A Phase 2A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Study to Evaluate the Efficacy, Safety and Pharmacokinetics (PK) of ACER-801 for Treatment of Moderate to Severe Vasomotor Symptoms (VMS) Associated With Menopause

In this clinical research study, subjects will be given the study drug, ACER-801 (osanetant) or placebo (looks like the study drug but contains no active ingredients). The study drug works on a receptor in the brain and the intended purpose is for the study treatment of moderate to severe Vasomotor Symptoms (VMS) also referred to as hot flashes or flushes associated with menopause. Hot flashes are a change in your temperature that occurs due to changes in your hormones.

开始日期2022-03-30

申办/合作机构

Acer Therapeutics, Inc.

100 项与奥沙奈坦相关的临床结果

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100 项与奥沙奈坦相关的转化医学

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100 项与奥沙奈坦相关的专利（医药）

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207

项与奥沙奈坦相关的文献（医药）

2024-12-28·INTERNATIONAL JOURNAL OF NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY

The role of pallidal substance P and neurokinin receptors in the consolidation of spatial memory of rats

Article

作者: László, Kristóf ; Péczely, László ; Ollmann, Tamás ; Kovács, Anita ; Berta, Beáta ; Karádi, Zoltán ; Zagorácz, Olga ; Kállai, Veronika ; Lénárd, László ; Kertes, Erika ; Szabó, Ádám

Abstract:

Background:

The tachykinin substance P (SP) facilitates learning and memory processes after its central administration. Activation of its different receptive sites, neurokinin-1 receptors (NK1Rs), as well as NK2Rs and NK3Rs, was shown to influence learning and memory. The basal ganglia have been confirmed to play an important role in the control of memory processes and spatial learning mechanisms, and as part of the basal ganglia, the globus pallidus (GP) may also be involved in this regulation. SP-immunoreactive fibers and terminals, as well as NK1Rs and NK3Rs, were shown to be present in the GP.

Methods:

The present study aimed to examine whether the SP administered into the GP can influence spatial memory consolidation in the Morris water maze (MWM). Therefore, male Wistar rats received a post-trial microinjection of 0.4 µLf 10 ng SP, 100 ng SP, or vehicle solution. The possible involvement of pallidal NK1Rs and NK3Rs in the SP effects was also studied by applying WIN51708 for NK1R antagonism and SR142801 as a selective NK3R antagonist.

Results:

Our results showed that the lower dose of SP significantly decreased escape latency on the second day compared to control animals, while the higher dose was ineffective. Prior treatment with the NK1R antagonist WIN51708 could not block, while the NK3R antagonist SR142801 inhibited the effects of SP on memory consolidation in the MWM.

Conclusions:

Our results are the first to demonstrate that SP improves consolidation of spatial memory in the GP, and this effect is mediated through NK3Rs but not NK1Rs.

2024-04-01·Menopause (New York, N.Y.)

Systematic review of neurokinin-3 receptor antagonists for the management of vasomotor symptoms of menopause

Review

作者: Timothy C. Hutcherson ; Cieri-Hutcherson, Nicole E ; Elaine K. Marji ; Nicole E. Cieri-Hutcherson

Abstract:

Importance:

Vasomotor symptoms (VMS) affect many postmenopausal persons and impact sleep and quality of life.

Objective:

This systematic review examines the literature describing the safety and efficacy of neurokinin-3 receptor antagonists approved and in development for postmenopausal persons with VMS.

Evidence Review:

A search of MEDLINE, EMBASE, and International Pharmaceutical Abstracts was conducted using the search terms and permutations of neurokinin-3 receptor antagonist, elinzanetant, fezolinetant, and osanetant. Inclusion criteria of reporting on efficacy or safety of fezolinetant, elinzanetant, or osanetant; studies in participants identifying as female; full record in English; and primary literature were applied. Abstract-only records were excluded. Extracted data were synthesized to allow comparison of reported study characteristics, efficacy outcomes, and safety events. Eligible records were evaluated for risk of bias via the Cochrane Risk of Bias 2 tool for randomized studies and the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation system was used. This study was neither funded nor registered.

