A Phase 2b, 8-Week, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Effects of 3 Different Dose Levels of IX-01 on Intravaginal Ejaculatory Latency Time (IELT), Patient-Reported Outcomes, and Safety in Men With Lifelong Premature Ejaculation (PE)

A Phase 2b, 8-week, double-blind, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the effect of 3 different dose levels of IX-01 on IELT and patient-reported outcome in men with lifelong PE.
Men with self-reported lifelong PE (International Society for Sexual Medicine (ISSM) definition) and in stable heterosexual relationship will undergo a 4-week run-in period during which they will be asked to attempt intercourse at least 4 times. Men with IELT ≤ 1 minute on at least 75% of attempts at intercourse during the no-treatment run-in period will be randomized for the double-blind phase of the study.
In the double-blind phase of the study, men will be asked to take study drug 1 to 6 hours prior to sexual activity. Men and partners will be asked to attempt intercourse a minimum of 8 times during the 8 week double-blind study treatment. The patient or partner will record the IELT on each occasion by use of a stopwatch.

开始日期2017-02-28

申办/合作机构

Ixchelsis Ltd.

NCT02962531

/ Completed临床1期

A Randomized, Single-Dose, 3-Way Crossover Study to Evaluate the Relative Bioavailability of the IX-01 Caplet Formulation Compared With the IX 01 Aqueous Dispersion Formulation, and the Effect of Food on the IX-01 Caplet Formulation, in Healthy Male Subjects

An open-label, randomized, three-period, three-way crossover trial of single doses of IX-01 in 12 healthy male subjects. In each period, subjects will receive a single oral dose of 1600 mg IX-01, either as an aqueous dispersion in a fasted state, or as caplets in the fed or fasted state

开始日期2016-11-01

申办/合作机构

Ixchelsis Ltd.

NCT02792647

/ Completed临床1期

A Double-blind, Randomised, Placebo-controlled, Parallel Group, Dose Escalation Study to Investigate the Safety, Toleration, and Pharmacokinetics of Multiple Oral Doses of IX-01 in Healthy Male Subjects

The purpose of this study is to investigate the safety and tolerability of IX-01 after multiple doses, and to determine the PK of IX-01 and activity of CYP3A4.

开始日期2016-05-01

申办/合作机构

Ixchelsis Ltd.

100 项与 Cligosiban 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Cligosiban 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Cligosiban 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Cligosiban 相关的文献（医药）

2025-06-01·NEUROPHARMACOLOGY

Oxytocin enhances acquisition in a social trust task in mice, whereas both oxytocin and its antagonist block trust violation learning

Article

作者: Bakermans-Kranenburg, Marian ; D'Hooge, Rudi ; Bosmans, Guy ; Callaerts-Vegh, Zsuzsanna ; Budniok, Samuel

The complex effects of the neurohormone oxytocin (OT) on socio-cognitive phenomena have recently been proposed to be complementary with safety learning, where a stimulus acquires safety-predicting properties when it predicts non-occurrence of an aversive event. OT may enhance salience of safety stimuli and promote positive social behavior, such as trust, by reducing anxiety and stress. Complementary, OT may reduce the ability to modulate previously learned behaviors based on new, contradicting information. This occurs through its attenuation of prediction error (PE)-the discrepancy between expectations and actual outcomes. In the current study, we modulated OT receptor (OTR) activity by administering an agonist (OT) and antagonist (cligosiban, CL), and subjected male and female mice to our social transmission of food preference (STFP) protocol to assess social safety learning. STFP is based on the observation that food neophobia of rodents is attenuated when a conspecific signals the safety of the food. We used safe food preference as putative murine homologue of human trust acquisition, and modeled trust violation (PE) using lithium chloride (LiCl)-induced food aversion after social interaction. In males, results revealed that OT enhanced trust acquisition, whereas both OT and its antagonist CL similarly blocked trust violation learning. None of the manipulations affected female behavior. Our findings highlight the complexities of OT's role in social behavior, emphasizing caution in therapeutic manipulations of this system.

2024-08-01·British Journal of Pharmacology

The oxytocin antagonist cligosiban reduces human prostate contractility: Implications for the treatment of benign prostatic hyperplasia

Article

作者: Florian Wagenlehner ; Betty Exintaris ; Andrea Mietens ; Ann-Catherine Gronau ; Michael R. Whittaker ; Kristina Koslowa ; Ralf Middendorff ; Beatrix Bester ; Adrian Pilatz ; Cameron Nowell

Abstract:

Background and Purpose:

With increasing life expectancy, benign prostatic hyperplasia (BPH) consequently affects more ageing men, illustrating the urgent need for advancements in BPH therapy. One emerging possibility may be the use of oxytocin antagonists to relax smooth muscle cells in the prostate, similar to the currently used (although often associated with side effects) α1‐adrenoceptor blockers.

Experimental Approach:

For the first time we used live‐imaging, combined with a novel image analysis method, to investigate the multidirectional contractions of the human prostate and determine their changes in response to oxytocin and the oxytocin antagonists atosiban and cligosiban. Human prostate samples were obtained and compared from patients undergoing prostatectomy due to prostate cancer as well as from patients with transurethral resection of prostate tissue due to severe BPH.

Key Results:

The two cohorts of tissue samples showed spontaneous multidirectional contractions, which significantly increased after the addition of oxytocin. Different to atosiban, which showed ambiguous effects of short duration, only long‐acting cligosiban reliably prevented, as well as counteracted, any contractile oxytocin effect. Furthermore, cligosiban visibly reduced not only oxytocin‐induced contractions, but also showed intrinsic activity to relax prostatic tissue.

