Rituximab biosimilar(Eden Biologics, Inc.)

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策随着一大批“药王”即将渡过专利期，全球医药产业或将迎来一次集中的“专利悬崖”。延续这一逻辑推理，生物类似药有望在近几年成为风口。图：重磅药物“专利悬崖”时间，来源：锦缎研究院不同于创新药在研发上的比拼，生物类似药则是在确定的路径之下，比拼不同的工艺与速度，这也给了一向擅长“Fast-Follow”的国内药企创造了机会。经过多年的沉淀，我国已经涌现出一批具备全球竞争力的药企，相关据统计，中国的生物类似药研发管线位列全球之最。不过在一片利好的背后，则是生物类似药存在全面集采的可能，犹如悬在头上的达摩克利斯之剑。事实上，在省级集采中，已有多个省份进行了生物类似药集采小规模尝试，如2022年广东省和安徽省的集采中都包含了利妥昔单抗生物类似药。鉴于此，生物类似药距离集采还有多远？01逐渐拥挤的赛道一直以来，FDA对于生物类似药的态度都较为谨慎，实行“可互换资格”制度。所谓“可互换资格”指的是，在任何生物药处方的变更中，保险公司、PBM或药店只能使用可互换的生物类似药对原研产品进行替换，而其他生物类似药的使用则被严格限制。目前在美国地区获得可互换资格的生物类似药数量仅有4款，而且2022年8月获批的雷珠单抗Cimerli还是因被豁免可转换研究才得以快速上市并获得可互换资格。这些情况表明，FDA对于可转换资格的态度早已开始放松，药企们也难有那么多的资金与经历投入到可转换研究中。如此背景下，这一谨慎的政策，最终在FDA发布的《生物类似药和可互换生物类似药标签指南草案》中被取消，这也间接助推了美国生物类似药的推广与应用。参考对转换研究无要求的欧洲地区的数据，阿达木单抗市场中生物类似药销量份额高达66%，美国市场的生物类似药市场份额将得到明显提升。美国市场对于生物类似药态度的宽松，使其有望成为中国生物类似药重点布局的市场。以“神药”阿达木单抗为例，其原研药为占据全球多年“药王”宝座的修美乐，于2002年底获批上市。2011年11月，当时的“药王”立普妥专利到期，修美乐趁此契机以94.8以美元在2012年首次登顶“药王”宝座，并在这一位置上一坐就是十一年。在美国市场中，修美乐的专利要到2023年才到期，但在国内市场，修美乐的专利早在2017年就已经到期，这也使得国内药企能够在第一时间就开始研发阿达木单抗生物类似药。此后短短五年间，便先后有海正药业的安健宁（2019年12月）、信达生物的苏立信（2020年9月）、复宏汉霖的汉达远（2020年12月）、正大天晴的泰博维（2022年1月）、君实生物/迈威生物的君迈康（2022年2月）、神州细胞的安佳润（2023年6月）共7款阿达木单抗生物类似药获批上市。在研产品中，还包括泰康生物、华兰生物、武汉生物所、丹红制药、通化东宝等20余家药企的阿达木单抗生物类似药处于不同时期的研发阶段。除了阿达木单抗以外，目前已获批的国产贝伐珠单抗共有10款、国产曲妥珠单抗4款、英夫利昔单抗4款、利妥昔单抗3款、地舒单抗3款、托住单抗2款。在当初的顶层设计中，或许未曾预料到生物类似药赛道会在短短的时间内就变得如此拥挤，但擅长工程学的国人还是让这一赛道开始内卷。虽然第九批国采生物类似药仍“缺席”，但在“万物可集采”的行业政策背景下，生物类似药纳入全国带量采购只是时间问题。02走向集采的三座桥对于集采投资者谈之色变。一旦生物类似药开始全面集采，如今的内卷就极有可能掀起一轮价格战。但从用户民众角度而言，用到更便宜的好药总是医药产业的第一性。因此，毋论怎样纠结，对于高质量仿制药、原研药集群而言，只有为最广泛患者用的起，最终走向集采的产品，才算是具备普遍意义竞争力的产品。之于生物类似药而言，进入集采时代，可能要走过三桥。（1）第一座桥：临床替代关于生物制品能否在临床上互相取代的问题，尚未得到充分确认。我国药品集中采购能够顺利执行的核心在于参与竞标的药品之间具备互换性。化学药品在通过一致性评价后，将具有相同活性成分、剂型和治疗效果的药品归为一组进行竞标，中标药品可以取代未中标药品在临床治疗中使用。可是，生物药由于其分子量庞大、结构复杂多变以及生产过程繁琐，原研药与各类生物仿制药在疗效、安全性和免疫原性等方面可能存在差异，若轻易替换使用可能会引发风险。图：生物类似药与仿制药区别，来源：天风证券（2）第二座桥：适应症拓展生物药的适用范围并不是自动扩展的。