HLX-43

SHANGHAI, China I December 4, 2024 I Shanghai Henlius Biotech, Inc. (2696.HK) announced that the investigational new drug (IND) application for a phase 1b/2 clinical trial of HLX43 for Injection, the antibody-drug conjugate (ADC) product that developed by the company based on the collaboration with MediLink Therapeutics, has been approved by the China National Medical Products Administration (NMPA), for monotherapy or combination therapy to treat patients with  advance/metastatic solid tumours. In November 2023, a phase 1 clinical trial of HLX43 has completed dosing its first subject, making it the first PD-L1-targeting ADC in China to enter a clinical trial. At present, no PD-L1 targeting ADC has been approved for marketing globally. Immune checkpoint inhibitors represented by PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies have emerged in recent years and revolutionised all lines of treatment for tumour patients. However, there are still many patients with positive PD-L1 expression who do not respond to or develop resistance to PD-1/PD-L1-targeted therapy [1] . PD-L1 is expressed in patients across a broad spectrum of tumour types including non-small cell lung cancer (NSCLC), colorectal cancer (CRC), triple negative breast cancer (TNBC), squamous cell carcinoma and displays limited expression on normal tissues, highlighting the potential of PD-L1 as a target for ADCs, which may bring new options for cancer treatment [2] . To date, there has been no subsequent-line treatment for patients who are resistant to PD-1/L1 immunotherapy or failed to benefit from the standard treatments including immunotherapy, indicating a significant unmet medical need for this patient population. ADCs and ADCs combining immunotherapies are promising therapeutic strategies to further improve the clinical benefits for patients. HLX43 is one of the first ADC candidates of Henlius to enter into clinical development. It is designed to address the issues of unresponsiveness or resistance to PD-1/L1 immunotherapies to fulfill the unmet medical needs of advanced/metastatic patients. Combining the selectivity of targeted monoclonal antibodies with the highly potent cytotoxic agent, HLX43 could exert anti-tumour effects through specific binding to the PD-L1 expressed on the surface of tumour cells and release cytotoxic payloads after internalisation by the cancer cells. Up to