HER3-ADC(Elevation Oncology)

抗体药物偶联物（ADC）已在乳腺癌、胃癌等常见高发肿瘤领域取得了里程碑式的成功，被誉为肿瘤治疗的“精准导弹”。然而，其革命性的潜力远不止于此。近年来，ADC疗法正以前所未有的速度，将目光投向那些长期缺乏有效治疗手段、生存率亟待提高的“罕见”或“难治”癌症领域，如特定亚型的肺癌、卵巢癌和尿路上皮癌等，为这些患者群体带来了新的曙光。这些突破不仅拓展了ADC的应用版图，更深刻地体现了现代肿瘤治疗从“基于器官”向“基于靶点”的范式转变。本文将系统介绍ADC在这些非主流但至关重要的癌种中的最新研究进展，旨在拓展认知，传递科学赋予的崭新希望。 一、 引言：从“常见”到“罕见”的靶向进军 传统上，药物研发因经济考量往往优先关注患者基数庞大的癌种。这使得许多发病率相对较低、但恶性程度高、预后极差的癌症类型，长期陷入治疗选择匮乏的困境。患者常面临化疗疗效有限、耐药后无药可用的严峻局面。 ADC药物的出现，正在改写这一叙事。其核心逻辑在于“靶点驱动”，而非单纯的“癌种驱动”。只要肿瘤细胞表面表达特定的抗原靶点，无论它生长在哪个器官，都可能成为ADC攻击的对象。因此，那些在常见癌种中被验证有效的靶点（如TROP-2、HER2），以及一些在罕见癌种中特异性高表达的“冷门”靶点，正成为ADC开拓新疆域的科学基础。 这场进军绝非简单移植，而是充满挑战与创新的旅程。它需要科学家们更深入地理解罕见癌症的独特生物学，设计更具针对性的ADC，并通过精心设计的临床试验，在较小的患者群体中验证其价值。以下，我们将聚焦几个关键领域，一窥ADC如何为这些“被遗忘的角落”带来突破性改变。 二、 非小细胞肺癌：超越传统驱动基因的新支柱 肺癌是全球癌症死亡首因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占大多数。尽管EGFR、ALK等驱动基因靶向药已取得巨大成功，但仍有大量患者缺乏有效靶点，或在对现有靶向药耐药后陷入困境。ADC为此类患者提供了全新“靶向”可能性。 1. HER3靶点：应对EGFR耐药的新希望 HER3（ErbB3）在约75%的NSCLC中表达，尤其是在对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生耐药（如出现MET扩增或EGFR C797S突变）肿瘤中高表达。针对HER3的ADC药物，通过搭载新型拓扑异构酶I抑制剂载荷，在临床研究中显示出令人鼓舞疗效。研究显示，在接受过多线治疗（包括化疗和靶向治疗）EGFR突变型NSCLC患者中，此类HER3-ADC仍能实现显著且持久肿瘤退缩，为耐药后患者提供了一个重要的后线治疗选择。 2. TROP-2靶点：在非鳞癌中的广泛潜力 TROP-2在多种上皮癌中高表达，在NSCLC中（尤其是腺癌）表达率也较高。靶向TROP-2的ADC（搭载拓扑异构酶I抑制剂）在经治晚期NSCLC患者的临床试验中，无论患者是否存在驱动基因突变，均观察到了有意义的抗肿瘤活性。这使其成为驱动基因阴性或耐药后患者的一个重要的“不限基因型”靶向治疗选项。 3. c-MET靶点：直击明确的耐药机制 c-MET扩增或过表达是EGFR-TKI耐药的关键机制之一。针对c-MET的ADC药物，通过高亲和力抗体和强效细胞毒性载荷组合，能有效清除c-MET高表达的肿瘤细胞。早期临床试验表明，该策略在对三代EGFR-TKI耐药且c-MET阳性的NSCLC患者中前景广阔，体现了ADC在克服复杂耐药机制方面独特优势。 这些进展表明，ADC正在成为NSCLC治疗版图中，继化疗、免疫治疗和驱动基因靶向药之后的第四大支柱，尤其为后线治疗注入了强劲动力。 