相对于化学药品，只要证实仿制药品与原研药的一致性，化学仿制药便可以自动获得与原研药相同的适用范围。然而，对于生物类似药并不能自动享有这一权益。根据我国现行的法规，每一种生物类似药的适应症都必须单独提出申请并提供相应的证据，只有在获得批准后，才能拥有相应的适应症。2021年2月，我国的药品监管部门发布了《生物仿制药相似性评估及适应症扩展技术指导原则》，其中明确指出“生物类似药不能自动继承原研药的所有适应症”，并强调“适应症的扩展应当根据产品的特性和目标适应症的特点进行个案分析”，这实际上就是规定了每种适应症都需要单独申请和提供证据。在这种背景下，生物药的集中采购必须重视各种产品在适应症方面的差异，避免中标产品出现适用范围外的用药问题。（3）第三座桥：产能拓展生物药的产能往往比较受限，短期内改变供应量的难度较大。为保证中标药品的供应稳定性，产能保障一直是药品带量集采中最重要的议题之一。通常在每次带量集采中，管理部门都会要求投标企业提交产能储备及原料药采购链的介绍，以评估企业中标后能否保障稳定供货的能力。基于以往经验，化学药带量集采开标后，企业需要花费数月时间进行准备，而生物药的生产工艺更为复杂，对生产线的要求更高，扩产和量产可能需要更长时间。这些因素预示着，掌握更低成本产能，将是生物药厂商未来构建核心护城河的重心工作之一。(来源:医曜  作者:黄仲平）药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方  一键关注  【免责声明】1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。欢迎转发分享、点赞、点在看

美罗华皮下注射剂国内获批上市4月7日，国家药监局网站显示，罗氏开发的利妥昔单抗（Rituximab）皮下注射液（商品名：MabThera sc 美罗华）获批上市。利妥昔单抗是罗氏与渤健合作开发的一款CD20单克隆抗体，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），2000年其静脉注射剂型在中国获批上市。而此次的皮下注射液是罗氏利用Halozyme Therapeutics的Enhanze技术开发的一款剂型创新产品，于2014年3月在欧盟首次获批上市，2017年6月在美国获批上市，在国内则于2020年首次报临床，2023年1月首次审报上市，2024年4月获批上市。利妥昔单抗皮下注射制剂将美罗华®输注过程由静脉制剂的1.5-4小时缩短至5分钟，大幅提升了我国淋巴瘤患者的治疗体验和效率，降低患者治疗负担。获批历史：1997年，利妥昔单抗静脉注射剂在美国获批上市，商品名为MabThera，成为临床上首个获批用于治疗淋巴瘤的靶向CD20单克隆抗体，2000年进入中国市场，商品名为美罗华，批准的适应证为非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。从2002年起基于利妥昔单抗的R-CHOP（利妥昔单抗-环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案被批准成为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的一线标准治疗方案，大大提高了淋巴瘤患者生存率。获批的适应症：作为全球首个靶向CD20的单抗，目前利妥昔单抗已批准了20+种适应症，其中包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等肿瘤领域，以及类风湿性关节炎、原发免疫性血小板减少症、淋巴增殖性疾病等在内的免疫疾病和炎症疾病相关的适应症。利妥昔单抗目前获批的适应症来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台生物类似药：2013年美罗华在中国的专利到期，多家制药公司开始利妥昔单抗生物类似药的研发。截至目前，我国已有4种利妥昔单抗生物类似药上市，即2019年获批上市的上海复宏汉霖生物制药的利妥昔单抗注射液（汉利康），这也是首款国内批准上市的生物类似药；2020年9月获批的信达生物制药的利妥昔单抗注射液（达伯华）；2023年5月获批上市的正大天晴的利妥昔单抗（得利妥）；以及前不久2024年3月19日纲刚刚获批上市的中国生物上海生物制品研究所的首个抗体药物利妥昔单抗注射液(生利健)。