date, HLX43 has exhibited good anti-tumour effects and a favorable safety profile in nonclinical pharmacology, pharmacokinetic studies and safety evaluation. The results of the studies were published as poster presentation at the 2023 European Society of Medical Oncology (ESMO) Congress. Meanwhile, in a phase 1 clinical trial aims to evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetics of HLX43 in patients with advanced/metastatic solid tumours, when the administration dose of HLX43 has been escalated to 4.0 mg/kg, every 3 weeks by intravenous infusion, it was well tolerated by patients. And patients with solid tumours (including non-small cell lung cancer, cervical cancer, etc.) who have progressed after prior standard treatment also respond to HLX43 treatment. Therefore, the company plans to initiate a phase 1b/2 clinical trial to explore the efficacy and safety of HLX43 monotherapy or HLX43 combination therapy in a variety of solid tumours patients who failed standard treatment, further validating the efficacy and safety of the product in broader patient population. With a particular focus on addressing the unmet medical needs, Henlius will further take efforts to promote the layout of our innovative portfolio based on the company’s competitive edge of an integrated antibody drug R&D platform, bringing more high-quality and affordable therapeutics for patients worldwide. Reference [1] Attili I, et al. Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer[J]. Lung cancer: Journal of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2021(154-):154. [2] Kwan B, et al. 783 SGN-PDL1V, a novel, investigational PD-L1-directed antibody-drug conjugate for the treatment of solid tumors[J]. 2021. SOURCE: Henlius Biotech

本次以“突破瓶颈 打造健康产业新引擎”为主题，设一场主论坛和八场主题论坛，从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用，成就健康产业未来。 在“创新药”一词首次进入政府工作报告之时，就预示着国家层面将在创新药领域进行一次前所未有的力量集结，一场规模超前的创新药产业培育“战役”即将打响。 该“战役”的主攻方向是哪？“作战”预设周期有多长？从近日发布的《中共中央关于进一步全面深化改革、推进中国式现代化的决定》可见端倪。 1 谁是创新药产业未来的主流？ 对于创新药产业，《2024年政府工作报告》这样定位：积极培育新兴产业和未来产业……加快前沿新兴氢能、新材料、创新药等产业发展，值得一提的是，报告中还提到“积极打造生物制造、商业航天、低空经济等新增长引擎”。 当创新药与生物制造两个关键词邂逅，生物药就成了创新药产业发展的重中之重，《决定》中明确将其作为未来产业的重头戏，“建立未来产业投入增长机制，完善推动新一代信息技术、人工智能、航空航天、新能源、新材料、高端装备、生物医药、量子科技等战略性产业发展政策和治理体系”。 数重磅产品，还看生物药。比起辉煌近代数百年的化学药，生物药仅兴盛了现代数十年，但引领着药品市场潮流，2023年全球药品销售额TOP100榜单中，小分子类药只占45款，生物药占了多数席位，仅单抗类药就有31款。 