三、 卵巢癌：破解“沉默杀手”的治疗困局 卵巢癌被称为“沉默的杀手”，多数患者确诊时已为晚期，且尽管对初始化疗敏感，但高达70%的患者会复发并最终发展为铂类耐药，五年生存率长期徘徊在低位。寻找有效的新靶点迫在眉睫。 1. 叶酸受体α（FRα）：一个等待多年的靶点 FRα在约80%的上皮性卵巢癌中高表达，而在正常组织中分布受限，是理想的靶点。然而，针对该靶点的药物开发历尽坎坷。新一代靶向FRα的ADC药物（搭载微管蛋白抑制剂）的出现，打破了僵局。关键性临床试验证实，对于既往接受过1-3线治疗的FRα阳性铂耐药卵巢癌患者，该ADC相较于化疗，能显著延长无进展生存期，客观缓解率提升数倍。这标志着近三十年来，首个针对铂耐药卵巢癌的高效靶向疗法诞生，为这类患者带来了实质性生存获益的希望。 2. NaPi2b靶点：拓宽靶向治疗覆盖 钠依赖性磷酸盐转运蛋白2b（NaPi2b）是另一个在卵巢癌中高表达的抗原。针对NaPi2b的ADC（搭载强效DNA损伤剂）在早期临床试验中，对经多线治疗的卵巢癌患者显示出抗肿瘤活性，包括一部分铂耐药患者。这为FRα阴性或治疗再次进展的患者提供了另一个潜在的靶向选择。 3. 其他靶点（如MUC16）的探索 MUC16（CA125）是卵巢癌经典的生物标志物。靶向MUC16的ADC药物正在临床开发中，旨在利用这一高度表达的抗原，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤。 ADC疗法为铂耐药卵巢癌这一临床最棘手的难题提供了突破口，其成功印证了“精准靶向”即使在晚期难治性患者中，依然能创造出改变疾病进程的奇迹。 四、 尿路上皮癌：后线治疗的革命性进展 晚期尿路上皮癌（膀胱癌为主）在铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后，长期缺乏标准后线方案，预后极差。ADC的到来，彻底改变了这一局面，甚至重塑了治疗指南。 1. Nectin-4靶点：确立后线治疗新标准 Nectin-4在绝大多数尿路上皮癌中高度表达。靶向Nectin-4的ADC（搭载微管蛋白抑制剂）在关键全球临床试验中取得了历史性成果。对于既往接受过铂类化疗和免疫治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，该ADC的客观缓解率显著高于传统化疗，中位总生存期明显延长。基于此，该疗法已迅速成为全球标准的后线治疗方案，将ADC从“探索性选择”提升为“基石性治疗”。 2. TROP-2靶点：提供另一个有力武器 与Nectin-4类似，TROP-2也在尿路上皮癌中广泛表达。靶向TROP-2的ADC（搭载拓扑异构酶I抑制剂）在经治患者中也显示出强大且持久的疗效，为患者提供了又一个高效的后线选择。不同载荷机制的ADC并存，为临床医生根据患者具体情况（如体能状态、既往毒性）进行个体化选择创造了条件。 3. HER2靶点：拓展受益人群 尽管尿路上皮癌中HER2高表达比例不高，但针对HER2的ADC药物（搭载拓扑异构酶I抑制剂）在HER2阳性（包括免疫组化2+或3+）的经治尿路上皮癌患者中，同样展现了卓越的疗效。这再次证明了基于靶点筛选患者的精准治疗价值。 在尿路上皮癌领域，ADC的成功是教科书级别的。它清晰地展示了一个新药类别如何通过明确的疗效优势，快速填补临床空白，并实质性地延长晚期患者的生命。 五、 挑战与未来方向 尽管前景光明，但ADC在拓展至这些癌种时也面临独特挑战：肿瘤异质性：罕见癌种内部也可能存在高度异质性，需精准的生物标志物检测来筛选最可能获益的患者。毒性管理：如何管理好ADC相关的间质性肺炎、周围神经病变、眼部毒性等，在广泛人群中安全应用，是长期课题。