Elevation Oncology, Inc.

2022年5月，礼新医药与美国公司Turning Point达成的合作协议，让其备受市场瞩目。 一方面，该合作的总交易额规模位居当年中国创新药出海前十。Turning Point获得了LM-302在全球除中国和韩国以外地区的商业化权益，需向礼新医药支付2500万美元的首付款，以及高达1.95亿美元的研发里程碑款项，加上最高可达8.05亿美元的销售里程碑款项，总额超过10亿美元。 另一方面，LM-302开启了国产Claudin 18.2 ADC出海的先河。继其之后，石药集团等国产Claudin 18.2 ADC也相继走向国际市场。在一定程度上，LM-302也预示着国产ADC分子的热潮。 但遗憾的是，LM-302的海外征程并没有持续太久。一切随着Turning Point被百时美施贵宝收购而戛然而止。 最近，礼新医药更新了其管线布局，LM-302“重新获得“了全球权益。简而言之，LM-302遭遇了退货。 这一情况，也得到了百时美施贵宝的证实。百时美施贵宝向海外媒体Apex表示，这笔交易确实已经终止。不过，百时美施贵宝还另外表示，终止的时间发生在“去年”。 / 01 / 意外的变故 引进LM-302一个月后，Turning Point就发生了“变故”： 2022年6月3日，百时美施贵宝宣布计划耗资41亿美元收购Turning Point。百时美施贵宝提出的76美元/股的收购价格，较Turning Point医疗前一日收盘价34.16美元/股溢价122%，这也导致当日开盘Turning Point医疗股价暴涨118%至74.59美元/股。 不过，百时美施贵宝愿意溢价收购Turning Point的核心原因并非LM-302，而是其明星管线repotrectinib。 作为一种靶向ROS1和NTRK基因突变的分子，repotrectinib最让市场兴奋的是在经TKI治疗且已确定ROS1 G2032R溶剂前沿突变的患者中，repotrectinib的客观缓解率依然能够达到59%，而且在应答的患者中在EXP-2, 3, 4队列中均被观察到。这意味着repotrectinib对G2032R的疗效可能与前序治疗线数无关。 此外，在副作用方面，repotrectinib出现的最常见不良反应为低级别头晕，并没有其他特别严重的不良反应。 由此来看，repotrectinib具备序贯接替目前主流ROS1抑制剂的能力，这让它成为全球为数不多具备颠覆ROS1靶点格局潜力的药品。 就当时来看，百时美施贵宝深受专利悬崖的困扰。Revlimid、Eliquis、Opdivo三大营收支柱药物，合计在2021年实现了380亿美元的销售额。然而，这三款药物的专利将分别在2025年、2027年和2028年到期。 因此，百时美施贵宝通过收购repotrectinib可以快速切入ROS1靶点赛道，并有望缓解即将到来的专利悬崖危机。 虽然当时市场认为LM-302是Turning Point为百时美施贵宝带去的另一项“重要资产”，但很明显，百时美施贵宝并不这么认为。 / 02 / 被“清洗”背后 市场一度对LM-302寄予厚望并不奇怪。 对于胃癌和胰腺癌患者来说，Claudin18.2是一个非常理想的靶点。加上胃癌、胰腺癌有效治疗手段稀缺，因此Claudin18.2靶点被寄予了厚望。更重要的是，Claudin18.2靶点的领跑者安斯泰来的分子并不完美，其分子的亲和力较弱，导致其战斗力受限。 因此，市场对其他有潜在竞争力的分子展现了极大的热情。也就是在这一逻辑下，LM-302受到了市场的关注。就当时的时间节点而言，LM-302是全球进展最快的Claudin18.2 ADC，这一趋势也保持到了现在。 不过，百时美施贵宝退货LM-302可能也在情理之中。 虽然存在专利悬崖的焦虑，但这并不意味着百时美施贵宝会放松要求。相反，百时美施贵宝更注重效率，在持续瘦身，持续“清退”其认为竞争力不够的管线。 今年9月份，Immatics在ESMO会议上公布了MAGE A4/8的TCR双抗药物IMA401的初步临床验证数据后，便遭遇了百时美施贵宝的退货。而IMA401，并不是百时美施贵宝第一个退货的分子，其瘦身之旅一直在持续。 对于Claudin18.2靶点来说，预期过高的另一面是竞争者较多。换句话说，这在某种程度上会影响未来的预期。在引进石药集团的Claudin18.2 ADC当日，Elevation股票反而大跌12.77%。美国一些分析师的解释是，Elevation引进的ADC过于同质化，并无太大看点。这也凸显了Claudin18.2靶点竞争的残酷性。 也就是说，只有数据足够有吸引力，LM-302才能获得百时美施贵宝的认可，关键在于“竞争力”。或许，LM-302并没有让百时美施贵宝看到这一点。毕竟，2023年以来，百时美施贵宝又分别与多个国产Claudin18.2单抗、双抗达成了临床开发协议，证明其对该靶点仍有一定期待。 / 03 / 需要继续证明自己 当然， MNC看走眼的例子并不少，不能断言LM-302没有竞争力。但至少，就目前来看，LM-302还需要继续证明自己。实际上，这并不是LM-302独有的问题，也是整个国产Claudin18.2 ADC领域的领头羊所面临的处境。 在8月份，石药集团的Claudin18.2 ADC分子，就因为海外临床结果与国内临床数据差异过大，引发了市场关注。 在国内进行的临床试验中，石药集团的EO-3021展现了极佳的潜力。其在给药剂量范围内显示出良好的安全性和耐受性，并且在针对Claudin18.2阳性胃癌后线治疗人群中，达到了47.1%的客观缓解率（ORR）和64.7%的疾病控制率（DCR）。 值得注意的是，该结果由于对入组患者的Claudin18.2表达水平没有特定要求，因而显得尤为引人注目。 然而，根据Elevation公司公布的最新数据，EO-3021出现了大幅滑坡。首先，治疗效果显著下降。Elevation的最新数据显示，在15名胃癌患者中，ORR仅为20%，与之前的临床结果相比，出现了大幅下降。 其次，药物的安全性看起来并不突出。临床试验共设置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四个剂量组，但在2.9mg/kg的高剂量组中，6名患者中有4例出现了剂量限制性毒性（DLT），导致剂量被严格限制，后续临床试验只能使用2.0mg/kg或2.5mg/kg的剂量。 因此，在上述临床数据公布后，Elevation的股价遭受重创，跌幅超过60%，市值几乎归零。 火热的靶点与前沿技术的结合，往往预示着激动人心的科学故事的诞生，Claudin18.2靶点正是这样一个例子。但在创新药研发领域，仅仅靠“故事”是远远不够的。

