CH-5183284

-01-引言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。-02-一、FGFR的结构和信号通路FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。-03- 二、小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。-04-三、FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。-05-四、新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。PROTACPROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。-06-结语目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考资料：1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

导语 在过去20多年，胶质瘤治疗领域的突破性进展寥寥无几。然而，今年似乎按了加速器，先后有3款药物：Tovorafenib、伯瑞替尼、Vorasidenib，获得突破性成功，成为对应靶点在胶质瘤中的首款获批药物。这些新药的获批共同开启了脑胶质瘤精准诊疗的新篇章。Vorasidenib也于9月30日纳入NCCN指南。本期就指南更新内容进行介绍，同时对胶质瘤分子标志物相关的靶免药物进行汇总分享，以便读者全面了解。 一、NCCN指南更新 2024年8月6日，FDA批准Vorasidenib用于治疗手术后（包括活检、次全切或全切）携带IDH1/2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的12岁及以上患者。2024年9月30日，中枢神经系统癌症NCCN指南从2024V2版更新升级为2024V3版，纳入Vorasidenib并扩大其适应症范围，具体更新内容如下： 在GLIO-A 2/9和GLIO-A 4/9页面中的以下4个临床场景中添加靶向IDH1或IDH2突变的Vorasidenib作为治疗选择： 01 作为手术/活检后的辅助治疗方案，用于RT和化疗不是首选、WHO2级、KPS≥60的患者： ►少突胶质细胞瘤（1类），首选 ►IDH突变的星形细胞瘤（1类），首选 ►注脚修改：Vorasidenib是IDH1和IDH2突变的双重抑制剂。在一项Vorasidenib对比安慰剂的3期研究中（Mellinghoff IK, et al.N Engl J Med 2023;389:589-601），在病灶残留或复发的2级IDH突变胶质瘤患者（手术后且未接受治疗）中，与安慰剂相比，Vorasidenib改善了中位PFS（27.7个月vs 11.1个月）。虽然Vorasidenib的FDA批准程序仍在进行中，但符合条件的新诊断的WHO2级疾病患者可以通过扩大准入计划（NCT05592743）获得Vorasidenib。同样适用于GLIO-2A、GLIO-4A页面的脚注k。 02 作为辅助治疗方案，用于KPS <60、WHO2级的患者        ►少突胶质细胞瘤（2A类），在某些情况下适用 ►IDH突变星形细胞瘤（2A类），在某些情况下适用 03 作为RT+化疗后复发或进展性疾病的治疗方案，用于WHO2级、KPS≥60的患者 ►少突胶质细胞瘤（2A类），首选 ►IDH突变星形细胞瘤（2A类），首选 04 作为复发或进展性疾病的治疗方案，用于KPS ≥60的患者   ►少突胶质细胞瘤，WHO3级（2B类），首选 ►IDH突变型星形细胞瘤，WHO3级或4级（2B类），首选 ▼IDH突变、1p19q共缺失的少突胶质细胞瘤： 系统治疗方案选择 ▼IDH突变的星形细胞瘤：系统治疗方案选择 二、胶质瘤分子标志物相关的靶免药物汇总 2.1 获批或指南推荐检测的分子标志物及其药物 1 靶向药物分子标志物：IDH1/2 异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中的一种关键性限速酶，包括IDH1、IDH2和IDH3这3种异构酶，其功能是催化异柠檬酸生成α-酮戊二酸（α-KG）。