Conclusion and implications:

Thus, the oxytocin antagonist cligosiban could be an interesting candidate in the search for novel BPH treatment options.

2021-09-01·Cancer science2区 · 医学

Oxytocin receptor is a promising therapeutic target of malignant mesothelioma

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Masahiro Morise ; Tatsuhiro Sato ; Ichidai Tanaka ; Yoshitaka Sekido ; Naozumi Hashimoto ; Yuta Kodama ; Soei Gen ; Daisuke Matsubara ; Mitsuo Sato ; Kazumi Hori

Abstract:

Malignant mesothelioma (MM) is one of the most aggressive tumors. We conducted bioinformatics analysis using Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) datasets to identify new molecular markers in MM. Overexpression of oxytocin receptor (OXTR), which is a G‐protein–coupled receptor for the hormone and neurotransmitter oxytocin, mRNA was distinctively identified in MM cell lines. Therefore, we assessed the role of OXTR and its clinical relevance in MM. Kaplan‐Meier and Cox regression analyses were applied to assess the association between overall survival and OXTR mRNA expression using The Cancer Genome Atlas (TCGA) datasets. The function of OXTR and the efficacy of its antagonists were investigated in vitro and in vivo using MM cell lines. Consistent with the findings from CCLE datasets analysis, OXTR mRNA expression was highly increased in MM tissues compared with other cancer types in the TCGA datasets, and MM cases with high OXTR expression showed poor overall survival. Moreover, OXTR knockdown dramatically decreased MM cell proliferation in cells with high OXTR expression via tumor cell cycle disturbance, whereas oxytocin treatment significantly increased MM cell growth. OXTR antagonists, which have high selectivity for OXTR, inhibited the growth of MM cell lines with high OXTR expression, and oral administration of the OXTR antagonist, cligosiban, significantly suppressed MM tumor progression in a xenograft model. Our findings suggest that OXTR plays a crucial role in MM cell proliferation and is a promising therapeutic target that may broaden potential therapeutic options and could be a prognostic biomarker of MM.