2023年全球销售额TOP10药品均超百亿美元，其中生物药7款（含疫苗），化学药仅有3款，生物药以绝对多数压向化学药，且霸占了TOP3，即便剔除用于新冠的疫苗Comirnaty，补位的依然是生物药Darzalex。 再以全球药企最热衷的肿瘤领域为例，生物药也逐渐掩盖了化学药的光芒，2023年全球十大畅销肿瘤药中，虽然两者数量势均力敌，但从销售额来看，又是生物药以绝对性优势获胜，5款小分子药合计销售额为285.76亿美元，仅比Keytruda高出14.25%。 图1 2023年全球十大畅销肿瘤药 图片来源：百利天恒招股书 值得一提的是，从获批时间来看，5款小分子药中最早获批时间为2005年，最晚获批时间为2015年，而生物药均在2012年及以后获批，生物药仅用十年左右的商业化推广时间，就已创下化学药在肿瘤领域耕耘半个多世纪也未曾有的高度。 为何选择培育生物药？据统计，全球生物制药公司约有4400家，其中，76%集中在欧美地区，该地区销售额占全球生物制药公司销售额的93%，而美国作为生物制药产业龙头，其研发的产品和市场销售额均占全球70%以上，自身越是薄弱，越有发展潜力，中国生物创新药的发展空间巨大。 新冠疫情中，国产新冠疫苗的研发竞速；跨国药企ADC备战中，科伦博泰和百利天恒等药企频繁创下巨额“出海”交易；单抗升级研发中，康方生物上市全球首款肿瘤免疫双抗和全球首款“肿瘤免疫+抗血管生成”机制双抗，种种迹象表明，中国在生物药领域，正在拼命，此长彼消，美国《生物安全法》立法的步步推进，或许就是因对中国生物药发展的担忧而为，强者越是阻碍，越有发展必要。 据预测，2030年全球生物药市场规模将达7832亿美元，2026年至2030年的年均复合增长率为7.8%，而2030年中国生物药市场规模将达1707亿美元，2026年至2030年的年均复合增长率达10.5%，以超35%的增速跑赢全球市场，然而中国的生物制药行业起步较晚，生物药生产还以生物类似药为主，这与未来的市场规模极不对称，只有发动一场规模超前的产业培育“战役”，才能在未来的市场中占据主动。 2 谁是生物创新药“战役”主力？ 《决定》对改革任务设定了时间节点，“到2029年中华人民共和国成立八十周年时，完成本决定提出的改革任务”，也就是说，在未来5年内，要将生物医药打造成真正的新兴战略性产业，而生物创新药是国家创新药顶层设计发展中的最大受惠者。 药物研发周期长，时间跨度一般长达10年，即便有2024年7月通过的《全链条支持创新药发展实施方案》的护航，一款创新药也不太可能在5年内完成常规获批前的所有流程，已进入临床管线的产品无疑是最能直接验证产业改革价值。 据Citeline统计数据显示，截至2024年1月，全球管线规模排名TOP25药企中，有恒瑞医药、中国生物制药、复星医药和石药集团4家国内药企上榜，管线药物数量分别为147个、103个、90个和73个。 图2 全球管线规模排名TOP25药企 图片来源：Citeline《2024年医药研发趋势年度回顾》 值得一提的是，在绝大多数跨国药企管线药物数量下滑的背景下，4家国内药企管线药物数量均呈增长趋势，且恒瑞医药和中国生物制药成为唯二的管线药物数量增长第一梯队成员，恒瑞医药进入规模前十。 生物药研发大拿——恒瑞医药。据恒瑞医药2023年报显示，截至2024年3月底，在研的生物创新药多达35款，治疗领域涉及肿瘤、代谢、自免、心血管、呼吸等多个领域。 表1 恒瑞医药在研生物创新药管线 数据来源：恒瑞医药2023年报、药智数据 注：数据截至2024年3月31日 在近年来备受全球制药行业关注的GLP-1和ADC赛道上，恒瑞医药已跑出加速度，管线产品颇具实力。 2024年5月，恒瑞医药将自研且具有知识产权的GLP-1产品组合中国以外开发、生产和商业化独家权利，许可给美国Hercules，交易总金额高达约60亿美元，此外，恒瑞医药还将获得Hercules的19.9%股份，以及达到实际年净销售额低个位数至低两位数比例的销售提成。 此外，恒瑞医药在研的HER2（SHR-A1811）、Claudin 18.2(SHR-A1904)、TROP2（SHR-A1921）等6个靶点的ADC药物实现了国内外同步研发，其中，SHR-A1811已有五项适应症被CDE纳入突破性治疗品种名单，SHR-A2009、SHR-A1921、SHR-A2102和SHR-A1912均获美国FDA快速通道资格认定。 值得一提的是，恒瑞医药还在继续丰富生物创新药研发管线，2024年4月以来，又有多款生物创新药获批临床，包括SHR-1139、SHR-4597、SHR-2173、SHR-3276、SHR-9539和SHR-4849等，多款产品在全球具有影响力，SHR-1139是全球同类型靶点中首个进入临床开发的药物，SHR-4597国内外尚无同类产品上市或在临床研发阶段，SHR-2173国内外尚无类似药上市或在临床研发阶段。 由生物类似药向生物创新药深化转型——中国生物制药。据中国生物制药2023年报显示，旗下主要产品中的生物药板块，已覆盖肿瘤和外科镇痛两大领域共7款产品，但生物类似药占据了大头，共有5款产品。 图3 中国生物制药主要产品格局 图片来源：中国生物制药2023年报 中国生物制药的管线产品主要集中在肿瘤、肝病、呼吸和外科镇痛等4大领域，现阶段，其依旧在深耕仿制药，据其官网显示，截至2024年2月底，4大领域均布局有生物类似药/仿制药，在研数量达54款。 图4 中国生物制药产品管线数量 图片来源：中国生物制药官网 值得一提的是，在创新药转型的驱动下，派安普利单抗和艾贝格司亭α注射液的获批，已让中国生物制药在生物类似药向生物创新药转型之路上取得了阶段性胜利，创新药管线也日渐丰富，已有61款管线产品，其中，13款处于3期及NDA阶段，生物创新药方面又有何看点？ 