Findings:

The search returned 191 records; 186 were screened after deduplication. Inclusion criteria were met by six randomized controlled trials (RCT), four reported on fezolinetant, and two reported on elinzanetant. One record was a post hoc analysis of a fezolinetant RCT. An additional study was identified outside the database search. Three fezolinetant RCT demonstrated a reduction in VMS frequency/severity, improvement in Menopause-Specific Quality of Life scores, and improvement in sleep quality at weeks 4 and 12 compared with placebo without serious adverse events. The two RCT on elinzanetant also showed improvements in VMS frequency and severity. All eight records evaluated safety through treatment-emergent adverse events; the most common adverse events were COVID-19, headache, somnolence, and gastrointestinal. Each record evaluated had a low risk of bias. There is a strong certainty of evidence as per the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation system.

Conclusions and Relevance:

Because of the high-quality evidence supporting the efficacy of fezolinetant and elinzanetant, these agents may be an effective option with mild adverse events for women seeking nonhormone treatment of VMS.

2024-03-01·Molecular psychiatry

Interplay between hippocampal TACR3 and systemic testosterone in regulating anxiety-associated synaptic plasticity

Article

作者: Shoam, Yuval ; Ouro, Alberto ; Venero, Cesar ; Buberman, Assaf ; Perez-Benitez, Lucia ; Nuñez, Ángel ; Rotem-Dai, Noa ; Veksler-Lublinsky, Isana ; Geva, Aria ; Borcel, Erika ; Stavtseva, Nadezhda ; Levy, Uri ; Verma, Poonam ; Wojtas, Magdalena Natalia ; Diaz-González, Marta ; Basch, Roi ; Izhak, Inbar ; Knafo, Shira

Abstract:

Tachykinin receptor 3 (TACR3) is a member of the tachykinin receptor family and falls within the rhodopsin subfamily. As a G protein-coupled receptor, it responds to neurokinin B (NKB), its high-affinity ligand. Dysfunctional TACR3 has been associated with pubertal failure and anxiety, yet the mechanisms underlying this remain unclear. Hence, we have investigated the relationship between TACR3 expression, anxiety, sex hormones, and synaptic plasticity in a rat model, which indicated that severe anxiety is linked to dampened TACR3 expression in the ventral hippocampus. TACR3 expression in female rats fluctuates during the estrous cycle, reflecting sensitivity to sex hormones. Indeed, in males, sexual development is associated with a substantial increase in hippocampal TACR3 expression, coinciding with elevated serum testosterone and a significant reduction in anxiety. TACR3 is predominantly expressed in the cell membrane, including the presynaptic compartment, and its modulation significantly influences synaptic activity. Inhibition of TACR3 activity provokes hyperactivation of CaMKII and enhanced AMPA receptor phosphorylation, associated with an increase in spine density. Using a multielectrode array, stronger cross-correlation of firing was evident among neurons following TACR3 inhibition, indicating enhanced connectivity. Deficient TACR3 activity in rats led to lower serum testosterone levels, as well as increased spine density and impaired long-term potentiation (LTP) in the dentate gyrus. Remarkably, aberrant expression of functional TACR3 in spines results in spine shrinkage and pruning, while expression of defective TACR3 increases spine density, size, and the magnitude of cross-correlation. The firing pattern in response to LTP induction was inadequate in neurons expressing defective TACR3, which could be rectified by treatment with testosterone. In conclusion, our study provides valuable insights into the intricate interplay between TACR3, sex hormones, anxiety, and synaptic plasticity. These findings highlight potential targets for therapeutic interventions to alleviate anxiety in individuals with TACR3 dysfunction and the implications of TACR3 in anxiety-related neural changes provide an avenue for future research in the field.