项与 Cligosiban 相关的新闻（医药）

2026-07-25

·王延斌教授

催产素受体治银屑病？AI+CRISPR找到一个15年没人想到的靶点

大模型科学 · 论文深读，不只摘要，而是让你真正看懂一篇工作本期聚焦🧬生物医学方向——AI不写诗不画画，它帮你找到人类15年没想到的药物靶点本期深读的论文：Zhao C, Shih M, Ahmed S, et al. AI-guided CRISPR screening reveals therapeutic targets in psoriasis. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75249-5导语银屑病（俗称牛皮癣）影响全球超过1.25亿人。现有的生物制剂虽然有效，但必须注射、价格高昂、还会抑制全身免疫系统。能不能找到一种可以直接涂抹在皮肤上的小分子药物？ 2026年7月，Biohub（Chan Zuckerberg Initiative旗下的研究项目）联合西北大学在Nature Communications发表了一项研究：他们用全基因组CRISPR筛选扫了约19000个基因，然后用一个叫VirtualCRISPR的AI工具从数百个候选中挑出了两个"最出人意料"的靶点——其中一个竟然是催产素受体（OXTR）。 "催产素受体"此前从未被任何人与银屑病联系起来。但在小鼠实验中，涂抹抑制催产素受体的凝胶，效果居然堪比注射用的抗IL-17抗体药物。更关键的是：AI不是在这里预测分子结构，而是扮演了一个"科研助手"的角色——它帮你从海量数据中找到"你最不会想到去看的那个基因"。核心问题：银屑病治疗的三重困境银屑病是一种慢性自身免疫性皮肤病，患者皮肤细胞增殖速度是正常的10倍，形成厚厚的红色或变色斑块。美国有超过800万患者。当前的治疗格局存在一个结构性矛盾：有效的药物太"重"：靶向IL-17/IL-17RA轴的生物制剂（如苏金单抗secukinumab、依奇珠单抗ixekizumab）效果显著，但必须注射给药，每年费用数万美元，且会系统性抑制免疫功能。可涂抹的药物太"弱"：外用糖皮质激素只能控制轻症，对中重度患者力不从心。口服小分子药物虽然最近获批，但仍然全身循环，影响皮肤以外的免疫通路。缺失的那一环：一种只作用于皮肤细胞本身、不波及全身免疫系统的局部小分子药物。要做出这样的药，你得先理解——在皮肤角质形成细胞（keratinocytes）中，IL-17RA这个核心受体到底是怎么被调控的？方法：全基因组CRISPR筛选 + AI优先级排序第一步：突破角质形成细胞的"不可筛"瓶颈研究团队面临的第一个技术挑战是：角质形成细胞极难进行CRISPR筛选。常规用于将CRISPR组件导入细胞的化学试剂即使在低浓度下也对这些细胞有毒性。 Biohub团队开发了一种离心力递送方法——用离心机产生的物理力而非化学试剂将CRISPR递送到细胞内。这是首次实现对原代人表皮角质形成细胞的全基因组CRISPR筛选。他们使用了约77000条向导RNA（guide RNA），在两名人类供体的角质形成细胞中逐一敲除约19000个基因，然后测量每个基因敲除后IL17RA蛋白的表面表达水平变化。第二步：VirtualCRISPR——用语言模型当"科研助手" CRISPR筛出了数百个影响IL17RA表达的基因。传统做法是：研究员花几周到几个月时间翻阅文献，人工筛选出"值得深入研究"的候选。研究团队构建了一个名为VirtualCRISPR的AI工具——它是一个基于功能基因组学数据训练的语言模型框架。它的工作方式非常独特：对每个在CRISPR筛选中"命中"的基因，模型会评估：现有科学文献是否已经预测到这个基因与IL17RA有关联？那些在筛选中信号很强、但在文献中几乎没有被研究过的基因，会被优先推荐。论文共同第一作者Chenlin Zhao说："以前从CRISPR筛选结果中决定追踪哪个基因，可能要花几周甚至几个月。现在有了AI的帮助，我可以更高效地集中时间和资源。"第三步：两个出人意料的目标 VirtualCRISPR最终推荐了两个靶点，它们的共同特征是"与IL17RA调控几乎没有已知联系"： ① ALOX5（5-脂氧合酶）——已被FDA批准的哮喘药物zileuton的靶点。这意味着可以直接"老药新用"。 ② OXTR（催产素受体）——介导"爱情激素"催产素作用的受体，此前与银屑病或任何皮肤炎症都没有已知关联。这是一个可以从现有化合物库中找到抑制剂的靶点：cligosiban，一种已知的OXTR拮抗剂。结果：小鼠实验效果堪比注射生物制剂三维皮肤模型验证在Biohub发明的三维皮肤培养物（能复制真实人类皮肤的分层结构）中，研究团队发现： zileuton直接重编程了角质形成细胞的代谢——抑制了炎症和增殖相关基因程序，而且是在没有任何免疫细胞存在的情况下实现的。这意味着药物直接作用于皮肤细胞本身，而非通过免疫调节。 cligosiban产生了最广泛的皮肤修复效果——不仅抑制炎症，还修复了银屑病慢性 underlying的"屏障功能障碍"。小鼠模型验证研究团队将zileuton和cligosiban配制成外用凝胶，在咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎小鼠模型上测试： 5天内，两种凝胶均显著降低银屑病严重程度 1周内，两种凝胶均达到与注射用抗IL-17RA抗体相当的效果——皮肤恢复正常厚度，免疫细胞信号转向抗炎状态 cligosiban（OXTR拮抗剂）额外展现出最广泛的皮肤修复效果，提示OXTR阻断可能不仅治疗炎症症状，还修复了 underlying的皮肤屏障功能障碍安全性优势因为zileuton和cligosiban靶向的是角质形成细胞特有的通路，不参与整体免疫功能，所以外用给药应该只在局部起效，不会产生当前全身治疗的广泛免疫抑制。而且两种化合物的安全性已经有保障： Zileuton作为哮喘药已使用数十年，安全档案充分 OXTR拮抗剂（包括用于延迟早产的药物）也有已确立的人体安全记录意义：不只是治一种皮肤病方法学突破：AI当"科研助手"的范本这项研究的核心贡献不仅是找到了两个银屑病靶点，更在于展示了一套可推广的AI辅助药物靶点发现流程：全基因组CRISPR筛选 → AI优先级排序 → 3D皮肤模型验证 → 小鼠实验验证 VirtualCRISPR不是预测分子结构或生成新药分子，而是做了一件更朴素但更关键的事：从海量筛选结果中帮你找到"你最不会想到去看的那个基因"。通讯作者Abdalla M. Abdrabou说："在某种意义上，我们不只是为一种皮肤病建了一个工具，而是创造了一个可以普遍适用的工具。"未来方向研究团队计划将同一套AI引导的方法应用于其他疾病，包括神经免疫学和神经退行性疾病。Biohub的使命是通过AI驱动的生物学治愈或预防所有疾病。局限性小鼠模型与人类疾病有差距：咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型虽然常用，但不能完全复制人类银屑病的复杂免疫病理。需要人类临床试验验证。仅两名供体的角质形成细胞： CRISPR筛选使用的原代细胞来自两名人类供体，个体差异可能影响结果。 VirtualCRISPR的"新颖性偏好"可能遗漏已知通路中的新机制： AI优先推荐文献覆盖少的基因，可能错过那些已被研究但仍有未发掘价值的靶点。 OXTR在皮肤中的确切机制尚不清楚：催产素受体如何影响IL17RA表达，通过何种细胞内信号通路，需要进一步解析。外用制剂的药代动力学和渗透性未详细报道：从小鼠凝胶到人类外用制剂，还有制剂学和临床转化的距离。结语：AI在药物发现中的角色正在改变过去几年，"AI+药物发现"的故事几乎都围绕AlphaFold预测蛋白质结构、扩散模型生成新分子。但这项研究展示了一个不同的可能性：AI最好的角色可能不是替你做决定，而是帮你看到你看不到的东西。 37000个基因筛出来数百个候选，人类的本能是去查文献、找已知联系。但真正有价值的靶点，可能恰恰藏在"已知联系最少"的地方。VirtualCRISPR做的，就是把这个"最反直觉的选择"推到你面前。催产素受体——一个与"爱情激素"绑定的受体——竟然可能是银屑病的治疗靶点。如果不是AI的"反直觉推荐"，可能再过15年也不会有人想到去看它。这就是AI作为科研助手的真正价值：不是替代你的判断，而是扩大你的视野。论文信息：Zhao C, Shih M, Ahmed S, et al. AI-guided CRISPR screening reveals therapeutic targets in psoriasis. Nat Commun (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75249-5 研究机构：Biohub (Chan Zuckerberg Initiative), Northwestern University Feinberg School of Medicine, McCormick School of Engineering, University of Chicago 通讯作者：Shana O. Kelley (shana.kelley@northwestern.edu[1]), Abdalla M. Abdrabou (abdalla.abdrabou@biohub.org[2])

