MGC-028

MacroGenics WO2025184362 ADAM9 ADC MGC028 9月4日，MacroGenics 公开一篇 ADC 专利，涉及靶点 ADAM9，抗体为 MGA027，采用 Synaffix 的 药物连接子和糖基偶联平台技术，载荷为 Exatecan，DAR 值约为4。 ADAM9（解整合素和金属蛋白酶结构域 9）是多功能 1 型跨膜蛋白 ADAM 家族的成员，在肿瘤发生和癌症进展中发挥作用，并在多种癌症中过度表达，使其成为癌症治疗的有吸引力的靶点。 MGC028 是 MacroGenics 开发的第二款 ADAM9 靶向 ADC，基于 Synaffix 的糖基偶联 GlycoConnect™、亲水性连接子 HydraSpace™ 和TOP1抑制剂 SYNtecan E™ 平台技术。MacroGenics 相信 Synaffix 的方法相对于其他拓扑异构酶I抑制剂基 ADCs 可能具有以下优势：Exatecan 比 SN38 和 deruxtecan 等其他 TOP1 抑制剂具有更强的活性，并且对多药耐药（MDR）机制更不敏感。此外，将 SYNtecan 特异性地连接到 Fc 结构域中通常糖基化的氨基酸，消除了 Fcγ 受体和甘露糖受体的结合，这些结合导致 ADCs 在肺泡巨噬细胞中的非靶向摄取，并且据报道与肺毒性相关，因此消除这种结合可能为患者提供安全益处。 MGC028 目前正在进行一项 1 期首次人体临床研究，旨在评估 MGC028 在晚期实体瘤中的安全性、耐受性、剂量限制性毒性 （DLT） 和最大耐受剂量 （MTD） 或最大给药剂量（如果未定义 MTD）。 BMS WO2025184211 CEACAM5-TOPO1 ADC 9月4日，BMS公开一篇ADC专利，靶点涉及CEACAM5，筛选的优选抗体为 MBN001，该抗体经半胱氨酸巯基与乙炔基磷酸接头偶联偶联，搭载可裂解的二肽连接子 VC 与具有旁观者效应的有效载荷 exatecan，得到 ADC 药物 ADCV001，DAR 值为 8。体内抗肿瘤研究表明，在 MKN45 小鼠模型中，对比 M9140，ADCV001 在 3 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量下能更有效抑制肿瘤生长和减小肿瘤大小。 CEACAM5 是一种细胞表面蛋白，在正常上皮组织（包括结肠、食道、头颈部、胃和宫颈组织）中表达较弱，但在多种肿瘤类型（包括结直肠癌、胃肠道癌、肺癌和乳腺癌）中高表达，其中在超过80%的结直肠癌中表达最高。在正常组织中，CEACAM5保护管腔器官免受微生物侵袭。在肿瘤细胞中，CEACAM5 与细胞分化、细胞粘附、肿瘤侵袭和转移功能相关。 BMS 官网显示其 CEACAM5-TOPO1 ADC 新药目前已在 1 期临床研究中，针对实体瘤。 2023年4月24日，百时美施贵宝（BMS）和Tubulis公司宣布达成一项达10亿美元的战略许可协议，BMS 获得使用 Tubulis 的 Tubutecan 有效载荷的独家权利，结合 Tubulis 专有的 P5 偶联平台（定点偶联新技术 | 炔基氧化膦用于模块化生物偶联），用于开发选定数量的高度差异化 ADC 来治疗实体瘤。本专利公开的 linker-payload 技术即来源于本次交易中 Tubulis 的授权。 PERSEUS WO2025183174 CDH3 ADC PPMX-T004 9月4日，Perseus Proteomics Inc. 和 UBE 株式会社公开一篇 ADC 专利，Perseus  单独公开一篇抗体专利（WO2025183075），均涉及靶点 CDH3。