项与奥沙奈坦相关的新闻（医药）

2026-06-04

·药物导图

非唑奈坦 (Fezolinetant) 综合知识图谱

摘要非唑奈坦（Veozah®）：全球首创非激素靶向药，精准击退更年期“潮热”危机非唑奈坦是由安斯泰来研发的全球首创（First-in-class）NK3受体拮抗剂，于2023年获美国FDA批准上市，专门用于解决绝经女性的中重度血管舒缩症状（VMS，即潮热、多汗）。传统疗法主要依赖激素替代治疗（HRT），但存在引发乳腺癌、血栓等风险，令许多患者望而却步。非唑奈坦另辟蹊径，通过精准阻断下丘脑KNDy神经元的NK3受体，从根源上修复体温调节中枢的过度激活。临床III期试验证明，其不仅能在1周内快速起效，显著减少潮热发作频率（每日多降低约2.5次）并减轻严重程度，且长期应用不增加子宫内膜病变风险。尽管使用期间需警惕肝酶升高并定期监测肝功能，但这款“非激素”利器无疑为千万更年期女性提供了一种安全、高效的全新选择。 1. 基础标识域 (Identity Domain) 通用名 (INN): Fezolinetant (非唑奈坦/非唑林坦) 商品名: Veozah® 研发公司及权属: 安斯泰来制药 (Astellas Pharma) 药物类型: 口服非激素类小分子药物获批状态: 美国 (FDA): 2023年5月获批上市，用于治疗更年期中度至重度血管舒缩症状（VMS）。欧盟 (EMA): 2023年12月获批。中国 (NMPA): 暂未上市，目前处于上市申请准备或审评阶段。当前获批适应症: 用于治疗绝经相关的中度至重度血管舒缩症状（VMS，俗称潮热、出汗）。知识产权与地位: 全球首个且目前唯一获批上市的用于更年期VMS的非激素类靶向药物（First-in-class NK3受体拮抗剂）。原研核心专利预计2034年到期，目前国内尚无仿制药上市。 2. 核心独特卖点 (Core USPs) 卖点一：全新机制“First-in-class”，填补非激素靶向治疗空白区别于传统的激素替代疗法（HRT）和老药新用的抗抑郁药（如帕罗西汀），非唑奈坦是首个直接靶向NK3受体的创新药，为不耐受或禁忌使用激素的更年期女性提供了精准的病因治疗。卖点二：避开激素路径，消除乳腺、子宫及血栓风险担忧其作用靶点不涉及乳腺和子宫等生殖器官，避免了激素治疗可能带来的乳腺癌、子宫内膜癌和静脉血栓栓塞等风险，打消患者的“恐激素”心理。卖点三：起效迅速，一周内即可显著降低潮热发作临床数据显示，非唑奈坦在治疗的第1周内即可观察到潮热发作频率和严重程度的显著下降，快速缓解患者痛苦。卖点四：不影响子宫内膜，长期安全性良好长期扩展研究（SKYLIGHT 4）证实，使用非唑奈坦治疗52周未发现子宫内膜增生或癌变风险，总体耐受性良好。 3. 靶点与作用机制域 (Target & MOA Domain) 核心靶点: 神经激肽3受体 (NK3R) 作用方式: 非唑奈坦是一种高选择性NK3受体拮抗剂。在更年期，雌激素水平下降会导致下丘脑弓状核内的KNDy神经元（共表达Kisspeptin、神经激肽B/NKB和强啡肽A）肥大，并过度释放NKB 。NKB与NK3R结合后会过度激活体温调节中枢（下丘脑视前区），导致潮热出汗。下游效应: 非唑奈坦通过竞争性结合NK3受体，阻断NKB的信号传导，从而抑制KNDy神经元的过度活跃，重新稳定下丘脑的体温调节设定点，最终减少潮热和出汗症状的发生。 4. 适应症与治疗定位域 (Indications Domain) 当前获批适应症: 用于缓解绝经相关的中度至重度血管舒缩症状（VMS）。此外，其临床适应症也在拓展至接受辅助内分泌治疗的乳腺癌女性的中度至重度VMS 。治疗定位: 定位于有中重度VMS、且存在激素治疗禁忌症（如乳腺癌病史、静脉血栓高风险）或拒绝使用激素治疗的绝经女性的一线非激素疗法。 