2026-07-13

·AI辅助药物发现

【AI×CRISPR】银屑病 OXTR/ALOX5 新靶点：局部小分子对标注射抗体

Nature CommunicationsIF 17.7 · JCR Q1 中科院一区2026-07-06 · Biohub Chicago × NorthwesternCORE FINDINGBiohub Chicago 团队用语言模型给全基因组 CRISPR 筛选做重排——在原代人表皮角质细胞里锁定ALOX5 和 OXTR两个「实验分强却文献冷门」的新调控者，两款早已获批 / 完成人体安全数据的小分子（zileuton、cligosiban）局部涂抹 5-7 天，就把小鼠银屑病样皮炎压到与注射型抗 IL17RA 抗体同一水平。银屑病影响全球 1.25 亿人。IL-17/IL-17RA 生物制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗达单抗等）疗效强，但每一支都逃不开三个客观事实：需要皮下注射、费用高昂、以及系统性免疫抑制不适合部分患者——比如活动性感染、恶性肿瘤病史、育龄期计划妊娠的患者。而外用小分子替代方案的最大缺口，是缺少一个能直接作用于角质细胞（psoriatic 斑块的主要效应细胞）、绕开系统性免疫抑制的靶点。要想找它，就要回答一个基础问题：IL17RA 在角质细胞表面的丰度到底被哪些基因调控？ 7 月 6 日 Nature Communications 上线的这项 Biohub Chicago × 西北大学 Shana O. Kelley 团队工作，是首次在原代人表皮角质细胞里做全基因组 CRISPR knockout 筛选，回答了这个问题——而更有意思的一层是，团队没有停在拿到「命中列表」这一步，而是给命中列表叠上了一个叫 VirtualCRISPR 的大语言模型评分器，专门把实验分很强、但文献里几乎没人提过的基因挑出来重点验证。 🧭 研究总览：CRISPR 筛选 × VirtualCRISPR 排序 × 三层验证图 1｜研究总体设计。(a) 从人皮肤取原代角质细胞→~77,000 sgRNA 全基因组 knockout 文库转导→按 IL-17RA 表面表达丰度分选 top 5% vs bottom 5%；(b) VirtualCRISPR：把 Does [perturbation] of [gene] in [cells] result in [phenotype]? 结构化 prompt 喂给 LLM，输出该基因是否已被文献强关联；(c) 二维筛选：横轴实验富集分、纵轴 AI 预测概率，右下象限即高实验强度 × 低文献覆盖的「高新颖度候选」；(d) 三层验证：体外 in vitro→3D 人皮肤 / 小鼠模型→多组学功能解剖。来源：Nat Commun 2026 把这张流程图讲透，就理解了整篇论文的独特之处。 ① 全基因组 CRISPR 筛选，第一次做在原代人角质细胞上原代人表皮角质细胞对化学转染试剂敏感、对电穿孔耐受性差——这是过去没人在这个细胞类型上做过全基因组筛选的核心原因。团队用离心力递送（centrifugation-based delivery）绕过了毒性问题，把 ~77,000 条 sgRNA、~19,000 个基因的敲除文库稳定引进了两位健康供体（Donor A、Donor B）的角质细胞里。读出指标是 IL-17RA 表面表达水平——用流式抗体染色，取信号最高的 5% 与最低的 5% 两个极端 bin，做二代测序统计 sgRNA 富集情况。落在 top 5%（IL17RA 高）说明该基因敲除后受体上调；落在 bottom 5% 说明该基因是「维持 IL17RA 表面丰度所必须的」，正是我们想找的治疗靶点候选——把它抑制掉，就能像 anti-IL17RA 抗体那样切断信号入口。 ② VirtualCRISPR：LLM 帮我们区分「熟人」与「陌生新靶」 CRISPR 筛选给出的命中列表天然存在一个偏差：被大量文献研究过的基因（IL17RA 本身、NFKB 通路、已知角质细胞分化因子）容易上榜，但对药物发现而言「新意」有限；而真正的新靶点往往因为「没人研究过」，缺少功能证据，容易被后续筛选流程当噪声舍弃。 VirtualCRISPR 的做法很干脆：对每一个候选基因，把问题结构化成 Does knockout of [gene] in [keratinocytes] result in [reduced IL-17RA]?，交给一个在已发表功能基因组学文献上训练过的 LLM 打分——分数高说明「文献上已经能强关联」（Known Regulators），分数低说明「文献没提过，但如果实验分强就是 High Novelty Candidates」。方法学看点：VirtualCRISPR 不是替代实验，而是给实验分排序、把「隐藏在陌生领域里的强候选」从上万基因命中里拎出来。这对专门做 target novelty 评估的 AI 制药团队非常有借鉴价值——用文献覆盖度作为「已知度」代理，反向定位盲区。 🎯 筛选结果：ALOX5 与 OXTR 双双掉入右下象限图 2｜筛选与体外验证。(a) 火山图：ALOX5、OXTR、CYP3A5 出现在 IL17RA-lo 侧（敲除后 IL17RA 表面下降的方向），CYP3A5 是已知调控者作阳性对照；(b) VirtualCRISPR score vs Hit Novelty rank：IL17RA 自身高分（★，已知阳性），CYP3A5 中分，OXTR、ALOX5 处于低 novelty score 区间——即文献几乎无关联；(c) 通路富集：MAPK / NF-κB / Cytokine-cytokine interaction 显著；(d) 二次单基因 KO 验证 IL17RA MFI：ALOX5 KO 降至 55-65%、OXTR KO 降至 47-53%、CYP3A5 KO 降至 68-73%、IL17RA KO 直接降到 8-15%，两位供体一致；(e) IL-17 刺激下 CXCL1、IL-6、IL-1β 分泌：ALOX5 / OXTR KO 组下调 60-80%；(f-g) ALOX5-KO / OXTR-KO 全转录组差异分析，两者下游各有独立 signature。