IDH的特定突变会导致α-KG的代谢异常，D-2-羟戊二酸（D-2-HG）高浓度积累，引起基因的表观修饰异常和氧化还原失衡。超过90%的IDH基因突变为IDH1 R132 突变（常见R132H突变），其余为IDH2 R172突变。 ▼胶质瘤中IDH突变频率、突变类型及其占比 Vorasidenib Vorasidenib（AG-881）是首个获批应用于胶质瘤中的IDH抑制剂。其获批基于INDIGO临床试验（NCT04164901），该试验是一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了Vorasidenib与安慰剂在仅接受过手术治疗的IDH1或IDH2突变的2级胶质瘤（少突胶质瘤、星形细胞瘤）残余或复发性患者中的疗效。试验数据显示，Vorasidenib的客观缓解率（ORR）为18%，包括1例部分缓解（PR）和3例轻微缓解（MR）。使用该药物观察到的无强化低级别胶质瘤患者的中位无瘤生存期为36.8个月（95%CI：11.2-40.8个月），强化胶质瘤患者的中位无瘤生存期为3.6个月（95%CI：1.8-6.5个月）。此外，在多名患者中观察到持续的肿瘤缩小。研究结论指出：在2级IDH突变胶质瘤患者中，Vorasidenib显著提高了无进展生存期，并延迟了下一次干预的时间。 艾伏尼布 艾伏尼布是首个获指南推荐应用于胶质瘤的IDH1抑制剂。该推荐基于以下研究结果：在66例晚期胶质瘤患者中，艾伏尼布耐受性良好，无剂量限制性毒性报道。未达到最大耐受剂量；扩大队列选择500毫克，每天一次。≥ 3 级不良事件发生率为19.7%；3% （n= 2）被认为与治疗有关。非增强型胶质瘤患者（n = 35），客观缓解率为2.9%，部分缓解1例。35例非增强型胶质瘤患者中有30例（85.7%）病情稳定，而31例增强型胶质瘤患者中有14例（45.2%）病情稳定。非增强型和增强型胶质瘤组的中位无进展生存期分别为13.6个月（95% Cl：9.2-33.2个月）和1.4个月（95% Cl：1.0-1.9个月）。在探索性分析中，艾伏尼布降低了非增强性肿瘤的体积和生长速度。结论：在mIDH1晚期胶质瘤患者中，艾伏尼布 500 mg /天1次具有良好的安全性、延长疾病控制时间和减少非增强性肿瘤的生长。 目前，还有多款在研的IDH抑制剂，如Olutasidenib、DS-1001（AB-218）的初步研究已表明其在胶质瘤中具有较好的临床应用前景。 2 靶向药物分子标志物：BRAF突变/融合、NF1突变 BRAF基因变异会导致下游MEK/ERK信号通路持续激活，促进肿瘤的生长增殖和侵袭转移。在不同的脑胶质瘤中，BRAF变异的形式不同，主要包括BRAF融合和BRAF V600E。在毛细胞星形细胞瘤（PA，WHO 1级）中高发KIAA1549-BRAF融合（约60%-70%），被认为是PA的诊断标志物。在各个级别的胶质瘤中均检测到BRAF V600E突变，在多形性黄色星形细胞瘤（PXA，WHO 2/3级）中约为70%，在上皮样胶质母细胞瘤中约为50%，在胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET）中约为30%，在节细胞胶质瘤（WHO 1级）中约50%，在PA中约为10%。BRAF基因变异是儿童低级别胶质瘤（LGG）中最常见的致癌驱动因素。 