Phase 1/1b, First-in-Human, Dose-Escalation and Expansion Study of FLX925 Administered Orally to Subjects With Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia

This first-in-human (FIH) clinical trial is a Phase 1/1b, open-label, sequential-group, dose-escalation and cohort expansion study evaluating the safety, PK, PD, and antitumor activity of FLX925 in subjects with relapsed or refractory AML.

开始日期2015-04-08

申办/合作机构

Rapt Therapeutics, Inc.

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2021-06-01·Annals of Hematology3区 · 医学

High-throughput proteomic profiling reveals mechanisms of action of AMG925, a dual FLT3-CDK4/6 kinase inhibitor targeting AML and AML stem/progenitor cells

3区 · 医学

Article

作者: Konopleva, Marina ; Cortes, Jorge ; Kantarjian, Hagop M ; Andreeff, Michael ; Zeng, Zhihong ; Daver, Naval ; Ly, Charlie

FLT3 mutations, which are found in a third of patients with acute myeloid leukemia (AML), are associated with poor prognosis. Responses to currently available FLT3 inhibitors in AML patients are typically transient and followed by disease recurrence. Thus, FLT3 inhibitors with new inhibitory mechanisms are needed to improve therapeutic outcomes. AMG925 is a novel, potent, small-molecule dual inhibitor of FLT3 and CDK4/6. In this study. we determined the antileukemic effects and mechanisms of action of AMG925 in AML cell lines and primary samples, in particular AML stem/progenitor cells. AMG925 inhibited cell growth and promoted apoptosis in AML cells with or without FLT3 mutations. Reverse-phase protein array profiling confirmed its on-target effects on FLT3-CDK4/6-regulated pathways and identified unrevealed signaling network alterations in AML blasts and stem/progenitor cells in response to AMG925. Mass cytometry identified pathways that may confer resistance to AMG925 in phenotypically defined AML stem/progenitor cells and demonstrated that combined blockade of FLT3-CDK4/6 and AKT/mTOR signaling facilitated stem cell death. Our findings provide a rationale for the mechanism-based inhibition of FLT3-CDK4/6 and for combinatorial approaches to improve the efficacy of FLT3 inhibition in both FLT3 wild-type and FLT3-mutated AML.

2018-12-01·Journal of Hematology & Oncology1区 · 医学

FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia

1区 · 医学

ReviewOA

作者: Li, Chuntuan ; Zhu, Xiongpeng ; Wu, Mei

FLT3 mutations are one of the most common findings in acute myeloid leukemia (AML). FLT3 inhibitors have been in active clinical development. Midostaurin as the first-in-class FLT3 inhibitor has been approved for treatment of patients with FLT3-mutated AML. In this review, we summarized the preclinical and clinical studies on new FLT3 inhibitors, including sorafenib, lestaurtinib, sunitinib, tandutinib, quizartinib, midostaurin, gilteritinib, crenolanib, cabozantinib, Sel24-B489, G-749, AMG 925, TTT-3002, and FF-10101. New generation FLT3 inhibitors and combination therapies may overcome resistance to first-generation agents.

2015-02-01·Molecular Cancer Therapeutics

AMG 925 Is a Dual FLT3/CDK4 Inhibitor with the Potential to Overcome FLT3 Inhibitor Resistance in Acute Myeloid Leukemia

Article

作者: Liu, Liqin ; Kamb, Alexander ; Li, Zhihong ; Li, Cong ; Sinclair, Angus ; McGee, Lawrence R. ; Wickramasinghe, Dineli ; Liang, Lingming ; Dai, Kang ; Newhall, Katie ; Wang, Xianghong ; Xia, Zhen

Resistance to FLT3 inhibitors is a serious clinical issue in treating acute myelogenous leukemia (AML). AMG 925, a dual FLT3/CDK4 inhibitor, has been developed to overcome this resistance. It is hypothesized that the combined inhibition of FLT3 and CDK4 may reduce occurrence of the FLT3 resistance mutations, and thereby prolong clinical responses. To test this hypothesis, we attempted to isolate AML cell clones resistant to AMG 925 or to FLT3 inhibitors. After a selection of over 8 months with AMG 925, we could only isolate partially resistant clones. No new mutations in FLT3 were found, but a 2- to 3-fold increase in total FLT3 protein was detected and believed to contribute to the partial resistance. In contrast, selection with the FLT3 inhibitors sorafenib or AC220 (Quizartinib), led to a resistance and the appearance of a number of mutations in FLT3 kinase domains, including the known hot spot sites D835 and F691. However, when AC220 was combined with the CDK4 inhibitor PD0332991 (palbociclib) at 0.1 μmol/L or higher, no resistance mutations were obtained, indicating that the CDK4-inhibiting activity of AMG 925 contributed to the failure to develop drug resistance. AMG 925 was shown to potently inhibit the FLT3 inhibitor-resistant mutation D835Y/V. This feature of AMG 925 was also considered to contribute to the lack of resistance mutations to the compound. Together, our data suggest that AMG 925 has the potential to reduce resistance mutations in FLT3 and may prolong clinical responses.