来源：Nat Commun 2026 把 CRISPR 筛选分与 VirtualCRISPR novelty 分放在同一张图上，右下象限（高实验分 × 低文献覆盖）里有两个基因被反复标注：ALOX5（5-脂氧合酶，白三烯合成的关键酶）和 OXTR（催产素受体，此前主要研究场景是分娩 / 情绪 / 骨代谢，与皮肤炎症几乎无交集）。体外单基因 KO 再验证阶段，结果非常干净： ● ALOX5 KO：两位供体的 IL17RA 表面平均荧光强度分别降到对照的 65% / 55%；IL-17 刺激后 CXCL1 分泌降低 ~70%，IL-6 降低 ~40%，IL-1β 降低 ~25% ● OXTR KO：两位供体的 IL17RA MFI 降到 53% / 47%；三个炎症因子下降幅度与 ALOX5 KO 相当 ● CYP3A5 KO（阳性对照，已知调控者）：MFI 降到 68-73% ● IL17RA KO（阳性对照，直接敲）：MFI 降到 8-15% 换句话说，敲掉一个「文献里跟银屑病毫无关联」的 OXTR，能把 IL17RA 表面丰度砍掉近一半——效果甚至优于文献里已知的 ALOX5、CYP3A5。这个结果是 VirtualCRISPR 排序设计的第一次胜利。差异表达分析进一步显示，ALOX5 和 OXTR 敲除下游各自触发不同的转录 signature：ALOX5 侧偏脂类代谢重塑（LPCAT2、DHCR7 等下调），OXTR 侧偏Ⅰ型干扰素与 S100 蛋白抑制（S100A8/A9、MX1、ISG15、IFIT3 全部下调）——两条独立机制，都能收敛到「减少 IL17RA 表面输出」这个共同表型。 🐭 小鼠模型：局部涂抹 5 天，对标注射型抗体图 3｜小鼠 imiquimod (IMQ) 诱导银屑病样皮炎的体内药效。(a) 建模：IMQ 乳膏诱导→分组：Vehicle / IMQ only / 局部 Zileuton 凝胶 / 局部 Cligosiban 凝胶 / 系统注射抗 IL17RA 抗体；(b) 代表性皮肤照片：IMQ 组红斑鳞屑明显，三个治疗组显著好转；(c) PASI 评分曲线：三种治疗方案在第 7 天疗效趋同（p<0.0001 vs IMQ）；(d) 表皮厚度：健康 0.20mm→IMQ 0.55mm→三种治疗回落到 0.32-0.34mm；(e) Th17 浸润下降；(f) Tc17 浸润下降；(g) Treg 相对增加；(h-i) M2 巨噬细胞（CD206+、Arg1+）显著升高——微环境从促炎转向修复；(j) 皮肤 IL17RA+CD326+ 细胞比例从 30% 压回 4-15%；(k) 脾脏重量：三种治疗组皆低于 IMQ 组。来源：Nat Commun 2026 这一步是整篇文章最「临床向」的部分。银屑病常用的临床前模型是 imiquimod (IMQ) 局部涂抹小鼠背部：连续 5-7 天后会出现红斑、鳞屑、表皮增生——组织学表现与人类银屑病斑块高度相似。团队把 zileuton（哮喘 FDA 批准药，ALOX5 抑制剂）和 cligosiban（原本用于研究延迟早产的 OXTR 拮抗剂）分别做成外用凝胶，涂在 IMQ 诱导小鼠背部，跟系统性注射 anti-IL17RA 抗体做头对头对比：🏆 头对头 PASI 结果（第 7 天）● Vehicle 对照：PASI ≈ 0● IMQ only：PASI ≈ 3.7● 局部 Zileuton 凝胶：PASI ≈ 1.1（p<0.0001 vs IMQ）● 局部 Cligosiban 凝胶：PASI ≈ 1.1（p<0.0001）● 系统注射 Anti-IL17RA 抗体：PASI ≈ 0.8（p<0.0001）表皮厚度从 IMQ 组 0.55 mm 全部回落到 0.32-0.34 mm；Th17、Tc17、脾脏重量、皮肤 IL17RA+CD326+ 细胞比例四项指标同步下降。局部小分子药效与系统性抗体在同一数量级。更微妙的一层是微环境重塑：三种治疗方案都能诱导 M2 巨噬细胞（CD206+ / Arg1+）显著增加，Treg 也一起小幅上升——皮肤内的免疫格局从「促炎」翻转为「促修复」。ALOX5 / OXTR 走的是直接重编程角质细胞的路径，但下游竟然把整个组织微环境也校准了。 🧬 蛋白组学解剖机制：三条路径殊途同归图 4｜Imiquimod 皮损组织蛋白组学分析。(a-c) 三种治疗方案（抗 IL17RA / Zileuton / Cligosiban）vs IMQ 的差异蛋白火山图，共下调蛋白包括 Camp、Ltf、Mmp9、Ngp、Pglyrp1、S100A8/9 家族（中性粒细胞与炎症标志物）；(d-e) GSEA / KEGG 通路富集热图：Cornified envelope / Keratinization（皮肤屏障相关）三药同升；IL-17 signaling / TNF signaling / Chemokine signaling / Neutrophil activity 三药同降；(f-g) Cligosiban 与 Zileuton 各自独立通路：Cligosiban 侧显著抑制 Oxidative phosphorylation / VEGF signaling；Zileuton 侧显著抑制 HIF-1 / Sphingolipid / Arachidonic acid metabolism / Leukotriene biosynthesis——完全符合 ALOX5 是花生四烯酸-白三烯通路核心酶的先验预期。来源：Nat Commun 2026 把 IMQ 皮损做定量蛋白组学，三个方案指向同一句话：皮肤屏障通路（角化、cornified envelope、keratin filament）全线上调；IL-17 / TNF / Chemokine / NF-κB / Neutrophil extracellular trap 全线下调——即使起点是完全不同的靶点（ALOX5 vs OXTR vs IL17RA 抗体），下游都能收敛到相同的组织级表型。