神经纤维瘤病1型（NF1）是最常见的常染色体显性肿瘤易感性综合征，由NF1基因胚系突变导致。高达30%的NF1患者会在20岁前患脑肿瘤，其中大部分是低级别胶质瘤，最常见于视觉通路，最常见的病理学亚型是PA。 ▼各类型胶质瘤中 BRAF基因变异频率 ▼常见BRAF融合的断点频率 针对BRAF基因变异，NCCN指南推荐用于胶质瘤的靶向药物有：达拉非尼+曲美替尼、维莫非尼±考比替尼、司美替尼，已获药监局批准的药物有Tovorafenib、达拉非尼+曲美替尼。针对NF1基因突变，NCCN指南推荐药物有司美替尼。 Tovorafenib 2024年4月23日，FDA加速批准Tovorafenib（RAF抑制剂）用于BRAF基因融合/重排或BRAF V600突变的6个月及以上复发或难治性儿童低级别胶质瘤患者。这是首个获批用于BRAF融合/重排脑胶质瘤适应症的RAF抑制剂，其获批是基于一项多中心、开放标签、单臂临床试验FIREFLY-1（NCT04775485，II期）的研究结果。FIREFLY-1旨在评估Tovorafenib作为每周一次的单药疗法治疗6个月至25岁患有复发或进展性pLGG患者的疗效与安全性，研究共纳入137名患者（第1组：77名患者携带已知的BRAF激活突变，第2组：60名患者携带已知的RAF变异）。 研究结果显示，在第1组RAPNO-LGG标准可评估的76例患者中，最佳ORR为51%，其中包括28例PR（37%）和11例MR（14%），中位持续响应时间（DoR）为13.8个月（95%CI：11.3-NE[不可估计]）。目前正在开展全球III期试验LOGGIC/FIREFLY-2（NCT05566795），旨在评估新诊断的LGG患者每周一次的Tovorafenib单药疗法，入组患者均具有已知的激活RAF改变。 司美替尼 NCCN指南推荐用于BRAF变异包括BRAF V600E突变或BRAF融合和NF1突变的复发或进展性局限性胶质瘤成人患者。该推荐基于一项多中心 II 期试验（NCT01089101）的第1组和第3组研究结果：司美替尼对复发性、难治性或进展性伴有常见BRAF变异的PA和NF1相关pLGG具有活性。 第1组包括患有WHO 1级毛细胞星形细胞瘤（PA）的儿童，25例符合条件且可评估的肿瘤中有18例（72%）具有 KIAA1549-BRAF融合，有7例（28%）具有BRAF V600E 突变。9例（36%）患者达到PR，9例（36%）疾病稳定（SD）和7例（28%）疾病进展（PD）。2年PFS为70%（95%CI：47%−85%）。在具有 KIAA1549-BRAF 融合的肿瘤中7例（38.9%）PR，而在BRAF V600E肿瘤中2例（28.6%）PR 。 第3组包括25例患有任何NF1相关pLGG（WHO 1级和2级）的儿童接受治疗。10例（40%）患者达到 PR，15例（60%） SD和1例（4%）PD。2年PFS为96%（95% CI：74%-99.4%）。 3 靶向分子标志物：MET融合 脑胶质瘤中MET异常形式主要有MET融合、MET ex14跳突、MET扩增及MET蛋白过表达；约12%脑胶质瘤被发现存在MET融合，其中PTPRZ1-MET（简称ZM）融合通常与MET ex14跳突同时出现在既往有低级别病史的胶质母细胞瘤中，发生率约为14%，并与更差的预后相关。 ▼MET融合断点（A）及其在5个癌种中的情况（B）和 伴侣基因染色体分布（C） 注：BC：脑癌，LC：肺癌，IC：小肠癌，GC：胃癌，BDC：胆管癌 伯瑞替尼 伯瑞替尼（Vebreltinib，PLB-1001）是一种高选择性MET抑制剂，于2024年4月23日获得NMPA批准用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。这使其成为我国首个获批治疗脑胶质瘤MET异常患者的靶向药。