5. 关键临床试验与疗效数据域 (Clinical Evidence Domain) 核心数据源自三项关键的全球III期临床研究（SKYLIGHT 1, 2, 和 4）：研究设计与人群: 在SKYLIGHT 1和2中，共计超1000名中重度VMS女性受试者随机接受45mg非唑奈坦或安慰剂治疗12周。主要疗效终点（VMS频率）: Trial 1: 第12周时，45mg组VMS频率较基线降低 6.4次/天，安慰剂组降低 3.9次/天（组间差异 -2.6次，P<0.001）。 Trial 2: 第12周时，45mg组VMS频率较基线降低 7.5次/天，安慰剂组降低 5.0次/天（组间差异 -2.5次，P<0.001）。次要疗效终点（VMS严重程度）: Trial 1: 第12周时，45mg组严重程度评分（基线2.4）较基线降低 0.6分，安慰剂组降低 0.4分（P=0.007）。 Trial 2: 第12周时，45mg组严重程度评分（基线2.4）较基线降低 0.8分，安慰剂组降低 0.5分（P<0.001）。长期安全性（SKYLIGHT 4）: 证实45mg剂量治疗52周总体安全性良好，无子宫内膜增生风险。 6. 安全性与特殊人群域 (Safety & Special Populations) 黑框警告/严重不良反应: 肝损伤风险。临床研究中观察到血清转氨酶（ALT/AST）升高超过正常值上限（ULN）3倍的发生率为2.3%。极少数发生严重肝损伤。治疗期间需定期监测肝功能。常见不良反应 (≥2%): 腹痛、腹泻、失眠、背痛、潮热、肝转氨酶升高。绝对禁忌症: 已知肝硬化患者。重度肾损害（eGFR 15-<30 mL/min）或终末期肾病（eGFR<15 mL/min）患者。禁止与CYP1A2强效抑制剂（如氟伏沙明）合并使用。特殊人群: 孕妇及哺乳期: 尚无人体数据，不建议使用。老年人 (≥65岁): 临床试验中未纳入足够数量的老年女性，安全性尚不明确。肝肾功能不全: Child-Pugh A级或B级肝损伤会增加药物暴露；重度肾损及终末期肾病禁用；轻中度肾损无需调整剂量。 7. 药学与给药信息域 (Pharmacology & Administration Domain) 给药途径: 口服剂型与规格: 薄膜衣片，45mg（淡红色圆形片剂）。推荐剂量与流程: 每日一次，每次45mg，整片吞服，可与食物同服或不与食物同服。如果漏服且距下次计划服药超过12小时，可补服；否则跳过漏服剂量。药物相互作用: 非唑奈坦是CYP1A2的底物。禁止与CYP1A2强效抑制剂（如氟伏沙明）联用，会显著增加非唑奈坦的血药浓度。贮藏条件: 室温保存（15°C 至 30°C / 59°F 至 86°F）。 8. 知识产权与竞争格局域 (Intellectual Property & Competition Domain) 产权与商业化: 原研为安斯泰来，已在美欧获批上市，2024年通过“先行先试”政策进入海南博鳌和粤港澳大湾区。国内目前暂无仿制药上市，原研处于国内上市申报或获批前夕。竞争态势分析: 同类机制竞品: 拜耳的依林奈坦（Elinzanetant）进展最快，其是一种NK1/NK3双重拮抗剂，已于2024年10月向FDA提交上市申请，将是非唑奈坦的强劲对手。此外，赛诺菲、第一三共、金赛药业等也在布局NK3受体拮抗剂（如奥沙奈坦、GS1-144等），但多处于临床早期或停滞状态。国内布局: 翰森制药的HS-10384处于国内II期临床。随着非唑奈坦专利即将到期（2034年），预计未来国内将有更多药企跟进仿制或改良型新药研发。免责声明：以上信息基于互联网批露信息及FDA、EMA公开资料整理核对。旨在提供医药资讯科普，不作为任何医疗建议或用药决策的依据。如需治疗，请务必咨询专业医生。