这是「共同治疗终点」的强证据。 Zileuton 侧的 KEGG 富集里 Leukotriene biosynthesis / Arachidonic acid metabolism 显著下调——这正是它作为 ALOX5 抑制剂的经典药理机制被「直接看到」。Cligosiban 侧则单独富集 Oxidative phosphorylation、VEGF signaling 的显著抑制——OXTR 拮抗在角质细胞里的这一层信号联系是前所未见的新机制线索，值得独立立项深挖。 🩸 人源 PBMC 单细胞验证：ALOX5 在患者外周血 T 细胞也在异常升高图 5｜银屑病患者与健康对照 PBMC 单细胞转录组。(a) 采样与分析流程；(b-e) UMAP 聚类：CD4+ T / CD8+ T / NK / Monocyte / DC / B / Progenitor 亚群；(f) 银屑病组 T 细胞比例升高、单核 & NK 相对下降；(g) log2FC 关键差异：ALOX5 = +0.98（p<0.001）、CYP3A5 = -0.25、OXTR = +0.2；同时经典银屑病标志物 S100A12 = +1.75，S100A8 = +1.87，S100A9 = +1.72（全部 p<0.001）——ALOX5 上调幅度与经典疾病标志物 S100A8/9 处于同一量级。来源：Nat Commun 2026 这一步从「角质细胞」跳到了「患者外周血 T 细胞」，回答了一个转化医学关心的问题：ALOX5、OXTR 在真实患者体内是否也异常？单细胞转录组给出的答案是——ALOX5 在患者 PBMC 中的表达显著升高（log2FC ≈ 0.98），量级与经典银屑病生物标志物 S100A8/9 相当。这不仅回补了机制证据，也为未来把 ALOX5 作为疗效监测生物标志物提供了初始依据。 💡 为什么这项工作值得药物发现同行认真读一遍五个可迁移的启示① AI + CRISPR 组合的正确姿势：AI 不替代实验，而是给实验命中列表做「新颖度」重排，把被文献偏差埋没的强候选拎出来重点验证。VirtualCRISPR 是可以直接借用的方法论模板。② 原代细胞筛选的工程解：离心力递送 sgRNA 文库解决了原代角质细胞对化学试剂的敏感问题，同样思路可拓展到其他脆弱的原代细胞类型（内皮、原代神经元、原代 T 细胞）。③ Novelty-first 的目标提名：把文献覆盖度作为已知度代理，做「实验强 × 文献弱」的二维定位，是快速找到 first-in-class 靶点的经济方式。④ 局部小分子 vs 系统性生物制剂：本研究证明「给药方式」本身就是价值变量。zileuton、cligosiban 都是已完成人体安全数据的老药，改剂型即可加速皮肤适应症的临床转化。⑤ 老药新用（drug repurposing）的完美案例：zileuton 有 20 年哮喘长期用药安全数据；cligosiban 有延迟早产 II 期临床安全数据——这为皮科外用制剂的注册路径极大压缩了时间成本。 ⚖️ 局限与思考论文本身也留了几个坦率的开放问题： ● 全基因组 CRISPR 筛选目前只覆盖了两位健康供体的角质细胞，患者来源角质细胞的分子背景差异未系统评估——ALOX5、OXTR 在患者角质细胞中的绝对表达量与调控可能有差异。 ● VirtualCRISPR 依赖已发表文献做 novelty 判定，但「文献冷门」本身会随时间快速变化；模型需要滚动更新，否则会把新兴热点错判为 novel。 ● 小鼠 IMQ 模型主要模拟斑块型银屑病急性期，对慢性维持治疗、脓疱型 / 关节型银屑病的适用性仍需 II 期临床验证。 ● 外用凝胶的 human bioavailability、透皮率、局部代谢与生物制剂的实际差异，需要人体 I / II 期数据支撑。但从AI 制药方法论 + 转化路径可行性的角度综合看，这仍是 2026 上半年 AI + 生物医学交叉方向最扎实的一篇原创工作之一——它没有停留在算法炫技，而是把 AI 输出的排序，一路走到了小鼠体内药效 vs 注射生物制剂头对头对比的这一步。 📎 论文信息标题：AI-guided CRISPR screening reveals therapeutic targets in psoriasis期刊：Nature Communications（2026）｜IF 17.7 · JCR Q1 · 中科院一区发表日期：2026-07-06｜Received 2025-12-04｜Accepted 2026-06-22DOI：10.1038/s41467-026-75249-5链接：nature.com/articles/s41467-026-75249-5一作：Chenlin Zhao（Biohub + Northwestern 生化与分子遗传系）、Mushaine Shih（Biohub）· 双一作通讯：Shana O. Kelley（Biohub 主席 + Northwestern）· Abdalla M. Abdrabou（Biohub Functional Immunogenomics）资助：Biohub Chicago + NIH NCI R01CA295888 + NIH NIAID R01AI181023数据 / 代码：Supplementary Data 1-9 + Source Data 1-2 已随文公开（Springer static CDN）📌 一句话结论VirtualCRISPR = 语言模型给全基因组 CRISPR 筛选做「文献冷门度」重排，锁定 ALOX5 与 OXTR 两个新靶点；zileuton / cligosiban 局部涂抹小鼠 5 天，药效对标注射型抗 IL17RA 抗体。本文由「AI 辅助药物发现」整理｜论文原图版权归 Springer Nature｜转载请注明来源