治疗排序与联合：未来需要探索ADC与免疫治疗、靶向治疗、放疗等联合策略，以及在不同治疗线序中最佳应用时机。 六、 结语：精准医学照亮更多生命 ADC在肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌等领域的突破性进展，传递出一个充满希望的核心信息：癌症治疗的未来，越来越不取决于肿瘤生长的地点，而取决于其独特的生物学特征。 一个在乳腺或胃部被验证的“精准导弹”平台，经过优化，完全有能力在肺、卵巢或膀胱的肿瘤中精准引爆，扭转战局。 对于广大患者和家属而言，这意味着即使所患癌种相对“罕见”或“难治”，也绝非意味着希望渺茫。积极参与规范的基因检测和生物标志物检测，了解自身肿瘤的“靶点画像”，是连接这些前沿突破关键一步。每一次临床试验数据的公布，每一个新适应症的获批，都在共同拓展着生命的边界。 科学的光芒正努力照亮每一个曾被忽视的角落。ADC在罕见癌症中的征程，不仅是技术的胜利，更是医学人文关怀的延伸——它郑重宣告：每一个生命都值得科学家倾注心血，为之研发更有效的武器。在精准医学的引领下，更多元治疗选择正在路上，为所有勇敢的战士带来更坚实信心与更明亮的曙光。（完） 作者：河北广盾科技有限公司

2025年的ADC领域，我们见证了“破局”的新药：全球首款EGFR ADC的上市，为既往无药可医的患者带来新希望。同时，我们也看到了ADC领域“升维”的竞争：双特异性ADC与放射性偶联药物两大赛道并进，共同推动ADC技术向更精准、更强效的方向迈进。 与此同时，中国Biotch通过前瞻布局新靶点与新技术平台，正从跟随者转变为不可忽视的驱动者。然而，高光之下亦有阴影，多项临床与合作的挫折，也标志着行业已进入疗效与安全性标准空前严格的“成人竞技场”。 成就与挑战交织，共同定义了2025年ADC领域动人心弦的产业拐点。 01 监管批准与药物上市 “明星”药物的疆域拓展：若论2025年ADC领域的耀眼明星，阿斯利康与第一三共的Datroway（Dato-DXd）无疑是头号主角。年初，Dato-DXd不仅在HR+/HER2乳腺癌领域站稳了脚跟，更凭借年中的一次加速批准，成功挺进EGFR突变肺癌的后线治疗战场。这一跨越清晰地表明：即便在已有成熟靶向药的领域，ADC凭借其独特的作用机制，依然能在患者耐药后，开拓出一条全新的治疗路径。 Datopotamab Deruxtecan: First Approval 攻克“无药可用”的困境：2025年5月，艾伯维靶向c-Met的ADC药物Telisotuzumab vedotin获FDA批准，主要用于非小细胞肺癌的治疗，Telisotuzumab vedotin的获批，为既往缺乏靶向治疗、预后极差的肺癌亚型带来了生的希望。 Telisotuzumab Vedotin: First Approval. “老牌”靶点的新篇章：在今年10月，NMPA通过优先审评审批程序，附条件批准乐普生物的维贝柯妥塔单抗（Becotatug vedotin，MRG003）上市，用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌的成人患者。作为全球首个获批上市的EGFR靶向ADC，这一突破为晚期鼻咽癌患者提供了新的治疗希望。 2025年5月，恒瑞自研开发、用于治疗HER2突变肺癌的ADC瑞康曲妥珠单抗获批，值得一提是的，瑞康曲妥珠单抗是我国首个自主开发、靶向HER2的ADC。 Trastuzumab Rezetecan: First Approval 同样是在10月，科伦博泰自主研发的HER2 ADC新药博度曲妥珠单抗（舒泰莱®）在国内获批，用于治疗既往接受过抗HER2治疗后仍进展的转移性乳腺癌。