靶点介绍
Nectin-4深度研究报告:
从细胞粘附分子到肿瘤靶点新贵
上篇讲到,2011年Nectin-4被确认为麻疹病毒上皮细胞受体和多种癌症的标志物,完成了从“粘附分子”到“肿瘤相关抗原”的身份转变。
但靶点价值的真正兑现,还需要产业界的入场。从2011年至2026年这十五年间,Nectin-4经历了一场完整的演进:从实验室到临床,从单药获批到联合疗法一线治疗,从一家独大到多强竞争。
接下来,让我们一同走进中篇:从靶点验证到临床突破,Nectin-4的竞争格局如何演变?
从靶点验证到临床突破(2012-2019)
2012年到2019年,是Nectin-4从“有潜力的靶点”迈向“临床验证的靶点”的关键时期。推动这一进程的主要力量,并非学术界,而是产业界。具体而言,是西雅图遗传学公司(Seattle Genetics,后更名为Seagen,已被辉瑞收购)与日本的安斯泰来制药。
1.1 为何是西雅图遗传学?
Nectin家族属于免疫球蛋白超家族,通过同源或异源相互作用,在细胞间形成物理连接,参与细胞通讯、迁移等过程。西雅图遗传学是ADC领域的先行者之一,在连接子技术和MMAE载荷方面,拥有深厚积累。
西雅图遗传学是ADC领域的先行者之一,在连接子技术和MMAE载荷方面,拥有深厚积累。2011年,该公司与安斯泰来达成合作,共同开发ADC药物。
Nectin-4进入其视野的逻辑十分清晰:该靶点在正常成人组织中表达极低,在尿路上皮癌中却高度过表达;作为跨膜蛋白,它可被抗体识别并内吞。这些特性,使其成为ADC开发的理想选择。
图1 Nectin-4与麻疹病毒血凝素(MV-H)的复合物晶体结构
1.2 Padcev的诞生
Enfortumab vedotin(商品名Padcev)由三部分偶联而成:靶向Nectin-4的全人源IgG1单克隆抗体AGS-22C3、微管抑制剂MMAE,以及可切割的缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子,平均药物抗体比(DAR)约为4。
当Padcev与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后,经内吞进入细胞,连接子在溶酶体中被蛋白水解酶裂解,释放MMAE,通过抑制微管聚合诱导肿瘤细胞凋亡。
更关键的是,MMAE可穿透细胞膜,发挥“旁观者效应”,杀伤周围抗原表达阴性的肿瘤细胞,弥补肿瘤异质性带来的治疗盲区。
图2 Enfortumab Vedotin的作用机制
1.3 关键临床试验与FDA加速批准
Padcev的临床开发体系完整而高效,2014年启动的I期EV-101研究,确立了每周1.25 mg/kg的II期推荐剂量(每4周一个周期,第1、8和15天给药),并在155例转移性尿路上皮癌患者中,取得43%的客观缓解率。
2017年启动的II期EV-201研究,成为加速批准的关键依据。该研究入组125例既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者,客观缓解率达44%(其中完全缓解12%,部分缓解32%),中位无进展生存期5.8个月,中位总生存期11.7个月。
2019年12月18日,FDA基于EV-201结果加速批准Padcev上市。这是全球首款Nectin-4靶向药物,标志着Nectin-4从一个默默无闻的粘附分子,正式成为“临床验证的抗肿瘤靶点”。
适应症扩张与市场爆发(2020-2023)
Padcev获批后,安斯泰来和西雅图遗传学并未止步,迅速推进适应症拓展和前线治疗。
2.1 转为常规批准与适应症扩张
2021年,III期EV-301试验证实,与化疗相比,Padcev单药治疗可显著延长患者的总生存期和无进展生存期。这些患者既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗,总生存期的风险比为0.70,无进展生存期的风险比为0.62。
2.2 联合免疫:一线治疗格局重塑
2023年4月,FDA批准Padcev联合帕博利珠单抗(Keytruda),用于一线治疗不适于接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。这一批准基于I/II期EV-103研究的数据:联合方案的客观缓解率达73.3%(其中完全缓解15.6%,部分缓解57.8%),中位无进展生存期12.3个月。后续III期EV-302研究在886例患者中,进一步验证了这一方案的优越性。
安全性方面,在联合治疗模式下,皮肤不良反应的发生率有所升高:任何皮疹的发生率在单药组为52.3%,在联合组升至64.4%。“ADC+免疫”组合打开了全新的治疗格局,Padcev不再是后线治疗药物,而是进入了尿路上皮癌一线标准方案。
图3 ADC 药物在尿路上皮癌中的神经毒性机制与管理
2.3 市场表现
2021年Padcev全球销售额3.26亿美元,2022年增长至7.54亿美元。据行业预测,2026年全球Nectin-4 ADC市场规模约17亿美元,预计2032年将达30.5亿美元。Nature Reviews Drug Discovery曾预测,Padcev 2026年销售额可达35亿美元,这一目标能否实现,取决于竞争格局的变化。
竞争格局形成:国产力量崛起(2024-2026)
从2024年开始,Nectin-4靶点的竞争格局发生了根本性变化。一批中国药企的Nectin-4 ADC药物进入临床试验,部分已推进至III期注册性临床。
3.1 迈威生物9MW2821:国产领跑者
9MW2821(Bulumtatug Fuvedotin)是迈威生物基于新一代定点偶联技术平台自主研发的Nectin-4 ADC。这款药物不仅是国内同靶点中首个进入临床试验的品种,更是全球首个在宫颈癌和三阴性乳腺癌适应症,进入III期临床的Nectin-4 ADC。
图4 9MW2821和EV的结构与特性分析