2025-12-10

·百度百家

多肽合成，「Pro7」-Neurokinin B，Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Pro-Gly-Leu-Met-NH2

一、基本性质 1. 英文名称：Neurokinin B（缩写：NKB） 2. 单字母多肽序列：D-M-H-D-F-F-P-G-L-M-NH₂（对应氨基酸序列：Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Pro-Gly-Leu-Met-NH₂） 3. 中文名称：神经激肽 B 4. 等电点（pI）：通过氨基酸残基解离常数计算，NKB 的等电点约为 4.5-5.0（因 Asp 残基的酸性侧链占主导，整体呈酸性） 5. CAS 号：110201-44-8 6. 其他核心性质： ◦ 分子量：约 1228.4 Da（精确计算值：1228.38 g/mol） ◦ 结构特征：C 端为酰胺化（-NH₂）修饰，属于 tachykinin 家族多肽（速激肽家族），由 10 个氨基酸残基组成 ◦ 溶解性：易溶于水、生理盐水及酸性缓冲液，微溶于有机溶剂（如乙醇、甲醇） ◦ 稳定性：在 pH 4.0-7.0 范围内稳定性较好，高温（>60℃）或碱性条件下易降解，需低温（-20℃）密封保存二、应用领域 1. 基础医学研究：作为神经肽研究的模式分子，用于探索速激肽家族的生理功能、受体相互作用机制及神经 - 内分泌调控网络 2. 生殖内分泌领域：用于下丘脑 - 垂体 - 性腺轴（HPG 轴）功能调控研究，尤其与青春期启动、排卵调控相关的机制研究 3. 神经科学研究：涉及疼痛传导、情绪调节、应激反应等生理过程的机制探索，以及相关神经系统疾病的病理机制研究 4. 药物研发领域：作为药物靶点或工具分子，用于开发治疗生殖内分泌疾病（如多囊卵巢综合征、闭经）、神经系统疾病（如慢性疼痛、焦虑症）的候选药物三、应用原理 NKB 的核心作用依赖于与特异性受体（神经激肽 3 受体，NK3R）的结合激活。其应用原理基于以下关键生理机制： 1. 受体介导的信号通路：NKB 与 NK3R 结合后，激活细胞内 G 蛋白偶联信号通路，促进钙离子释放、环磷酸肌醇（IP3）生成，进而调控下游基因表达和细胞功能 2. 内分泌调控网络：在 hypothalamus 中，NKB 与 kisspeptin、dynorphin 共同构成 “KNDy 神经元” 调控系统，通过旁分泌 / 自分泌方式调节促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲式分泌，进而影响垂体促性腺激素（LH、FSH）的释放，调控性腺功能 3. 神经信号传导：在中枢和外周神经系统中，NKB 作为神经递质或神经调质，参与疼痛信号的传递（脊髓背角神经元激活）、情绪相关的神经环路调控（下丘脑 - 边缘系统通路）四、药物研发相关 1. 研发方向： ◦ NK3R 拮抗剂 / 激动剂开发：针对 NKB-NK3R 通路，设计小分子药物或多肽类药物，调控通路活性以治疗相关疾病 ◦ 疾病适应症：生殖内分泌疾病（如青春期发育延迟、多囊卵巢综合征）、慢性疼痛（如神经病理性疼痛）、精神类疾病（如抑郁症、精神分裂症）、激素依赖性肿瘤（如前列腺癌、乳腺癌） 1. 研发挑战与进展： ◦ 特异性问题：速激肽家族（NK1、NK2、NK3 受体）存在结构同源性，需提高药物对 NK3R 的选择性，避免脱靶效应 ◦ 药物剂型：多肽类药物（如 NKB 类似物）易被蛋白酶降解，半衰期短，需通过化学修饰（如酰胺化、氨基酸替换）或制剂技术（如微球、脂质体）改善药代动力学性质 ◦ 临床前研究：多个 NK3R 拮抗剂（如 osanetant、talnetant）已完成临床前试验，部分进入 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验，用于治疗精神分裂症、慢性疼痛的初步数据显示具有一定疗效五、作用机理 1. 核心生理功能机制： ◦ 生殖调控：通过 KNDy 神经元网络，调控 GnRH 脉冲分泌，启动青春期发育、维持月经周期和排卵功能；NKB 缺乏或 NK3R 突变会导致青春期延迟、继发性闭经 ◦ 疼痛调节：在脊髓背角，NKB 由初级传入神经元释放，与脊髓神经元 NK3R 结合，增强疼痛信号向中枢的传导，参与急性疼痛和慢性疼痛的维持 ◦ 情绪与应激反应：下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA 轴）激活时，NKB 表达上调，通过 NK3R 调控应激相关激素（如皮质醇）的释放，同时参与焦虑、抑郁样行为的调控 1. 病理机制关联： ◦ 生殖系统疾病：多囊卵巢综合征患者外周血 NKB 水平升高，过度激活 NK3R 导致 GnRH 脉冲紊乱，进而引起排卵障碍 ◦ 神经系统疾病：慢性疼痛患者脊髓 NKB-NK3R 通路过度激活，增强疼痛信号传导；精神分裂症患者大脑中 NK3R 表达异常，NKB 介导的神经环路调控失衡六、研究进展 1. 