RO-706293

作者｜小鱼 小核酸药物是指不超过30个碱基对的寡核苷酸序列，包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）、微小RNA（micro RNA，miRNA）、核酸适配体（Aptamer）等核酸小分子。它通过RNA干扰（RNA interference，RNAi）从转录后水平特异性调控靶基因的表达，以治愈靶基因相关疾病。小核酸药物的候选靶点丰富，适应症广泛，其中肿瘤和罕见病是其应用最多的领域。虽然小核酸药物有治“本”带来的长效性，但寡核苷酸的递送障碍重重，同时还存在靶毒性以及脱靶毒性等风险。针对上述挑战，本专题系列将归纳总结国内外龙头企业的小核酸核心平台、管线、交易融资、商业布局等情况。本期我们介绍Dicerna：“诺和诺德创新药版图重要组成”。Dicerna制药公司（Dicerna Pharmaceuticals, Inc.）成立于2007年，总部设在美国马萨诸塞州。Dicerna利用其专有的GalXC™和GalXC-Plus™ RNAi平台，基于RNAi选择性沉默致病基因原理，开发各种罕见与常见疾病的RNAi治疗方案。2021年11月，诺和诺德以33亿美元收购Dicerna，把Dicerna的RNAi平台添加到其多元化的研究技术平台中。仅2年时间，FDA于2023年10月3日批准诺和诺德的首款RNAi疗法Rivfloza（Nedosiran）。  01  Dicerna的GalXC™和 GalXC-Plus™技术平台有效降低RNAi技术的风险Dicerna拥有能够实现肝脏靶向（GalXC™）和肝外靶向（GalXC-Plus™）的递送平台，这2款递送平台能极好地补充诺和诺德现有的治疗管线。①GalXC™递送平台肝脏靶向的GalXC™递送平台采用皮下给药的方式，和Alnylam（详见：Alnylam: 引领RNAi二十年，目标成为TOP5 Biotech）、Arrowhead（详见：Arrowhead小核酸技术平台：RNAi布局紧凑，如箭在弦），同样，利用GalNAc较高的肝脏选择性，构建结构特异的siRNA。Dicer酶是人体细胞内RNAi天然起始点，Dicerna将GalNAc直接连接到专有Dicer底物短干扰RNA（DsiRNA）分子的延长区域，从而达到多种共轭转递结构，能够灵活、高效地结合目标配体，同时稳定RNAi双链，实现精准靶向。 区别于Alnylam的三触GalNAc递送系统，GalXC™在过客链中引入了单价GalNAc偶联的独特四环（tetraloop）结构，可增强偶联物的稳定性，同时，还能准确定位多个GalNAc配体，将siRNA成功递送至肝细胞。 另外，GalXC RNAi技术出色的药理学特性极大降低了药物开发的风险。● 仅在递送组织中沉默靶基因的特异性序列● 作用持续时间长，从数周至数月，患者依从性更好● 未观察到脱靶和副作用● 能够开发以前“难以驾驭”的靶标种类②GalXC-Plus™递送平台GalXC-Plus建立在GalXC良好的临床前和临床特性的基础上，包括可选择的核酸结构、各种配体，由此使得RNAi药物能够输送到多种组织，包括中枢神经系统、肌肉、脂肪组织、肿瘤等，为药物化学优化和扩展到新的治疗领域提供了额外的灵活性。 Dicerna的Dicer-substrate RNA和四环偶联技术在理论上比Alnylam的对应技术具有一定优势，而完成3期临床成功批准上市的Nedosiran，表明GalXC™技术经过了临床的验证，在实践上也有优势。  02  Dicerna的Pipeline：管线药物表现优异Dicerna已经开发了用于多种疾病的药物，专注于开发消化系统和内分泌系统相关的疾病的治疗方法，积极参与心脏病和高血压等心血管疾病的开发，尝试进军神经系统疾病、先天性疾病和肿瘤领域。此外，Dicerna已经开发了针对各种分子靶点的药物，包括C3、HBsAg、PCSK9、A2bR、ASGR1+I-乳酸脱氢酶、脂蛋白（a）和A1AT。这些靶点与不同的疾病对应，是Dicerna在其药物开发工作中的聚焦点。 Dicerna已经超越了药物发现的早期阶段。就管道而言，Dicerna有许多处于不同开发阶段的药物，12款药物处于临床前阶段，在实验室和动物模型中评估其潜在的疗效和安全性；3款药物进入临床Ⅰ期，已经在一小群志愿者或患者中进入测试阶段，以评估他们的安全性和剂量；2款药物（RG6346、Belesiran）进入临床Ⅱ期，正在更大的患者群体中进行测试，以进一步评估其疗效和副作用；1种药物（Nedosiran）完成临床Ⅲ期试验，已经被FDA批准上市。