专利公开优选的抗体为 T004b，通过半胱氨酸的巯基偶联单链单载荷的 PGAP-1 或者单链双载荷 PGAP-2，获得 ADC3（DAR~8）、ADC4（DAR~14）、ADC5（DAR~4）、ADC6（DAR~4） 和 ADC7（DAR~4），连接子-有效载荷均为含内酯的 Asn-Val-Cit-PABC-磷酸酯-Auristatin E。体内抗肿瘤研究结果显示，在人胰腺癌 BxPC3 小鼠模型中，相同单剂量 0.5 mg/kg 的不同DAR值ADC药物 ADC3、ADC5 或 ADC7，表现出相当的显著抗肿瘤疗效。 CDH3（P-钙粘蛋白）是一种细胞膜表面抗原，它在细胞粘附过程中发挥作用。Perseus 官网管线公开了一种 CDH3 靶向 ADC 药物 PPMX-T004，目前处于早期研发阶段。 UBE 株式会社在 2023 年公开两篇单链双载（Y 型）的ADC专利（WO2023234426 / WO2023234427），涉及含内酯基和磷酰基修饰的连接子，提高 ADC 药物在血液中的稳定性和抗肿瘤效果。2024年10月21日 UBE 官网消息，Perseus 和 UBE 达成研究协议，将合作开发 ADC 药物，重点关注有前景的候选药物 PPMX-T004 及其他探索性 ADC 研究。根据专利公开情况，PPMX-T004 项目由 Perseus 提供抗体，UBE 提供连接子-有效载荷平台，优选DAR4。 第一三共 WO2025183065 / WO2025183064 ISAC：EGFR-STING、CDH6-STING 9月4日，第一三共公开两篇 ISAC 专利，涉及靶点分别为 EGFR、CDH6。采用 SITNG 激动剂环二核苷类作为有效载荷，利用糖基定点偶联实现 DAR2或4 ISAC 的制备，优选 DAR4。体内研究表明，在小鼠移植瘤模型中，ISAC 与其他抗肿瘤药物（吉西他滨、甲磺酸奥西替尼等）或免疫检查点抑制剂（抗PD-1抗体或抗CTLA4抗体）联合给药时显示出显著的抗肿瘤效果。 中美华东 WO2025180469 MUC17 ADC HDM2012 9月4日，中美华东制药公开一篇 ADC 专利，涉及靶点 MUC17。专利公开的优选 ADC 结构为 M21-17-Cpd3，抗体 M21-17 通过半胱氨酸巯基与甲磺酸嘧啶接头偶联，搭载亲水性酶可裂解连接子 PEG8-VA-PABC 和有效载荷 Exatecan，DAR 7.87。 中美华东制药在今年6月公开其自主研发的一款靶向人粘蛋白-17（Mucin 17，MUC-17）的新型 ADC 药物 HDM2012 已完成中美双报的 IND 申请（全球唯一！华东医药MUC17 ADC HDM2012临床研究加速），适应症为晚期实体瘤。据介绍，HDM2012 是由抗 MUC-17 的单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂通过可裂解连接子偶联而成，药物抗体偶联比（DAR）为 8。临床前研究结果显示，HDM2012 具有良好的成药性、安全性和有效性，在多个肿瘤模型中表现出优异的抗肿瘤效果；在动物试验中耐受性良好。 往期分享： 专利动态|XDC专利更新：多种新型有效载荷（2025.08.28） 专利动态|XDC的新linekr或新靶点 专利动态|偶联药物新专利（2025.08.14） 专利动态|新一周的ADC专利（2025.08.07） 专利动态|最新偶联药物（XDC）专利（2025.07.31） 专利动态 | 新ADC专利公开：新机制载荷/新靶点/新项目(2025.07.24) 专利分享|糖基偶联新型二糖连接子：齐鲁 vs GlycoT 专利动态 | 最新ADC药物相关专利 专利动态 | 在研ADC最新专利公开 专利分享 | 先声药业FGFR2b ADC药物SIM0686 专利分享 | 亲合力生物的白蛋白偶联药物 QHL-1618，肿瘤微环境释放 专利分享 | 新型ADC载荷靶向破解肿瘤耐药 专利分享 | "孤勇者"的妥协？