基因疗法临床研究临床结果

2026-07-09

·拓麦Derm

News | 哮喘药、抗早产药可治银屑病？人工智能指导的CRISPR筛查揭示了银屑病的治疗靶点

点击蓝字关注“拓麦Derm” 银屑病是一种困扰全球超过1.25亿人的慢性炎症性皮肤病。近年来，靶向白介素（IL）-17通路的生物制剂大幅改善了中重度患者的治疗效果，但这类药物需要注射给药、价格高昂，且并非所有患者都适合使用。对于轻症、局限性银屑病患者来说，安全有效的外用药物仍是未被满足的临床需求。近期，发表在Nature Communications期刊上的一项研究带来了新进展：研究团队利用人工智能（AI）辅助的全基因组筛选技术，发现了两个潜在的银屑病治疗靶点——ALOX5（5-脂氧合酶）和OXTR（催产素受体）。研究人员在银屑病小鼠模型中使用了两款分别靶向ALOX5和OXTR的外用药物，达到了与生物制剂相当的治疗效果。 1 全基因组筛选：系统定位IL-17RA调控基因研究人员使用包含约7.7万条向导RNA的文库，在两名人类供体的角质形成细胞中逐一敲除了约1.9万个基因，并检测每个基因对IL-17RA的调控作用。通过基因测序，研究者明确了哪些基因的敲除会改变细胞内IL-17RA的表达水平，最终绘制出皮肤细胞中IL-17RA调控因子的全基因组图谱——这些调控因子极有可能与疾病发生发展高度相关。 2 AI优先排序：锁定两个高价值新靶点为发掘真正具有创新性的基因，研究团队使用了自主开发工具VirtualCRISPR，这是一款基于已发表科学文献训练的大语言模型。针对每个基因，模型都会评估现有研究是否会将其预判为潜在靶点。那些在CRISPR筛选中表现出强调控作用、但既往文献中极少甚至从未被关注的基因，被列为后续研究的优先对象，有望揭示银屑病全新的疾病生物学机制。结合筛选显著性、生物学合理性和成药性三个标准，最终选定两个靶点进行验证： ▸ ALOX5（5-脂氧合酶）：参与白三烯合成，主要与哮喘相关，是已获FDA批准的哮喘治疗药物zileuton（中文名：齐留通）的作用靶点； ▸ OXTR（催产素受体）：传统意义上与分娩、哺乳相关，cligosiban是一种选择性OXTR拮抗剂，用于早产的预防与治疗。 3 体外验证：两个靶点通过不同途径调控IL-17RA 细胞实验证实，ALOX5和OXTR能够调控角质形成细胞表面的IL-17RA水平，但两者的作用机制完全不同。ALOX5主要通过影响受体的内吞循环来改变细胞膜上的受体数量，OXTR则通过细胞内信号通路影响受体的表达水平。 4 动物实验：外用疗效与生物制剂相近研究人员将zileuton与cligosiban分别配制成外用凝胶，在银屑病小鼠模型中与临床常用的注射型抗IL-17RA药物开展对照实验。结果显示，两种外用凝胶均在给药5天内减轻了疾病严重程度；给药一周后，两者的疗效均与注射药物相当：皮肤厚度恢复正常，免疫细胞信号谱向抗炎状态转变。cligosiban实现了全面的皮肤功能修复，提示阻断OXTR不仅能改善银屑病的炎症症状，还有望解决慢性银屑病核心的“屏障功能障碍”问题。此外，由于zileuton和cligosiban靶向的是角质形成细胞特异性通路，不参与全身免疫功能调控，因此外用给药可实现局部起效，避免现有系统治疗带来的广泛免疫抑制风险。总体而言，本研究建立了"CRISPR筛选+AI靶点排序+多组学验证"的一体化药物发现平台，为银屑病发掘了两个全新的可成药靶点。由于zileuton和cligosiban均已在人体临床中验证过安全性，省去了新药早期安全性验证的漫长过程，具备较快的临床转化潜力。对于银屑病患者而言，外用药物意味着更便捷的给药方式和更低的系统暴露风险，尤其适合局限性皮损患者，也可作为生物制剂的补充或维持治疗。该研究同时证明，仅通过调控角质形成细胞的内在通路，就可以达到与系统生物治疗相近的效果，为银屑病及其他IL-17相关疾病的局部治疗开辟了新思路。 1 END 1 供稿：Serine 审核：Joy 排版：Vanessa 声明：本文为编辑对学术资讯的整理和提炼，无任何形式的企业赞助或资金支持。仅用于医学知识传播和学术文章分享。编辑部对刊载内容进行仔细审阅以尽力保持其准确性，但对稿件的使用或其中的任何错误、遗漏或不准确之处等均不承担任何责任。文中所表达的任何观点不代表编辑部的观点，文中提及或排除任何方法或药物并不构成对其使用的提倡、建议或拒绝，因此在为本文中提及的任何产品开处方前，请查阅生产商的最新处方信息。内容仅限医疗卫生专业人士学习交流使用，非医疗卫生专业人士请主动退出浏览与阅读，否则由此产生的相关风险与后果应自行承担。本文封面图ID 18069156 | pexels.com。在未获得正式授权前，所有转载及使用文中内容均为侵权。采编来源： 1. Revealed: Surprising PsO Drug Targets From Comprehensive AI-guided CRISPR Study. [EB/OL].（2026-07-08）[2026-07-09]. https://thedermdigest.com/revealed-surprising-pso-drug-targets-from-comprehensive-ai-guided-crispr-study/ 2. Zhao C, Shih M, Ahmed S, et al. AI-guided CRISPR screening reveals therapeutic targets in psoriasis. Nat Commun. Published online July 6, 2026. doi:10.1038/s41467-026-75249-5 #AI：Artificial Intelligence，人工智能 #Psoriasis：银屑病