下面简单介绍Nedosiran、RG6346、Belesiran这3款已上市或临近上市药物。①Nedosiran治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）2023年10月3日，美国FDA批准其RNAi疗法Rivfloza（Nedosiran）注射液（80 mg、128 mg或160 mg），用于降低9岁及以上儿童和成人PH1患者的尿草酸（Uox）水平。此次批准，是基于PHYOXTM2关键2期临床试验的结果和正在进行中的3期PHYOXTM3扩展研究的中期数据，显示接受Rivfloza治疗的患者，从第90天至第180天的24小时Uox排泄量与基线相较显著减少，13例接受额外6个月Rivfloza治疗的PH1患者维持了24小时Uox排泄量的降低。②RG6346治疗慢性乙肝RG6346处于Ⅱ期临床，Ⅰ期临床试验结果表明，RG6346能够将已经接受抗病毒疗法的慢性乙肝患者血液中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平进一步降低1.8个指数水平（1.8 log10），并且在有些患者身上显示出长久的疗效。③Belcesiran治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症导致的肝损伤（AATD-LD）Belcesiran正在进行Ⅱ期试验，评估药物在AATD-LD参与者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。探索AATD广阔市场的还有武田和赛诺菲，武田与Arrowhead合作的siRNA药物Fazirsiran已经完成Ⅱ期SEQUOIA试验并取得积极结果，Ⅲ期试验已于2023年3月开始；今年1月底，赛诺菲宣布收购Inbibrx，此次交易的核心是人类重组药物INBRX-101，目前正在临床Ⅱ期，以进一步评估INBRX-101治疗AATD的潜力。  03  Dicerna的商业交易：收购后Dicerna的其他合作伙伴该何去何从？除内部核心发现和临床候选药物产品管线外，Dicerna还与一些世界领先的制药公司建立了合作关系，包括诺和诺德、罗氏、礼来、Alexion Pharmaceuticals, Inc.、勃林格殷格翰、Alnylam Pharmaceuticals, Inc.等。 Dicerna与合作伙伴目前正在开展超过20项活性药物发现以及临床前和临床研究项目，主要专注领域包括心血管代谢、病毒、慢性肝脏和补体介导疾病，以及神经退行性疾病和疼痛。①勃林格殷格翰&Dicerna-非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 2018年，勃林格殷格翰与Dicerna签订了一项针对NASH的小核酸药物协议。根据协议，Dicerna将获得勃林格殷格翰 2.01 亿美元的预付款及里程碑付款，另外还有最终的销售提成。然而被诺和诺德收购后，迟迟没有NASH药物合作进展的消息，今年1月3日，勃林格殷格翰宣布与苏州瑞博及其瑞典子公司Ribocure达成合作协议，共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法。②礼来&Dicerna-10+靶点深入合作 2018年，礼来与Dicerna公司宣布达成全球许可和研发合作，合作目标超过10个靶点。首付款1亿美元，外加1亿元的股权投资，令人心酸的是，诺和诺德的收购让礼来措手不及，合作无法继续，礼来不得不紧急自研GalNAc专利。所幸礼来的速度很快，自研的GalNAc专利WO202227186，优先权日2021年6月，早于诺和诺德收购Dicerna的日子。③Alexion&Dicerna-补体介导的疾病 2018年，Alexion和Dicerna宣布合作发现和开发补体介导疾病的RNAi疗法。Dicerna将获得2200万美元的预付款和1500万美元的股权投资。该协议为Alexion提供了两种临床前GalXC RNAi分子的全球独家许可以及开发和商业权利，并可选择另外两个候选药物。