获批主要是基于一项随机、对照、开放、多中心的II/III期临床研究（FUGEN，NCT06105619），该研究旨在对比伯瑞替尼与TMZ剂量密度方案或依托泊苷+顺铂方案的安全性和有效性。截至2023年12月，该研究共纳入了84例患者。结果显示，相较于TMZ剂量密度方案或顺铂联合依托泊苷方案，伯瑞替尼单药方案mOS为6.31个月，对照组为3.38个月，降低48%的死亡风险，可显著改善ZM融合脑胶质瘤患者生存。整体安全耐受，常见不良反应多为1-2级，可通过临床管理恢复。 4 靶向药物分子标志物：NTRK融合 编码TRK融合蛋白（TRKA、TRKB、TRKC）的基因包括NTRK1、NTRK2或NTRK3的基因，这些基因融合蛋白增加了激酶功能，并与许多实体瘤发生有关。大约0.55-2%的胶质瘤/神经上皮肿瘤含有NTRK融合，但在儿童高级别胶质瘤（HGG）中NTRK融合发生率可能高达5.3%，弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）达4%，3岁以下非脑干HGG达40%。 ▼中枢神经系统肿瘤中NTRK融合的 发生率及高频的融合基因类型 小分子TRK抑制剂拉罗替尼（Larorectinib，FDA/NMPA）、恩曲替尼（Entrectinib，FDA/NMPA）、瑞普替尼（Repotrectinib，FDA）已在成人和儿童各种癌症的多项试验中显示出抗肿瘤活性，并已获得国内外药监局批准用于NTRK融合的实体瘤患者。目前，针对NTRK融合的成人复发或进展性胶质母细胞瘤以及儿童HGG患者，NCCN指南推荐首选拉罗替尼和恩曲替尼；针对成人患者，2024.V2版NCCN指南新增推荐了瑞普替尼。 瑞普替尼 瑞普替尼获批基于多中心、单臂、开放标签的I/II期临床试验TRIDENT-1（NCT03093116），该研究纳入了3例TKI经治的胶质母细胞瘤患者，ORR为33.3%，DoR为23.5个月。文献研究报道一名2岁的女性婴儿半球型脑胶质瘤，伴有ZBTB43-NTRK2融合和CDKN2A/2B半合子缺失，在左额颞肿瘤首次手术切除后，接受了诱导化疗，自体外周血干细胞移植（aPBSCT）联合卡铂和塞替派，以及质子治疗（55.8 Gy）。第二次手术切除残留肿瘤后，参加了口服瑞普替尼的临床试验，在3年随访期间未发生疾病复发。 ▼瑞普替尼在TKI经治的NTRK融合胶质母细胞瘤患者中的疗效 ▼NTRK融合的婴儿半球型脑胶质瘤的治疗过程 5 免疫药物分子标志物：超突变 遗传性癌症易感性综合征CMMRD（结构性错配修复缺陷综合征，由MMR基因[MLH1、PMS2、MSH2、MSH6]的双等位基因突变导致）经常导致儿童弥漫性高级别胶质瘤的发展，其特点是比偶发脑肿瘤或其他实体肿瘤具有更高的突变负荷。由此产生的超突变肿瘤可能对免疫检查点抑制敏感。针对超突变的复发或进展性的儿童中枢神经系统肿瘤患者，NCCN指南推荐首选纳武利尤单抗、帕博利珠单抗。然而，其有效性的证据目前仅限于病例报告和单一机构的经验。 ▼CMMRD和林奇综合征的遗传模式图 （林奇综合征为MMR基因杂合突变，CMMD为MMR基因双等位基因突变） 一项研究报告了两个患有复发性多灶性GBM的bMMRD（biallelic MMR deficiency syndrome，同CMMRD）的姐弟，存在POLE突变和高肿瘤突变负荷（预测具有较高的新生抗原），接受了抗程序性死亡-1（PD-1）抑制剂纳武利尤单抗的治疗，在几个月的治疗后，这两个孩子的临床和放射学反应都很明显。 另一项案例研究报道，一例5岁女孩存在纯合MSH6 c.1883G>A 突变而患有GBM和CMMRD，接受免疫检查点抑制剂（ICI）纳武利尤单抗治疗，肿瘤缩小了60%，临床症状得到改善，响应持续10个月。研究表明，将CMMRD的基因组和/或分子检测纳入常规儿科肿瘤学临床护理可以确定可能从ICI中受益的患者亚群。