Heidelberg Pharma获华东医药投资后转向TOP1i ADC 专利分享 | 先声药业ADC偶联"接头"新技术公开 专利分享 | MTG酶定点偶联+点击化学：Hummingbird 双载荷ADC技术公开 上海诗健生物新一代ADC平台专利公开 **说明：本公众号内容基于公开信息的整理和分析，如涉及侵权请联系处理；作者水平有限，对专利或文献的解读可能存在疏漏之处，请以原文为准；欢迎个人转发分享，如需转载至公众号或其他平台，请注明出处并遵守版权规范。** 参考资料：      公司官网 clinicaltrials.gov 官网 Tubulis Announces Strategic License Agreement with Bristol Myers Squibb to Develop Next Generation ADCs for the Treatment of Cancer Patients - Tubulis Perseus Proteomics 和 UBE 的 ADC 新合作 | Nasdaq --- Perseus Proteomics and UBE’s New ADC Collaboration | Nasdaq END 欢迎关注，与您分享偶联药物领域最新突破

关注并星标CPHI制药在线 8月26日，映恩生物悄然在美国临床试验官网登记了其ADAM9 ADC药物DB-1317的I期研究，标志着这家新兴ADC药企正式开启海外临床探索。在当前ADC赛道竞争白热化、靶点日趋集中的背景下，映恩选择了一个曾有项目折戟、全球仅5款在研的靶点--ADAM9。 一、DB-1317 的破局之路 此次开展的 DB-1317-101 研究采用了经典的 Ia/Ib 期设计 ，这是新药研发过程中常见且关键的临床试验阶段。该研究计划招募 183 例晚期实体瘤患者，试验地点涵盖美国和澳大利亚的多中心。这种多中心的试验设计能够纳入更具多样性的患者群体，使研究结果更具广泛适用性和代表性。 Ia 阶段主要聚焦于剂量递增与安全性评估。研究人员将评估 DB-1317 的 5 个递增剂量水平，给药周期设定为每 3 周一次（Q3W）。在这个阶段，通过逐步增加药物剂量，密切观察患者对不同剂量的耐受程度，从而确定药物的最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD），为后续试验提供重要的安全剂量参考。这一过程如同小心翼翼地探索未知领域，每一步剂量的增加都关乎着试验的安全性与有效性，只有在确保患者安全的前提下，才能进一步探索药物的最佳剂量范围。 Ib 期则是在 Ia 期剂量递增完成并确定 MTD 或 MAD 后展开，根据 Ia 期观察到的特定实体瘤初步抗肿瘤活性，决定是否开启至多 3 个随机扩展队列，每个队列针对特定瘤种，且每个队列预计招募 40 名患者，Ib 期临床总计预计招募 120 例患者 。这一阶段就像是在初步探索的基础上，进一步深入挖掘药物在不同瘤种中的治疗潜力，通过扩大样本量和针对特定瘤种的研究，更精准地评估药物的疗效、安全性及药代动力学等关键指标。 在适应症选择上，DB-1317 尤其注重在胃癌、胰腺癌等难治性实体瘤中寻找突破信号。胃癌和胰腺癌一直是癌症治疗领域的难题，它们具有高度的侵袭性和转移性，患者的预后往往较差。以胃癌为例，其发病机制复杂，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期，对现有治疗手段的响应率较低。胰腺癌更是因其特殊的解剖位置和生物学特性，被称为 "癌中之王"，手术切除难度大，对化疗和放疗的敏感性也不理想。DB-1317 将这些难治性实体瘤作为重点研究对象，一旦取得突破，将为这些患者带来新的治疗希望。