颠覆国内抗生素用药格局，PL-5（抗菌肽）是中国首个进入临床的非抗生素类抗菌肽创新药，抗菌谱广、不易耐药、对耐药菌株也有很强杀伤力，且不进入血液循环系统，安全性良好，目前已完成针对治疗继发性创面感染3期临床研究，有望成为国内首个上市的抗菌肽产品。 肝病管线有望诞生中国首款FGF21融合蛋白，TQA2225/AP025是全球首款进入临床阶段的全人源长效FGF21融合蛋白，1期临床数据显示，TQA2225半衰期长于目前最优竞品半衰期约3倍，是中国同靶点药物研发进度最快的产品，目前处于2期临床阶段。 四价（2+2）双特异性抗体价值不俗，2023年3月，中国生物制药以1.61亿美元完成对F-star所有已发行及发行在外股份的收购事项，通过收购，中国生物制药切入了双抗赛道，获得了Fcab平台及3款在研双抗产品，Fcab平台产生的四价双特异性抗体能同时与两种不同抗原结合，并通过交联、聚类、条件性三种方式提供集中、有效和安全的免疫激活，2024年6月，FS222用于治疗晚期实体肿瘤1期临床研究最新成果在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以口头报告形式首次公布，这是自中国生物制药收购F-star后，Fcab平台研究成果在国际“舞台”的首秀。 走向国际——复星医药。据复星医药2023年报显示，复星医药已上市的主要创新产品及核心品种共有20款，其中不乏创新药，但多数为License-in产品。 2023年，复星医药营收414亿元，同比下降5.81%，净利润23.86亿元，同比下降36.04%，在营收和净利润双下滑形势下，复星医药制药业务研发投入为51.72亿元，同比增长1.47%。 值得一提的是，公司最核心人物王可心（联席董事长）和吴以芳（董事长）的2023年薪酬分别为1509.18万元和1200.38万元，同比减少22.02%和4.36%，但就任执行总裁仅半年的Wenjie Zhang却拿到1162.95万元的待遇，他在公司的另一个身份是创新药事业部联席首席执行官，此外，身为首席执行官的文德镛，以26.21%的薪酬涨幅与公司最核心两大人物形成鲜明对比，巨额的研发投入，以及两极分化的薪酬机制，暗示着复星医药正努力由创新药License-in模式转向自主研发。 据复星医药2023年报显示，自研生物创新药管线产品有汉斯状、HLX26、HLX07、HLX51、HLX53、HLX60、HLX42、HLX43、VT-101、HLX04-O和GC101，其中，汉斯状已获批上市，2023年销售额为11.2亿元，同比增长230.20%。 让国产PD-1单抗走向国际，汉斯状虽面临极度内卷的PD-1/L1市场，但头戴全球首个获批用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）PD-1药物的光环，2023年12月迈出了国际市场第一步，在印度尼西亚获批用于治疗ES-SCLC，且已向欧盟递交用于治疗ES-SCLC的上市申请，并在美国开展该适应症的桥接试验。 复星医药对汉斯状适应症的拓展也格外重视，据药智数据显示，除已获批的适应症外，还有20项适应症处于临床试验及申请阶段。 多款生物创新药国内外同步研发，HLX07、HLX42、HLX43和VT-101等4款生物创新药同时在美国开展临床试验，其中，HLX42用于治疗第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变晚期或转移性非小细胞肺癌，在2023年12月获美国FDA授予快速通道资格，此外，HLX04-O也开展了国际多中心临床试验。 mRNA疫苗领军者——石药集团，石药集团在生物药领域的管线产品也异常丰富，与其他多数国内大型药企一样，同时在单抗、双抗、ADC和GLP-1等众多赛道上开跑。 唯一不同的是，石药集团在mRNA疫苗上的进取与众不同，新冠疫情让mRNA技术路线大放异彩，尽管复星医药之前也有mRNA疫苗产品，不过是从BioNTech引进，而国产首款自研mRNA疫苗来自石药集团在2023年3月被纳入紧急使用的度恩泰，2023年12月，石药集团的自研二价mRNA疫苗SYS6006再次被纳入紧急使用。 虽然疫情的退却让众多新冠疫苗药企终止了相关产品的研发，但石药集团并未停止mRNA新冠疫苗的再研究，2024年3月，SYS6006的一项1期临床研究结果还发表于国际期刊Vaccine，这是因为石药集团对mRNA技术路线还有无限展望，将在传染病和肿瘤领域开发mRNA疫苗，以及应用于细胞疗法开发。 2024年6月和7月，石药集团的SYS6020和SYS6016分别获国家药监局批准开展临床试验，SYS6020是全球首款获批临床试验的基于mRNA-LNP的细胞治疗产品，SYS6016是呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗，未来mRNA技术路线上的强者，少不了石药集团。 — 结语 — 生物药是未来创新药发展的主流，能看出这一点不光是中国，凯莱英在2024年上半年业绩预告中提到“国际制药行业专业分工趋势未发生根本性改变，多肽、ADC、小核酸等药物类别的持续活跃，都带来了新的机遇和增量市场空间”，凯莱英因此在2024年新签订单同比增长超过20%，其中，来自欧美市场客户订单增速超过整体订单增速。 把生物药培养成未来战略性产业的“主力军”，注定是一场与强者的狭路相逢之战，只有勇者才能取胜。 参考来源： 1.百利天恒招股书 2.相关药企官网、公告及年报 3.现代制造杂志《2023年中国生物制药行业报告》 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