这不只是多了一个治疗选择，它生动地印证了ADC技术如何能将HER2这类已被深度开发的“老靶点”，重新转化为对抗耐药的有效武器。纵观全年，ADC药物的获批已形成清晰的趋势—靶点选择日益多元，并向更具挑战的适应症纵深推进。 02 临床突破：从跟跑到并跑的跨越 AACR年会上，86款中国ADC产品的研究成果集中亮相，这个数字占中国披露产品总数的35%。针对传统靶点HER2、TROP2、Claudin18.2仍占据主流，恒瑞、信达等企业持续推进迭代产品；B7-H3、FGFR2b、PSMA等靶点异军突起，覆盖肺癌、乳腺癌、前列腺癌等适应症。CDH17因其在胃癌、结直肠癌等高发消化道肿瘤中特异性高表达，成为AACR年会最大亮点，吸引华东医药、维立志博、先声药业、宜联生物等10余家药企布局。 CDH17结构 5月在旧金山举办的ASCO年会上，5T4靶点成为又一个关注焦点。爱科瑞思、信立泰等公司公布了相关临床数据，这些新兴靶点正在为过度拥挤的ADC赛道开辟新的蓝海市场。 5T4靶点结构 10月的ESMO年会上，三阴乳腺癌的一线治疗格局被重新定义。对于不适合免疫治疗且未经过系统治疗的晚期三阴乳腺癌患者，TROP2-ADC Dato-DXd在其III期临床试验中，降低患者的死亡风险，在总生存期和无进展生存期上均实现双重获益，为这类患者提供了“去化疗”的新选择。同期，ASCENT-03研究也达到了PFS与OS的主要终点。此外，乐普生物的MRG004A在素有“最难攻克”之称的胰腺癌领域，也报告了新的积极进展。 03 技术突破与下一代ADC：bsADC与RDC并驾齐驱 如果说传统ADC是“单锁开单门”，那么下一代技术就在追求“万能钥匙”或“自带导航的子弹”。 双特异性ADC（bsADC）从概念走向临床核心：今年，bsADC终于从前沿概念走向了临床现实。百利天恒与百时美施贵宝合作的izalontamab brengitecan（靶向EGFR/HER3）在III期鼻咽癌试验中，取得了54.6%的客观缓解率，并将无进展生存期近乎延长了一倍。尤为令人瞩目的是，izalontamab brengitecan与奥希替尼联用于EGFR突变肺癌的一线治疗时，ORR达到了95%。这种 “1+1>2”效应，通过同步抑制多个关键信号通路，为克服肿瘤异质性与耐药难题提供了新方案。 izalontamabbrengitecan结构 放射性偶联药物（RDC）融资与研发火热：除了ADC，RDC也在2025年成为独立的火热赛道。诺华的Pluvicto获批新适应症，验证了这一治疗模式的持久价值。而更强烈的信号来自资本市场：专注于α粒子疗法的RDC公司AdvanCell、ARTBIO，今年完成了数亿美元的融资。这清晰表明，靶向放射治疗正蓄势待发，很可能成为肿瘤治疗的下一个前沿阵地。 我国RDC领域布局 抗体-瓶刷前药偶联物（ABC）：在今年9月的Nature Biotechnology上，Jeremiah Johnson教授团队发表了一项引人注目的研究：抗体-瓶刷前药（ABCs）。ABCs并非对现有ADC的简单改进，而代表了一次根本性的范式转变。 ABCs结构 04 重大交易、合作与市场格局 合作聚焦下一代技术：2025年，行业的合作动向清晰地昭示了未来的竞争焦点。这一年，至少有六项重要的研发合作围绕bsADC展开。大型药企正通过这些战略合作，积极布局、提前卡位，以期在这一代表下一代ADC的技术高地上占据先机。 图片来源：药明康德官微 中国企业的“差异化逆袭”： 全球ADC的竞争版图正在经历深刻重构。一个显著的趋势是，中国本土药企并未扎堆在HER2等已成“红海”的传统靶点上过度内卷，而是将目光投向了CLDN18.2、Nectin-4等新兴靶点，并积极在双特异性ADC等前沿平台加速布局。