基础研究进展： ◦ 明确 NKB 在 KNDy 神经元网络中的核心调控作用，证实其通过 “自分泌正反馈” 机制增强 GnRH 脉冲分泌，为青春期启动的分子机制提供关键理论支撑 ◦ 发现 NKB-NK3R 通路与其他信号通路（如 kisspeptin-KISS1R、雌激素受体通路）的交叉对话，揭示生殖内分泌调控的复杂性 ◦ 外周组织 NKB 的新功能发现：如卵巢、子宫、胎盘等组织中存在 NKB 表达，可能参与胚胎着床、妊娠维持等生理过程 1. 临床研究进展： ◦ 临床检测应用：外周血 NKB 水平可作为评估生殖内分泌功能的生物标志物，用于青春期发育异常、闭经等疾病的辅助诊断 ◦ 药物临床试验：NK3R 拮抗剂 talnetant 在治疗精神分裂症的 Ⅱ 期临床试验中，显示对阴性症状（如情感淡漠、社交退缩）有改善作用；另一种 NK3R 拮抗剂 osanetant 用于治疗慢性神经病理性疼痛的临床试验，显示能显著降低疼痛评分 ◦ 基因治疗探索：针对 NK3R 突变导致的生殖发育异常，开展基于病毒载体的 NK3R 基因替代治疗的前期研究七、相关案例分析 1. 案例一：NKB-NK3R 通路与青春期延迟 ◦ 背景：一名 16 岁女性患者，无第二性征发育，血清 LH、FSH 水平低下，染色体正常。基因检测发现 NK3R（TACR3）基因纯合突变，导致受体功能失活。 ◦ 机制：NK3R 突变使 NKB 无法激活下游信号，KNDy 神经元网络调控紊乱，GnRH 脉冲分泌不足，导致青春期启动延迟。 ◦ 干预：给予 GnRH 脉冲治疗后，患者第二性征逐渐发育，月经恢复正常。该案例证实 NKB-NK3R 通路在人类青春期启动中的关键作用，为相关疾病的病因诊断提供了分子依据。 1. 案例二：NK3R 拮抗剂治疗精神分裂症 ◦ 背景：精神分裂症患者存在认知功能障碍和阴性症状，传统抗精神病药物对这些症状改善有限。研究发现患者大脑前额叶皮质 NK3R 表达上调，NKB 介导的神经环路失衡可能参与疾病病理过程。 ◦ 干预：一项 Ⅱ 期临床试验纳入 120 例精神分裂症患者，随机分为 talnetant（NK3R 拮抗剂）治疗组和安慰剂组，治疗 12 周。 ◦ 结果：治疗组患者阴性症状评分（PANSS 量表）显著低于安慰剂组，且认知功能（如工作记忆、注意力）有改善，无严重不良反应。该案例表明 NK3R 拮抗剂可能成为治疗精神分裂症阴性症状的新策略。 1. 案例三：NKB 在多囊卵巢综合征（PCOS）中的作用 ◦ 背景：PCOS 患者表现为排卵障碍、高雄激素血症，研究发现患者外周血 NKB 水平显著升高，卵巢组织 NK3R 表达增加。 ◦ 机制：过量 NKB 与卵巢 NK3R 结合，激活下游信号通路，促进卵巢颗粒细胞分泌雄激素，同时干扰卵泡发育和排卵过程。 ◦ 研究进展：动物实验中，给予 PCOS 模型大鼠 NK3R 拮抗剂后，大鼠血清雄激素水平降低，卵泡发育改善，排卵率提高。该案例为开发针对 NKB-NK3R 通路的 PCOS 治疗药物提供了实验依据。相关产品： Phe-Glu-Gln-Asn-Thr-Ala-Gln-Pro Glu-Gly-Val-Asn-Asp-Asn-Glu-Glu-Gly-Phe-Phe-Ser-Ala-Arg Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro-Arg-Arg-Glu-Val-Cys-Glu-Leu-Asn-Pro-Asp-Cys-Asp-Glu-Leu-Ala-Asp-His-Ile-Gly-Phe-Gln-Glu-Ala-Tyr-Arg-Arg-Phe-Tyr-Gly-Pro-Val (Cys23,29 disulfide bridge) Gly-Ala-Pro-Val-Pro-Tyr-Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro-Arg Gly-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Ala-Pro-Gly-Asp-Arg-Ile-Tyr-Val-His-Pro-Phe Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Leu-Asp-Phe-NH2 Tyr-Pro-Ile-Lys-Pro-Glu-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-Glu-Leu-Asn-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Leu-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2 Pyr-Leu-Trp-Ala-Val-Gly-Ser-Leu-Met-NH2 产品信息来源：楚肽生物所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。