一项在丹娜-法伯/波士顿儿童医院对11例复发性或难治性中枢神经系统肿瘤儿童患者进行的回顾性研究显示，免疫检查点抑制剂在儿童患者中具有相当好的耐受性，值得进一步的临床试验研究。 2.2 临床试验/案例报道的其他分子标志物及药物 1 靶向药物分子标志物：ALK融合 婴儿半球胶质瘤携带 ALK、ROS1、NTRK1/2/3 或MET受体酪氨酸激酶重排，与其他儿科高级别胶质瘤相比，更适合治疗，生存结果更好。一名3岁的婴儿半球胶质瘤患者肿瘤细胞显示ALK 具有弥漫性免疫反应，RNA 测序显示SPECC1L-ALK融合，于是采用ALK抑制剂洛拉替尼治疗，至8个月，仅残余较小的肿瘤，实行探查性手术后未发现肿瘤，停止治疗6 个月后疾病进展，恢复洛拉替尼治疗，治疗一个月实现几乎完全缓解。另一项案例研究报道，一名3岁婴儿型半球胶质瘤，DNA测序检出QKI-ALK融合，经常规放化疗治疗进展后，采用阿来替尼治疗2个月左右，治疗期间发生肺部转移，更换为洛拉替尼治疗，实现脑部和肺部病灶的完全缓解。 2 靶向药物分子标志物：FGFR变异 约有8%的胶质瘤患者会发生FGFR基因组改变，尤其是FGFR1和FGFR3，并且在约3%-5%的GBM患者中存在FGFR3-TACC3（F3T3）融合突变。研究表明F3T3融合是染色体4p16上70kb区域串联复制的结果，通常伴有低水平的局灶扩增，存在该基因融合的肿瘤细胞大量表达嵌合蛋白。FGFR1-TACC1（F1T1）融合在特定的低级别胶质瘤(如室外神经细胞瘤)中可达60%。 文献报道1例胶质母细胞瘤患者，携带FGFR3扩增和FGFR3-TACC3融合，经安罗替尼和替莫唑胺治疗2个月后实现部分缓解。原发性脊髓胶质母细胞瘤（PSC GBM）检出FGFR3 p.S249C，接受10个周期的安罗替尼联合伊立替康化疗，随访约10个月期间，患者症状明显减轻，疗效得以维持。有文章报道，两例携带有FGFR3-TACC3融合突变的GBM患者，在接受安罗替尼治疗后疾病得到持续缓解。 一项在复发性胶质瘤患者（携带FGFR改变）中进行的多中心II期临床研究（NCT01975701）数据显示，26名接受FGFR抑制剂Infigratinib治疗的患者的6个月PFS率为16.0%，中位PFS为1.7个月，客观缓解率为3.8%。但是4名携带FGFR1（K656E，n = 2) 或FGFR3（ K650E; n = 1）点突变或FGFR3-TACC3融合突变的肿瘤患者疾病控制持续时间超过1年。另外一项临床研究（NCT04083976）报道了FGFR抑制剂厄达替尼在具有FGFR改变的14种实体瘤体治疗中的有效性，其中30名高级别胶质瘤患者的ORR为20%。 一项佩米替尼的II期临床研究纳入9例为F3T3融合的胶质瘤（共纳入13例FGFR变异），1例完全缓解，1例部分缓解，2例疾病稳定。目前一项旨在评估佩米替尼在先前治疗过的胶质母细胞瘤或其他原发性中枢神经系统肿瘤患者（携带FGFR1-3改变，包括融合/重排，激活突变或框内缺失）中的疗效和安全性的研究（NCT05267106，II期）正在进行招募中。一项关于Zoligratinib（Debio-1347）的单中心研究纳入5例FGFR变异的儿童胶质瘤患者，1例F3T3融合，1例F1T1融合，在融合的患者中1例PR，1例SD。 参考资料 【1】 Shen D , Zhang J , Yuan K ,et al.Landscape of IDH1/2 mutations in Chinese patients with solid tumors: A pan-cancer analysis[J].Molecular Genetics & Genomic Medicine, 2021.DOI:10.1002/mgg3.1697. 【2】Watts JM, Baer MR, Yang J, et al. 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