随后，2020年12月15日阿斯利康以390亿美元收购了美国Alexion制药，一年后Dicerna也被收购，此合作无后续消息。④罗氏&Dicerna-慢性乙肝 2019年，罗氏（Roche）与Dicerna就治疗慢性乙肝的在研RNAi疗法RG6346达成合作开发协议，协议金额达到14.7亿美元，罗氏RG6346通过Ⅰ期临床试验概念验证结果，2022年1月17日在国内申报临床，进行II期临床研究探索。Dicerna被收购至今，期间伴随着罗氏自主研发治疗慢性乙肝ASO类药物RO-7062931的折戟，上海创新中心筛选发现一种可以降低HBV cccDNA水平的小分子cccDNA抑制剂。⑤Alnylam&Dicerna-α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病（AATD）、原发性高草酸尿症（PH） Alnylam与Dicerna合作不深。我们前面介绍过Alnylam可是RNAi治疗领域的领跑企业，同为小核酸知名药企，两者其实是竞争关系，不太可能深入合作。2020年4月，Alnylam和Dicerna就AATD达成RNAi治疗合作，并完成PH项目的交叉许可协议。收购前，Dicerna将领导自研DCR-A1AT（Belcesiran）和Alnylam（Fazirsiran）的ALN-AAT02在AATD疗法领域的全球临床开发和美国商业化；收购后，DCR-A1AT和ALN-AAT02药物研发速度竞赛白热化，目前Alnylam处于临床Ⅲ期，领先于Dicerna的临床Ⅱ期。  04  小结Dicerna拥有先进的RNAi药物引擎和细胞内递送技术，被收购后，依托诺和诺德在药物全球研发和商业化能力以及慢性疾病治疗领域内的行业领军地位，能够显著加快和扩展GalXC RNAi疗法的使命，为糖尿病患者、肥胖症、心血管疾病和NASH等慢性病患者，以及内分泌和出血性疾病等罕见病患者，研制出改变生命的精准治疗药物。互利共赢的局面下，也有不少牺牲，被收购后的Dicerna与之前企业的合作管线纷纷沉寂。此种情形下，礼来、勃林格殷格翰等药企只能另谋出路，寻找其他同领域合作者，或是自主研发等，都有效减缓了他们的管线进展和商业布局。因此，小编认为药企的危机不仅来源于内部药物研发临床的失败，外部行业大环境的萧条，也来源于竞争对手的经济行为干扰合作或是直接破坏合作，相当于药物管线的间接失败。参考资料：https://www.novonordisk-us.com/https://investors.alnylam.com/press-release?id=24701https://media.alexion.com/news-releases/news-release-details/alexion-and-dicerna-announce-collaboration-discover-and-develophttps://www.biospace.com/article/dicerna-and-roche-ink-hepatitis-b-deal-worth-up-to-1-67-billionhttps://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-and-dicerna-announce-rnai-licensing-and-researchhttps://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=a86d120150ef  2024活动预告  6月13-14日，十年一药，日出东方！BiG十周年  关键词：  源头创新与转化、创新技术平台（PROTAC/分子胶；双抗ADC；小核酸药物；AI+大分子）、临床研究&国际化开发策略（肿瘤/CNS/自免/代谢疾病领域）▼关于BiGBiomedical Innovation Group2014年2月，一个专业机构：BiG生物医药创新社（Biomedical Innovation Group）在充满药味的上海张江应运而生，伴随着中国新药的黄金十载，BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨，旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？