临床结果细胞疗法

2024-10-18

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更年期新疗法的「双雄大战」

根据联合国世界卫生组织估计，到2030年，全球更年期女性人口预计将增加到12亿，我国的更年期女性超过2.1亿。高达80%的更年期女性会经历VMS（Vasomotor symptoms，潮热），在末次月经后平均持续7至10年，其中三分之一的女性报告会出现非常频繁或严重的症状。 HRT（hormone replacement therapy，激素替代疗法）是目前批准用于治疗VMS的标准疗法。但是，有许多女性由于医疗禁忌症（如激素相关癌症）或疗法风险，不适合或拒绝接受激素治疗。新的创新疗法亟待出世。 01 激素敏感患者的标准疗法缺位 VMS症状会对睡眠、情绪、认知功能、社交互动、人际关系和工作表现产生极大的负面影响，导致疲劳、焦虑、抑郁等。从全球市场来看，根据Gandview的报告，2022年全球更年期市场规模为169亿美元，预计2023年至2030年的复合年增长率(CAGR)将达到5.33%，总额突破250亿美元。从国内市场来看，2020年我国更年期用药行业市场规模为107.7亿元，同比增长10.8%。2021年市场规模达到119.27亿元，同比增长12.5%。经机构预测，至2030年，市场规模预计突破300亿元。随着人口老龄化加剧，更年期药物市场规模将持续上涨。目前VMS治疗药物按时间线与作用机制主要可以分为3种，HRT药物、HRT替代药物、神经激肽受体拮抗剂。表1 VMS治疗药物分类数据来源：公开资料整理截至目前，HRT仍然是治疗VMS的金标准，但是HRT并非适合所有人。有些人可能有对HRT成分的过敏反应，或者存在患乳腺癌、子宫内膜癌、血栓形成等重大健康风险的情况下，不适合接受HRT。此外，HRT也存在一些风险，如卒中和血栓形成的风险增加。文献显示，HRT不适用于激素敏感的癌症，雌激素在理论上对表达雌激素受体(ER)和/或使用抗雌激素治疗的肿瘤构成危险。并且，一项研究显示更年期症状和疼痛会降低乳腺癌辅助内分泌治疗的依从性，从而导致多达50%的妇女死亡率可能上升20%。虽然出现一些替代HRT治疗的办法，包括SSRIS、加巴喷丁/普瑞巴林等。但由于药物设计之初并非用于VMS，这些通过拓展适应症而来的药物疗法通常不如HRT有效，而且往往受到副作用的限制。因此，目前还没有治疗激素敏感患者（如乳腺癌患者）的VMS标准疗法。 02 新疗法的「双雄大战」众所周知，哺乳动物的生殖功能主要受到下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）的调控，性腺接收到来自上游的信号刺激后分泌相应性激素，且可以通过正负反馈对下丘脑与垂体进行调控。与HRT疗法的“缺啥补啥”不同，神经激肽受体拮抗剂着眼于从生殖控制途径的上游来治疗VMS。根据遗传证据表明，kisspeptin以及NKB（neurokininB，神经激肽B）及其受体NK3R对人类青春期和成年两性的生殖功能起着重要作用。这两种神经肽被证明在一组下丘脑神经元中部分共定位，且与Dy(opioid neuropeptide dynorphin，阿片类神经肽强啡肽)共定位，因此，这些神经元被称为“KNDy”神经元。大量研究探索它们在控制促性腺激素释放激素(GnRH)中的作用，因此成为哺乳动物生殖的主要调节器。研究发现NKB在绝经后女性的下丘脑中过度表达，且介导与更年期雌激素缺乏相关的VMS。因此，NKB/NK3成了治疗VMS的潜力靶点。图1 NKB/NK3的作用机制图片来源：参考来源4 截至目前，商业化进度最快的是安斯泰来的Fezolinetant（非唑奈坦）与拜耳的Elinzanetant（依林奈坦）。安斯泰来的Fezolinetant是全球首款非激素类NK3R拮抗剂，分别在2023年5月和12月在美国和欧洲获批，商品名为Veozah®和Veoza®。此外，其在中国进行的III期MOONLIGHT3研究也取得了积极的关键结果。据Evaluate Pharma公司预测，到2028年，Fezolinetant的销售额将达到19亿美元，将成为安斯泰来的又一重磅炸弹药物。至此，安斯泰来开启了VMS治疗的新时代。 Elinzanetant紧跟其后，2024年10月9日，拜耳宣布美国食品药品监督管理局（FDA）接受了Elinzanetant的新药申请。随后在2024年10月15日，拜耳已向欧洲药品管理局（EMA）提交了Elinzanetant的上市许可申请（MAA）。 Elinzanetant是首个双重神经激肽-1和3（NK-1和3）受体拮抗剂，与其他类似药物在发展中的不同之处在于它同时靶向NK1和NK3受体。目前，有证据支持NK3R和NK1R共同参与热调节的中枢调控。