这种差异化的策略，使他们在若干细分领域实现了从“跟随”到“并跑”，甚至在局部开始“领跑”。科伦博泰早在2022年就将其TROP2 ADC的海外权益授权给默沙东，正是这种“研发出海”战略的一个先行典范。 05 市场重构：繁荣背后的理性回归 2025年的ADC领域，不只是高歌猛进，也有不少令人扼腕的重大挫折。这就像一枚硬币的两面：一面是技术的巨大潜力，另一面则是极高的研发风险与严酷的商业现实。 安全性警钟再次敲响：默沙东与第一三共合作的B7-H3 ADC（I-DXd）因III期临床中出现意外的致死性间质性肺病，遭到FDA部分暂停。这无疑给其倚重的DXd毒素平台蒙上了阴影，也表明监管对安全性的容忍度正在下降。无独有偶，同一组合的HER3 ADC（HER3-DXd）也因疗效有限：中位无进展生存期仅延长0.4个月及类似风险而主动撤市，凸显出监管对实质性临床获益的要求已愈发严格。 重大合作遭遇寒流：百力司康与卫材围绕HER2 ADC的合作宣告终止，根本原因在于其临床数据未能展现出足够的市场竞争力，导致一项潜在价值高达20亿美元的交易落空。这件事清晰地表明：在HER2这样的激烈竞争靶点上，卓越的临床疗效数据才是维系大药企信心的唯一基石。随后，石药集团与Elevation Oncology就Claudin 18.2 ADC的合作也按下停止键，加之一些在研ADC资产被合作方计提减值，促使资本市场开始以更审慎的目光，重新评估这股ADC研发热潮背后的真实风险与回报。 Biotech面临生存考验：曾以创新平台备受瞩目的Mythic Therapeutics，最终因融资失败、现金流断裂而停止运营。这个案例尖锐地警示：在当前的资本环境下，仅有一个出色的“技术故事”远远不够，临床推进的速度与碾压性的数据优势，才是决定公司生死的根本。 然而，恰恰是这些成功与挫折的交织，共同构成了2025年ADC领域跌宕起伏的完整图景。ADC领域已告别狭窄的技术赛道定位，正演进为驱动肿瘤治疗变革的核心引擎。我们正在亲身经历这场“生物导弹”技术的革命，从纸面蓝图加速转化为临床日常，深刻地重塑着治疗的选择与患者的未来。 参考文献： Blair HA. Datopotamab Deruxtecan: First Approval. Drugs.  Blair HA. Telisotuzumab Vedotin: First Approval. Drugs.  Hoy SM. Trastuzumab Rezetecan: First Approval. Drugs. Jacobsen F,et al. Cadherin-17 (CDH17) expression in human cancer: A tissue microarray study on 18,131 tumors. Pathol Res Pract.  Stern PL, Harrop R. 5T4 oncofoetal antigen: an attractive target for immune intervention in cancer. Cancer Immunol Immunother. 美迪西Medicine：2025AACR年会看点：ADC 药物引领肿瘤治疗革新，中国力量全面崛起 药时代：ESMO 2025：ADC“魔法子弹”全线爆发，乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌迎来治愈拐点！ 放射性核素偶联药物：中国15年研发进程及最新政策支持 药明康德：4款创新ADC获批，放射性偶联药物和双特异性ADC获得产业关注 | Bilingual 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？