关键进展方面,9MW2821已开展4项III期关键注册临床,尿路上皮癌和宫颈癌的III期试验计划于2026年进行期中分析,有望据此向CDE提交新药上市申请前会议,临床入组规模超过1400例患者。
疗效数据方面,在52例晚期尿路上皮癌患者中,9MW2821联合特瑞普利单抗的客观缓解率达83.0%(经确认74.5%),完全缓解率12.8%,疾病控制率89.4%;既往未经治疗的患者中,经确认客观缓解率达80.0%,完全缓解率12.5%。围手术期肌层浸润性膀胱癌的II期研究中,病理完全缓解率达66.7%(4/6)。
在宫颈癌领域,53例可评估患者的经确认客观缓解率为32.1%,疾病控制率81.1%,中位总生存期19.4个月。9MW2821被CDE纳入突破性治疗品种名单,3项适应症获FDA快速通道认定。
3.2 恒瑞医药SHR-A2102:开辟肺癌新战场
SHR-A2102是一款搭载拓扑异构酶I抑制剂的Nectin-4 ADC。2026年,ASCO年会上公布的研究显示,其联合阿得贝利单抗(抗PD-L1抗体)一线治疗非小细胞肺癌,在PD-L1 TPS≥1%的患者中,展现出差异化的疗效。
鳞状NSCLC的客观缓解率达80.8%,非鳞状NSCLC为69.2%。安全性方面,≥3级治疗相关不良事件以中性粒细胞减少为主,发生率为32.8%。
图5 ADC有效载荷类别
这一结果的意义在于,将Nectin-4这个“膀胱癌靶点”带入了肺癌领域。既往Padcev在经治NSCLC中的探索效果有限,而SHR-A2102通过载荷差异化(拓扑异构酶I抑制剂替代MMAE)取得了突破。
3.3 礼来LY4101174:瞄准“后Padcev”市场
LY4101174(原ETx-22)是礼来通过收购Energence Therapeutics,获得的下一代抗Nectin-4 ADC,采用人源化IgG1抗体偶联拓扑异构酶I抑制剂Exatecan,DAR=8。
2026年,ASCO公布的I期EXCEED研究数据显示,在86例转移性尿路上皮癌患者中,92%曾接受过Padcev治疗。最高剂量组(4 mg/kg,每3周一次)的客观缓解率达36%,疾病控制率76%。
然而,安全性问题不容忽视。3级以上血液学毒性显著(贫血52%、中性粒细胞减少31%、血小板减少24%),发热性中性粒细胞减少达10%,即使使用G-CSF预防也难以控制。研究最终未能确定兼具安全性与有效性的给药方案,开发已被终止。
图6 ADC的结构及ADC毒性的简要机制
3.4 其他值得关注的管线
在其他方面,科伦博泰SKB410、百奥泰BAT8007、石药集团/康宁杰瑞CRB-701(SYS6002)等大多处于临床早期,其中CRB-701已获FDA快速通道认定。
技术路线上,Bicycle Therapeutics的BT8009采用多肽偶联药物(PDC)技术,与ADC形成差异化;Adcentrx Therapeutics的ADRX-0706于2026年7月获FDA快速通道认定,用于晚期宫颈癌。
尾声
截至2026年,Nectin-4靶向治疗领域的竞争版图,已经基本清晰:Padcev凭借先发优势,占据尿路上皮癌一线金标准地位,但其在后续治疗中面临的耐药和不耐受问题,为后来者留出了空间。
9MW2821以最广的适应症布局和中国市场先发优势,构成最具威胁的挑战。恒瑞SHR-A2102开辟了非小细胞肺癌这一新战场,展现出差异化潜力。礼来LY4101174虽被寄予厚望,但因毒性问题终止开发,侧面反映了ADC药物安全窗口的挑战。
那么,Nectin-4靶向治疗的未来方向是什么?PDC、双抗ADC和CAR-T等新技术路线将如何改写竞争格局?Nectin-4的“HER2故事”又将走向何方?敬请期待下篇:Nectin-4的未来方向与关键问题?
关于海百
海百生物(HBind)成立于2016年5月,位于武汉市东湖高新区,是一家以“加速药物研发、守护人类健康”为使命,致力于创新生物药、抗体等各类靶向结合分子的开发和应用的高新技术企业,为全球创新药企和科研机构提供从抗原设计制备、抗体开发、筛选评价、工程化改造和生产的一站式抗体服务。
团队现已成功完成900+项目,形成多种属全平台的抗体等靶向结合分子开发能力。涵盖人、鼠、兔、羊驼等15个物种,包含流式单B、噬菌体、酵母、细胞、mRNA展示、杂交瘤共六大技术平台。
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【参考文献】
[1] Zhang, Xiaoai., Lu, Guangwen., Qi, Jianxun., Li, Yan., & He, Yan.. (2012). Structure of measles virus hemagglutinin bound to its epithelial receptor nectin-4. Nature structural & molecular biology, 20(1), 67-72.
[2] Zhou W, Fang P, Yu D, et al. Preclinical Evaluation of 9MW2821, a Site-Specific Monomethyl Auristatin E-based Antibody-Drug Conjugate for Treatment of Nectin-4-expressing Cancers. Mol Cancer Ther. 2023;22(8):913-925.
[3] Kang S, Kim SB. Toxicities and management strategies of emerging antibody-drug conjugates in breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2025;17:17588359251324889. Published 2025 Mar 24.