基因疗法临床结果临床研究

100 项与 Cligosiban 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
早泄	临床2期	美国	Ixchelsis Ltd.	2014-09-01
早泄	临床2期	澳大利亚	Ixchelsis Ltd.	2014-09-01
心理性性功能障碍	临床1期	-	Pfizer Inc.	-
尿失禁	临床1期	-	Pfizer Inc.	-

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02139826 (CTgov)	临床1期	-	12	IX-01 (IX-01 Capsule While Fasting)	夢築獵簾顧鹹顧鹹窪製(壓壓獵廠鏇製願衊蓋艱) = 範襯窪夢網簾遞簾繭壓餘膚廠廠壓網製蓋鏇淵 (範積製獵願鹹鏇夢簾壓, 鹹積遞網繭積遞齋餘選 ~ 鑰繭鑰鹽鬱艱築膚遞範) 更多	-	2020-08-20
				IX-01 (IX-01 Capsule After Food)	糧襯夢鹹淵鹹夢簾繭觸(鏇網淵鏇鏇襯廠廠鏇餘) = 餘簾膚齋餘觸製獵觸餘網鬱簾鹽鏇艱襯觸廠醖 (鏇齋構憲壓衊選網積淵, 窪鏇範網糧醖遞壓壓獵 ~ 顧簾網築鹹鏇艱蓋襯積) 更多
NCT03055806 (PEDRIX, CTgov)	临床2期	早泄	239	Placebo (Placebo)	廠蓋網餘鬱選鏇鑰廠壓(範築願艱繭鏇壓壓齋艱) = 淵襯構範蓋餘糧鑰衊範膚糧窪觸遞築觸積築艱 (鹹顧餘鬱淵憲鏇製鹹構, 10.9) 更多	-	2019-10-07
				Placebo+IX-01 400 mg (IX-01 400 mg)	廠蓋網餘鬱選鏇鑰廠壓(範築願艱繭鏇壓壓齋艱) = 鹽範窪蓋構膚餘醖製繭膚糧窪觸遞築觸積築艱 (鹹顧餘鬱淵憲鏇製鹹構, 10.6) 更多
NCT02232425 (PEPIX, Pubmed \| J Sex Med) 人工标引	临床2期	早泄	-	Cligosiban	壓壓廠廠糧獵餘築積襯(壓憲鬱鹽壓夢醖夢壓憲) = 鬱獵製遞窪醖憲醖憲鏇餘壓繭鹹鹹糧選願獵淵 (鑰艱襯鬱構選艱願構壓 ) 更多	积极	2019-08-01
				Placebo	壓壓廠廠糧獵餘築積襯(壓憲鬱鹽壓夢醖夢壓憲) = 觸糧構夢艱糧鏇淵網網餘壓繭鹹鹹糧選願獵淵 (鑰艱襯鬱構選艱願構壓 ) 更多
NCT03055806 (PEDRIX, Pubmed \| J Sex Med) 人工标引	临床2期	早泄	220	Cligosiban	鏇製遞鏇顧餘廠壓鹹願(顧艱糧獵積淵齋獵鑰壓) = The Oxytocin Antagonist Cligosiban Fails to Prolong Intravaginal Ejaculatory Latency in Men with Lifelong Premature Ejaculation: 衊鏇觸夢憲鬱糧鏇齋蓋 (選遞願醖餘遞簾網範遞 )	不佳	2019-08-01
				Placebo
NCT02232425 (PEPIX, CTgov)	临床2期	早泄	88	IX-01 (Drug: IX-01)	壓鬱鹽蓋艱蓋選觸繭憲(蓋餘選積願餘簾築繭鹹) = 遞淵餘築選夢築繭構鑰廠遞壓顧鹹糧夢積鏇獵 (膚築衊製壓窪齋選衊淵, 鹽壓窪夢構蓋積淵鏇醖 ~ 鬱繭簾繭衊構齋齋鹹鬱) 更多	-	2019-01-24
				Placebo (Placebo)	壓鬱鹽蓋艱蓋選觸繭憲(蓋餘選積願餘簾築繭鹹) = 膚夢醖艱夢蓋顧淵遞淵廠遞壓顧鹹糧夢積鏇獵 (膚築衊製壓窪齋選衊淵, 糧網醖鏇製繭簾願壓醖 ~ 襯鏇艱繭積遞襯鹽鑰築) 更多