▎药明康德内容团队编辑 10月19日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布美国FDA已批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Vyloy（zolbetuximab）与含氟嘧啶和铂类的化疗方案联合，用于局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗，这些患者的肿瘤需通过FDA批准的检测确定为CLDN18.2阳性。值得一提的是，此次批准比原定的PDUFA日期11月9日提前了三周。根据新闻稿，Vyloy是美国FDA批准的首个CLDN18.2靶向疗法。 在中国，zolbetuximab（注射用佐妥昔单抗）的上市申请已经于2023年8月获中国国家药监局（NMPA）受理，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。 胃癌是全球常见的一种癌症，也是全球常见的癌症死因之一。腺癌是胃癌的主要组织学亚型，大约占全球报告病例的90%以上。据统计，超过70%的胃癌患者在确诊时已经处于晚期阶段，他们急需创新疗法。Claudin是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN18.2在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达。因此，CLDN18.2为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。 此次FDA的批准主要基于SPOTLIGHT和GLOW临床3期试验的积极结果。SPOTLIGHT研究评估了Vyloy联合mFOLFOX6（含奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶的化疗方案）与安慰剂联合mFOLFOX6相比的疗效与安全性。GLOW研究则评估了Vyloy联合CAPOX（含卡培他滨和奥沙利铂的化疗方案）与安慰剂联合CAPOX相较的作用。分析显示，两项研究均达到了主要终点无进展生存期（PFS），以及关键次要终点总生存期（OS），结果显示Vyloy联合化疗组较安慰剂联合化疗组显著获益。 去年1月，安斯泰来公布的SPOTLIGHT试验结果显示，与安慰剂组相比，接受Vyloy与mFOLFOX6联合疗法患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达成试验主要终点。Vyloy联合疗法组患者的中位无进展生存期为10.61个月（vs 8.67个月），中位总生存期为18.23个月（vs 15.54个月）。两组患者发生严重治疗伴发不良反应（TEAEs）的比率相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。 安斯泰来在去年3月公布的GLOW试验结果显示，与安慰剂组相比，Vyloy与CAPOX联合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%。Vyloy联合疗法组患者的中位PFS为8.21个月（vs 6.80个月）。此外，Vyloy联合疗法还降低患者的死亡风险达22.9%，该组患者中位OS为14.39个月（vs 12.16个月）。两组患者的严重治疗伴发不良反应率相当，此与之前试验结果一致。 ▲GLOW试验中患者的PFS结果（图片来源：参考资料[2]） ▲GLOW试验中患者的OS结果（图片来源：参考资料[2]） 在SPOTLIGHT和GLOW试验中，Vyloy治疗组最常见的治疗伴发不良事件为恶心、呕吐和食欲下降。 在SPOTLIGHT和GLOW临床试验中，约38%的受筛查患者的肿瘤呈CLDN18.2阳性。CLDN18.2阳性定义为≥75%的肿瘤细胞表现出中等至强的膜性CLDN18免疫组化染色，这是依据由罗氏（Roche）开发、已获FDA批准的Ventana CLDN18（43-14A）RxDx试剂盒检测确定。 Vyloy是一款靶向跨膜蛋白CLDN18.2的“first-in-class”IgG1单克隆抗体。研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，以达到消除CLDN18.2阳性肿瘤细胞的目的。继今日FDA的批准后，Vyloy已获得全球五个监管单位的批准。2024年3月26日，日本厚生劳动省率先批准Vyloy，这也是该疗法的全球首批。今年8月，英国药品和健康产品监管局批准了Vyloy；9月，欧盟委员会批准了Vyloy在欧盟的上市；韩国食品药品安全部也在9月批准了该疗法。此外，安斯泰来已向全球多个监管机构递交了Vyloy的申请，其他地区的审批仍在进行中。 目前临床上有多款CLDN靶向疗法开发中，其中多款属于抗体偶联药物（ADC）。今年8月，Elevation Oncology公司公布其潜在“first-in-class”ADC疗法EO-3021用于治疗CLDN18.2阳性的晚期、不可切除或转移性实体瘤患者的1期试验的初步数据。7名经免疫组化评估为≥20%的肿瘤细胞表达CLDN18.2且免疫组化评分为2+/3+的胃癌或GEJ患者的客观缓解率（ORR）达42.8%，疾病控制率（DCR）为71.4%。