimab治疗28周后，AD体征和症状持续改善。使用52周的患者的安全性与amlitelimab 24周的数据一致，表明该药物具有良好的耐受性。Amlitelimab通过阻断OX40L（一种非T细胞消耗机制）来调节免疫反应和持久的疾病控制。Amlitelimab是赛诺菲领先免疫学产品线中12种潜在重磅药物之一，一项2期哮喘研究预计将于2024年下半年获得结果，另外三项2期研究预计将于年底启动。赛诺菲针对amlitelimab的慢性炎症性疾病适应症研究包括特应性皮炎、哮喘、化脓性汗腺炎、硬皮病、乳糜泻和脱发。赛诺菲第二项免疫学PIP资产frexalimab在4月17日也公布了多发性硬化症的II期数据，验证了其具有高持续疗效的潜力。数据支持frexalimab成为复发性多发性硬化症的潜在首创新药的非淋巴细胞消耗疗法。赛诺菲已启动frexalimab治疗复发性多发性硬化症和非复发性继发进展性多发性硬化症的全球3期研究。Frexalimab是第二代性抗CD40L抗体，可阻断共刺激CD40/CD40L通路，该通路对于T细胞/B细胞和巨噬细胞/小胶质细胞和树突状细胞的激活以及功能至关重要。通过这种独特的上游作用机制，frexalimab有潜力解决多发性硬化症中的急性和慢性神经炎症，而不会导致淋巴细胞耗竭。赛诺菲的第三款潜在PIP药物SAR441566针对的也是涉及免疫系统的疾病，包括炎症性肠病、类风湿性关节炎和斑块状牛皮癣。它是一款小分子口服TNFR1抑制剂，通过改变可溶性TNFα三聚体的结构来发挥作用，从而阻止TNFα与TNFR1结合，但不会干扰TNFα与细胞膜结合的信号传导。这一机制使得SAR441566能够在降低感染风险的同时提高疗效，堪比抗体药物。TNF是一种26kDa II型跨膜蛋白，在炎症性疾病中发挥关键作用。它可以与两种I型跨膜受体TNFR1和TNFR2结合，并对免疫系统产生不同的影响。TNFR1主要负责促进炎症反应。因此，阻断TNF与TNFR1的结合是SAR441566控制炎症的重要治疗策略，但比TNF生物制剂更安全。赛诺菲目前的管线中，包含34个涉及免疫和炎症的项目，其中很多具有成为重磅炸弹的潜力（表1）。表1 赛诺菲免疫和炎症管线潜在重磅炸弹资产数据来源：赛诺菲历年年报如果赛诺菲的这些免疫资产，最终能够成功撞线并且实现预测销售峰值的话，它们将有望带来每年超过300亿美元的收入（包括Dupixent），这也许就是赛诺菲缩减肿瘤学开发而主攻免疫学领域的重要动力之一。Ref.1.Wen,L.et al.Autoantibodies in Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Front Immunol.2018;9:66.2.Press Release:New Phase 2b results for amlitelimab support potential for best-in-class maintenance of response in atopic dermatitis.Sanofi Press Release.23.02.2024.3.Press Release:New 48-week frexalimab phase 2 data support potential for high sustained efficacy in multiple sclerosis.Sanofi Press Release.17.04.2024.4.Grogan,K.Sanofi Skates To Where The Puck Is With Immunology.Scrip.19.04.2024.5.Grogan,K.Sanofi Prepares Pulmonologists As Dupixent Nears COPD Finishing Line.Scrip.18.04.2024.6.Ra,J.IGM and Sanofi collaboration will pivot to immunology and inflammation.Pharmaceutical Technology.14.04.2024.7.Sanofi to Close Kiadis Division Amid Pipeline Prioritization.Health Economy.09.04.2024.8.Malanac,T.COPD Market Poised for‘Paradigm Shift’with Potential Approvals in 2024:GlobalData.BioSpace.27.03.2024.声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