从三期临床结果做个简单对比，首先，无论是Fezolinetant还是Elinzanetant相较于安慰剂，都能显著降低VMS的发作频率。表2 Fezolinetant与Elinzanetant药效对比数据来源：参考来源4、6 但从降低数值上来看，似乎Elinzanetant略有提升，原因可能在于其同时靶向NK1和NK3受体，从而提升了其药效。因此，相信Elinzanetant上市之后将为拜耳带来惊喜，并对Fezolinetant造成冲击。对Fezolinetant而言，如何利用自己“first in class”的先发优势，快速“跑马圈地”才是正途。目前Fezolinetant已经涵盖了血管疾病、潮热、平滑肌瘤、多囊卵巢综合征、肾脏疾病等多种适应症。在VMS的开发方面，目前除了在美国、欧洲获得批准外，Fezolinetant还已经进入英国、加拿大和西班牙、中国的临床3期试验阶段。此外，2024年10月10日，安斯泰来宣布月底将在世界更年期大会期间对Fezolinetant进行四次口头报告和两次海报展示。竞速赛的枪声已经打响。除了进展最快的Fezolinetant、Elinzanetant外，数据统计，目前全球共有25款靶向NK3的药物，但大多数研究已终止或无进展，剩下处于正常开发状态的包括Sojournix的SJX-653、赛诺菲的奥沙奈坦、Biorbyt的SCH-206272，但进度缓慢。短期内，神经激肽受体拮抗剂这一创新疗法市场都将是Fezolinetant、Elinzanetant的双人舞台，之后谁将拿下“神经激肽受体拮抗剂药王”之称，我们拭目以待。参考来源： 1、Efficacy and safety of elinzanetant,a selective neurokinin-1,3 receptor antagonist for vasomotor symptoms:a dose-finding clinical trial(SWITCH-1).DOI:10.1097/GME.0000000000002138 2、Non-hormonal pharmacological interventions for managing vasomotor symptoms-how can we help:2024 landscape.https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2024.09.013 3、《中国更年期用药行业市场前瞻与投资战略规划分析报告》，智研瞻产业研究院 4、Elinzanetant:a phase III therapy for postmenopausal patients with vasomotor symptoms.https://doi.org/10.1080/13543784.2024.2305122 5、Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause:A Phase 3 RCT.https://doi.org/10.1210/clinem/dgad058 6、Elinzanetant for the Treatment of Vasomotor Symptoms Associated With Menopause OASIS 1 and 2 Randomized Clinical Trials.AMA.Published online August 22,2024.doi:10.1001/jama.2024.14618 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
前列腺腺癌	临床2期	美国	Acer Therapeutics, Inc.	2023-01-05
血管舒缩症	临床2期	美国	Acer Therapeutics, Inc.	2022-03-30
焦虑症	临床2期	法国	Sanofi	-
重度抑郁症	临床2期	法国	Sanofi	-
精神分裂症	临床2期	法国	Sanofi	-
创伤后应激障碍	临床前	美国	Acer Therapeutics, Inc.	2022-10-05

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05325775 (CTgov)	临床1/2期	血管舒缩症	49	ACER-801 50 mg BID (ACER-801 50 mg BID)	齋衊艱製網鑰範顧遞艱(繭廠鬱膚顧範襯憲顧顧) = 顧獵襯衊鏇獵糧鬱餘艱鏇獵觸廠鏇鬱壓願齋構 (顧製顧壓構蓋齋餘淵餘, 8.97) 更多	-	2024-08-07
				ACER-801 100 mg BID (ACER-801 100 mg BID)	齋衊艱製網鑰範顧遞艱(繭廠鬱膚顧範襯憲顧顧) = 繭製艱廠壓積淵範淵襯鏇獵觸廠鏇鬱壓願齋構 (顧製顧壓構蓋齋餘淵餘, 33.56) 更多