除此外，默沙东（MSD）旗下的CLDN18.2靶向ADC疗法MK-1200目前也正在1/2期临床试验当中接受评估其用以治疗晚期实体瘤患者的作用。而由恒瑞医药所开发的CLDN18.2靶向ADC疗法SHR-A1904用于治疗晚期实体瘤患者的1期临床试验也正在进行患者招募。TORL BioTherapeutics旗下的CLDN6靶向ADC疗法TORL-1-23在晚期癌症患者中的1期试验也正在进行中。除了ADC疗法，Triumvira Immunologics也正在开发CLDN18.2靶向T细胞疗法TAC101-CLDN18.2。今年2月该公司宣布相关1/2期临床试验已完成首例患者给药。 参考资料： [1] Astellas' VYLOY™ (zolbetuximab-clzb) Approved by U.S. FDA for Treatment of Advanced Gastric and GEJ Cancer. Retrieved October 18, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/astellas-vyloy-zolbetuximab-clzb-approved-by-us-fda-for-treatment-of-advanced-gastric-and-gej-cancer-302280716.html [2] Shah MA, Shitara K, Ajani JA, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, Lordick F, Van Cutsem E, Gallego Plazas J, Huang J, Shen L, Oh SC, Sunpaweravong P, Soo Hoo HF, Turk HM, Oh M, Park JW, Moran D, Bhattacharya P, Arozullah A, Xu RH. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141. doi: 10.1038/s41591-023-02465-7. Epub 2023 Jul 31. PMID: 37524953; PMCID: PMC10427418. [3] First in Human Study of TORL-1-23 in Participants With Advanced Cancer (TRIO049). Retrieved October 18, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05103683?intr=TORL-1-23&rank=1 [4] SHR-A1904 Combinations in CLDN18.2-Positive Advanced Solid Tumor. Retrieved October 18, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06350006?intr=SHR-A1904&rank=1 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德内容团队编辑 今日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布美国FDA已批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Vyloy（zolbetuximab）与含氟嘧啶和铂类的化疗方案联合，用于局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗，这些患者的肿瘤需通过FDA批准的检测确定为CLDN18.2阳性。值得一提的是，此次批准比原定的PDUFA日期11月9日提前了三周。根据新闻稿，Vyloy是美国FDA批准的首个CLDN18.2靶向疗法。 胃癌是全球常见的一种癌症，也是全球常见的癌症死因之一。腺癌是胃癌的主要组织学亚型，大约占全球报告病例的90%以上。据统计，超过70%的胃癌患者在确诊时已经处于晚期阶段，他们急需创新疗法。Claudin是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN18.2在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达。因此，CLDN18.2为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。 此次批准主要基于SPOTLIGHT和GLOW临床3期试验的积极结果。SPOTLIGHT研究评估了Vyloy联合mFOLFOX6（含奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶的化疗方案）与安慰剂联合mFOLFOX6相比的疗效与安全性。GLOW研究则评估了Vyloy联合CAPOX（含卡培他滨和奥沙利铂的化疗方案）与安慰剂联合CAPOX相较的作用。分析显示，两项研究均达到了主要终点无进展生存期（PFS），以及关键次要终点总生存期（OS），结果显示Vyloy联合化疗组较安慰剂联合化疗组显著获益。 去年1月，安斯泰来公布的SPOTLIGHT试验结果显示，与安慰剂组相比，接受Vyloy与mFOLFOX6联合疗法患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达成试验主要终点。Vyloy联合疗法组患者的中位无进展生存期为10.61个月（vs 8.67个月），中位总生存期为18.23个月（vs 15.54个月）。