这种灵活且针对性强的试验设计，既有效控制了研究风险，又为后续注册研究预留了充足的空间，有望在 ADC 药物治疗晚期实体瘤领域开辟新的道路。 二、ADAM9 靶点剖析 ADAM9，全称 ADAM metallopeptidase domain 9，属于 ADAM 家族（金属蛋白酶蛋白） ，是一种广泛表达于多种实体瘤的膜锚定蛋白。其在肿瘤发生和发展过程中扮演着多重角色，通过多种机制参与肿瘤侵袭、转移和血管生成等关键过程。 在血管生成方面，ADAM9 同样发挥着关键作用。有研究表明，ADAM9 可以介导血管生成因子白细胞介素 8（IL-8）的表达，IL-8 会与它的高亲和力受体 CXCR-2 结合并激活，进而促进血管生成。来自 ADAM9 沉默的细胞的条件培养基会抑制人脐带静脉内皮细胞的管子形成，沉默 ADAM9 也会抑制体内的血管生成 。这些研究结果都表明 ADAM9 通过增加肿瘤中各种血管生成蛋白的活性参与肿瘤血管生成过程。基于 ADAM9 在实体瘤中的这些作用机制，它成为 ADC 靶点具有一定的理论依据。通过将细胞毒性药物与靶向 ADAM9 的抗体偶联，有望实现对高表达 ADAM9 的肿瘤细胞的精准杀伤，从而达到治疗肿瘤的目的。 然而，ADAM9 靶点的开发并非一帆风顺。艾伯维与 MacroGenics 合作的 IMGC936 的失败就是一个典型案例。IMGC936 是一款靶向 ADAM9 的 ADC，由高亲和力的人源化单克隆抗体、美登木素生物碱微管抑制剂载荷和稳定的三肽接头组成，药物抗体比（DAR）为 2 。在 I 期临床试验中，它并没有达到预期内的安全性和有效性目标，MacroGenics 和艾伯维因此决定终止其开发。这一失败案例揭示了 ADAM9 靶点在实际开发中的复杂性。一方面，虽然 ADAM9 在多种肿瘤中高表达，但肿瘤细胞的异质性以及 ADAM9 在不同肿瘤微环境中的功能差异，可能导致药物对肿瘤细胞的靶向性和杀伤效果不如预期。另一方面，ADC 药物的设计和优化涉及多个关键因素，包括抗体的特异性、连接子的稳定性和裂解特性、有效载荷的选择和剂量等。IMGC936 的失败可能是这些因素中的一个或多个没有达到最佳组合，从而导致药物在体内无法有效地将有效载荷递送至肿瘤细胞，或者在递送过程中产生了不可接受的毒性。 对于映恩生物的 DB-1317 来说，要克服这些障碍，需要在技术优化上做足功夫。在连接子和有效载荷的选择上，要充分考虑其在体内的稳定性和释放特性，确保有效载荷能够在肿瘤细胞内有效释放，发挥杀伤作用。也需要对整个 ADC 分子的药代动力学和药效学进行深入研究，优化给药方案，以提高药物的疗效和安全性。 三、全球竞争格局：5 款在研药物的角逐 在全球范围内，ADAM9 ADC 领域目前尚处于早期开发阶段，仅有 5 款药物在研 。除映恩生物的 DB-1317 外，其他几款药物也各有进展。 MacroGenics 将其ADC研发经验倾注于MGC028之上。该药物采用新型拓扑异构酶I抑制剂SYNtecan E作为有效载荷，并设计了约等于4的药物抗体比（DAR），旨在实现疗效与毒副作用间的优化平衡。目前，其I期临床试验已覆盖非小细胞肺癌、胰腺癌及胆道癌等多种实体瘤适应症。在临床进展上，MGC028 的 I 期试验已经在进行中，这使得它在时间上比处于临床申报阶段和临床前阶段的部分竞品更具优势。 百济神州的 ADAM9 ADC 目前处于申请临床阶段。虽然关于这款药物的具体技术细节和临床前数据尚未大量公开，但百济神州作为一家在全球具有广泛影响力的生物医药公司，拥有强大的研发实力和丰富的资源。其在肿瘤药物研发领域的深厚积累，可能为这款 ADAM9 ADC 的开发提供坚实的技术和资金支持。 而艾伯维与 MacroGenics 合作开发的 IMGC936，前文已提到，由于临床 I 期试验结果未达预期的安全性和有效性目标，已于 2024 年 3 月终止开发 。