利妥昔单抗中国研发竞争格局来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台销售额分析根据PDB数据库统计的抗肿瘤药热门治疗小类发现，抗癌症免疫调节剂一直是抗肿瘤药的重点类别，近年来其销售额在所有治疗小类中的占比逐步升高，自2021年超过靶向小分子药物后一直稳居TOP 1的位置，2023年Q1-Q3全国院端销售额为252亿元，占据了超过1/3的市场份额。2020-2023抗肿瘤药的热门治疗小类来源：PDB药物综合数据库，国内院端放大统计抗癌症免疫调节剂中的畅销药发现，近四年来，利妥昔单抗一直是抗癌症免疫调节剂治疗的TOP 4药品，其他前三名分别是贝伐珠单抗（靶向VEGF）、曲妥珠单抗（靶向HER2）、西妥昔单抗（靶向EGFR）。从销售额变化趋势来看，利妥昔单抗的销售额在2021年时有较大提升，随后又有所下滑，2023前三季度销售额为24.74亿元；而其销售占比却是逐年下滑，2020至2023占比分别为14.80%、13.05%、11.10%、9.81%。2020-2023抗癌症免疫调节剂的畅销药TOP 10来源：PDB药物综合数据库，国内院端放大从企业维度来看，2023年Q1-Q3，在利妥昔单抗共计24.74亿元的销售额中，来自上海复宏汉霖的生物类似药（汉利康）以11.43亿元的销售金额一举超过罗氏的原研药（美罗华），占据了近一半的市场份额，成为去年的大赢家。2023 Q1-Q3利妥昔单抗企业销售额排名来源：PDB药物综合数据库，国内院端放大医保目录：利妥昔单抗注射于2017年底进入国家医保乙类目录，100mg/10ml/瓶的价格为2418元，500mg/50ml/瓶的价格为8289.87元，2019年纳入常规目录。在2022年医保目录修改之前，利妥昔单抗报销时是有限制条件的，只有用于初治和复发难治的弥漫大B和滤泡淋巴瘤的适应症时才可以报销，并且只能报销8个疗程。而目录修改后，可以看到在备注一栏取消了报销限制，意味着从2023年3月1日起，利妥昔单抗的所有获批适应症都可以进行报销，而且没有疗程限制。利妥昔单抗医保准入情况来源：PDB药物综合数据库，国内市场准入-医保目录集采情况：利妥昔单抗作为首个获批的国产抗体类生物类似药，目前也已被部分地区纳入集采试点工作。2022年，广东省药品交易中心开启了广东联盟药品集采线上报价工作，利妥昔单抗首次被纳入省级联盟集采。除了原研企业（罗氏），复宏汉霖和信达生物也参与了集采报价，最终由信达生物降价59%中标。安徽省紧随其后，于同年11月将利妥昔单抗纳入集采，最终复宏汉霖独家中选。CD20靶向药在研情况据Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计，全球目前总共有210种药物在进行CD20靶点相关的研究，中国是50种相关药物。其中，在中国获批上市的药物中，有两款属于国产自研的新药。CD20靶点相关药物在研数量来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台第一款是来自神州细胞的国产首款抗CD20单抗瑞帕妥单抗（安平希），于2022年9月获批上市，适应症为CD20阳性弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL），属于改良型新药，去年年底进入2023国家医保药品目录。与利妥昔单抗相比，瑞帕妥单抗只存在一个氨基酸的差异，但是能在药物有效性的前提下降低药物的免疫原性，在安全性上具有一定优势｡第二款则是来自博锐生物的靶向CD20的1类创新药泽贝妥单抗（安瑞昔），于2023年5月获批上市，适应症同样为DLBCL，并顺利进入了2023年国家医保目录，实现“当年上市当年入保”。今年年初，医药地理还对博锐生物的副总裁高明旭先生进行过专访，详情可见：https://mp.weixin.qq.com/s/GmOnxTRVFcLY_9Leotk3QA。相较于利妥昔单抗，泽贝妥单抗进行了26个氨基酸位点的升级改造，不仅结合表位有所区别，生物活性也有所不同。而CD20也绝不仅限于单克隆抗体的形式，目前市场上基于CD20靶点的双特异性抗体、CAR-T疗法、抗体偶联药物（ADC）、与小分子药物联用等研究均在如火如荼进行中，相信未来将会有更多的好消息传来。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001