两组患者发生严重治疗伴发不良反应（TEAEs）的比率相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。 安斯泰来在去年3月公布的GLOW试验结果显示，与安慰剂组相比，Vyloy与CAPOX联合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%。Vyloy联合疗法组患者的中位PFS为8.21个月（vs 6.80个月）。此外，Vyloy联合疗法还降低患者的死亡风险达22.9%，该组患者中位OS为14.39个月（vs 12.16个月）。两组患者的严重治疗伴发不良反应率相当，此与之前试验结果一致。 ▲GLOW试验中患者的PFS结果（图片来源：参考资料[2]） ▲GLOW试验中患者的OS结果（图片来源：参考资料[2]） 在SPOTLIGHT和GLOW试验中，Vyloy治疗组最常见的治疗伴发不良事件为恶心、呕吐和食欲下降。 在SPOTLIGHT和GLOW临床试验中，约38%的受筛查患者的肿瘤呈CLDN18.2阳性。CLDN18.2阳性定义为≥75%的肿瘤细胞表现出中等至强的膜性CLDN18免疫组化染色，这是依据由罗氏（Roche）开发、已获FDA批准的Ventana CLDN18（43-14A）RxDx试剂盒检测确定。 Vyloy是一款靶向跨膜蛋白CLDN18.2的“first-in-class”IgG1单克隆抗体。研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，以达到消除CLDN18.2阳性肿瘤细胞的目的。继今日FDA的批准后，Vyloy已获得全球五个监管单位的批准。2024年3月26日，日本厚生劳动省率先批准Vyloy，这也是该疗法的全球首批。今年8月，英国药品和健康产品监管局批准了Vyloy；9月，欧盟委员会批准了Vyloy在欧盟的上市；韩国食品药品安全部也在9月批准了该疗法。此外，安斯泰来已向全球多个监管机构递交了Vyloy的申请，其他地区的审批仍在进行中。 目前临床上有多款CLDN靶向疗法开发中，其中多款属于抗体偶联药物（ADC）。今年8月，Elevation Oncology公司公布其潜在“first-in-class”ADC疗法EO-3021用于治疗CLDN18.2阳性的晚期、不可切除或转移性实体瘤患者的1期试验的初步数据。7名经免疫组化评估为≥20%的肿瘤细胞表达CLDN18.2且免疫组化评分为2+/3+的胃癌或GEJ患者的客观缓解率（ORR）达42.8%，疾病控制率（DCR）为71.4%。除此外，默沙东（MSD）旗下的CLDN18.2靶向ADC疗法MK-1200目前也正在1/2期临床试验当中接受评估其用以治疗晚期实体瘤患者的作用。而由恒瑞医药所开发的CLDN18.2靶向ADC疗法SHR-A1904用于治疗晚期实体瘤患者的1期临床试验也正在进行患者招募。TORL BioTherapeutics旗下的CLDN6靶向ADC疗法TORL-1-23在晚期癌症患者中的1期试验也正在进行中。除了ADC疗法，Triumvira Immunologics也正在开发CLDN18.2靶向T细胞疗法TAC101-CLDN18.2。今年2月该公司宣布相关1/2期临床试验已完成首例患者给药。 了解更多FDA获批新药 请点击下图访问我们的小程序 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Astellas' VYLOY™ (zolbetuximab-clzb) Approved by U.S. FDA for Treatment of Advanced Gastric and GEJ Cancer. Retrieved October 18, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/astellas-vyloy-zolbetuximab-clzb-approved-by-us-fda-for-treatment-of-advanced-gastric-and-gej-cancer-302280716.html [2] Shah MA, Shitara K, Ajani JA, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, Lordick F, Van Cutsem E, Gallego Plazas J, Huang J, Shen L, Oh SC, Sunpaweravong P, Soo Hoo HF, Turk HM, Oh M, Park JW, Moran D, Bhattacharya P, Arozullah A, Xu RH. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141. doi: 10.1038/s41591-023-02465-7. Epub 2023 Jul 31. PMID: 37524953; PMCID: PMC10427418. [3] First in Human Study of TORL-1-23 in Participants With Advanced Cancer (TRIO049). Retrieved October 18, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05103683?intr=TORL-1-23&rank=1 [4] SHR-A1904 Combinations in CLDN18.2-Positive Advanced Solid Tumor. Retrieved October 18, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06350006?intr=SHR-A1904&rank=1 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新