尽管如此，MacroGenics 并未放弃 ADAM9 靶点的开发，而是继续推出了 MGC028，这也从侧面反映出 ADAM9 靶点的潜力仍然被看好。 映恩生物的 DB-1317 在技术上据信沿用了已验证的 DB-1303 技术基础 。DB-1303 是映恩生物的一款 HER2 ADC 药物，在临床开发过程中积累了一定的技术经验和数据。DB-1317 借鉴这一技术基础，可能在抗体的选择、连接子的设计以及有效载荷的运用等方面具有一定的优势，有望更快地推进临床开发。在临床进展方面，DB-1317 启动的海外 I 期临床，使其在全球 ADAM9 ADC 竞争中占据了一定的先发优势，能够更早地获取临床数据，为后续的研发决策提供依据。 尽管目前 ADAM9 ADC 赛道尚未拥挤，但竞争格局已初现端倪。前有 MNC（跨国制药公司）退场，如艾伯维终止 IMGC936 的开发，这给整个赛道带来了一定的警示；后有巨头环伺，像百济神州等公司凭借其强大的实力随时可能在该领域发力。DB-1317 要在这样的竞争环境中脱颖而出，关键在于以差异化数据证明其技术平台优势和临床价值。在技术平台优势方面，映恩生物构建的 4 大 ADC 技术平台，可能为 DB-1317 提供了独特的技术支持，使其在药物的设计和优化上能够有更多的创新点。在临床价值方面，DB-1317 需要在临床试验中展现出良好的疗效和安全性，尤其是在胃癌、胰腺癌等难治性实体瘤的治疗上，若能取得优于竞品的临床数据，将大大提升其市场竞争力。 四、映恩生物战略布局 映恩生物在 ADC 药物研发领域迅速崛起，得益于前瞻性战略布局和强大技术平台。公司构建四大全球知识产权新一代 ADC 技术平台：DITAC（免疫毒素抗体偶联）、DIBAC（创新双特异性抗体偶联）、DIMAC（免疫调节抗体偶联）和 DUPAC（独特有效载荷抗体偶联） ，协同支撑管线研发。 DITAC 是核心技术，基于拓扑异构酶抑制剂构建，优化毒素结构与连接子，稳定性高、靶向精准、毒素清除快，已在多地区完成超 2000 名患者全球临床验证。DIBAC 是新一代双特异性 ADC 技术，能精准识别肿瘤、协同增强抗癌活性，在难治性实体瘤研究中效果优于单靶点 ADC。DIMAC 是 ADC 技术在自身免疫病治疗领域突破，结合免疫调节有效载荷，临床前研究展现抗炎活性，提供新治疗策略。DUPAC 以创新机制打破传统局限，专注新型非传统细胞毒机制有效载荷开发，临床前研究有直接杀伤及旁观者效应，为解决肿瘤耐药提供新思路。 DB - 1317 沿用 DB - 1303 技术基础，可能借鉴 DITAC 等平台在毒素载荷、连接子设计等技术经验。映恩生物利用模块化技术平台，采用梯度化、系统化开发策略推进管线迭代，多领域拓展 ADC 药物治疗边界。在资本和与 BioNTech 合作加持下，获资金和资源加速产品研发及商业化，借助 BioNTech 网络布局全球。 最后 映恩生物海外临床的启动，不仅是一次药物试验的开始，更是中国ADC药企技术自信与战略出海的关键一步。在IMGC936失利之后，ADAM9靶点亟需新的临床验证，而DB-1317的出现无疑为这一领域注入了新的变量。映恩凭借其多元化的技术平台和快速推进的执行力，有望在细分靶点中开辟出新的治疗路径。然而，ADC研发从来都是科学、资本与运气的高度博弈，DB-1317能否在激烈竞争中脱颖而出，仍需临床数据给出最终答案。未来2-3年，随着多项读出的推进，映恩或将成为中国ADC出海浪潮中又一值得关注的案例。 参考来源：        1、 映恩生物公司官网        2、 各公司官网        3、 Insight数据库 END 智药研习社近期直播预告 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~