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2024-01-15

·CPHI制药在线

研发 | PIM激酶抑制剂，开启新一轮激酶抑制剂的研发热潮

关注并星标CPHI制药在线导读激酶抑制剂是药物研发史上的一个里程碑，以格列卫为代表的激酶抑制剂更是因为电影《我不是药神》而闻名大众。在抗癌药物的研发史上，激酶抑制剂是一个不能或缺的名字。 PIM激酶是经过充分研究的癌症药物靶点，属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。它们是各种信号通路的下游靶点，它们的上调/下调影响各种生理过程。PIM 家族包括三种亚型，即 PIM-1、PIM-2 和 PIM-3，它们在不同类型的癌症中具有不同的表达水平。它的结构在铰链区域显示出一个独特的ATP结合位点，这使得它在其他激酶中独一无二。 PIM激酶广泛报道用于血液系统恶性肿瘤以及前列腺癌和乳腺癌。目前，许多药物被用作PIM激酶的抑制剂。图1 近年针对激酶的药物Moloney 鼠（PIM）激酶的前病毒整合最初被认为是 Moloney 鼠白血病病毒（MMLV）的前病毒整合位点，该病毒可产生 T 细胞淋巴瘤。PIM是一种编码丝氨酸/苏氨酸激酶的原癌基因，属于钙/钙调蛋白调节激酶（CAMK）家族。它以三种亚型（PIM-1、PIM-2、PIM-3）存在，显示出高度的序列相似性。它们具有组成型活性，因为在其结构中没有发现调控结构域，表明它们不依赖于转录后修饰。它们在造血、上皮细胞谱系、血管平滑肌和胚胎干细胞中表达，并在转录和翻译水平上受各种生长因子、细胞因子和白细胞介素的调控。它们是细胞增殖、细胞周期调节、细胞存活、细胞凋亡和迁移的关键组成部分。此外，其缺乏导致细胞生长和存活率下降。当过表达时，它们会引起造血和实体瘤，通过细胞周期进程和细胞凋亡诱导恶性肿瘤。 PIM激酶的异常表达在不同的癌症中遵循亚型特异性模式。例如，PIM-1主要在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中表达。同时，PIM-2 在骨髓瘤、淋巴瘤和白血病中表达明显。相比之下，PIM-3 过表达主要见于腺癌。此外，它们还参与癌症中细胞存活和细胞周期进程基因的转录激活。令人兴奋的是，它们在神经退行性疾病中的作用也被观察到。此外，PIM-1在免疫治疗、衰老、表观遗传学等方面也发现了各种功能。例如，PIM激酶在心脏治疗中诱导了再生、存活、增殖和衰老。PIM-1对人类心脏祖细胞具有心脏保护作用，可响应DNA损伤、端粒缩短或环境因素。同样，PIM激酶也显示淋巴细胞和NK细胞通过细胞因子的产生和NF-kB、MYC和mTOR通路的激活介导免疫调节反应。值得注意的是，各种促肿瘤信号分子，如MYC、CDC25、Notch1 和 BAD 被报道为 PIM 激酶的下游靶标，促进癌症的进展。图2 MIK激酶的作用机制在几种恶性肿瘤中，PIM 家族的过表达与总生存期、治疗耐药性和癌细胞增殖的降低有关。PIM与其他致瘤通路（如PI3K/mTOR/AKT通路，以及抑癌基因和癌基因）的相互作用可以驱动细胞生长和存活、增殖和逃避细胞凋亡。此外，PIM的过表达导致对传统化疗、放疗、PI3K抑制剂、MET抑制剂、抗HER2/EGFR治疗、免疫抑制剂雷帕霉素和其他治疗策略的耐药性。PIM 活性主要受 JAK/STAT、NFκB 和 HSP90 通路在转录和蛋白稳定水平上的调控。PIM信号的这种不同的相互作用及其在对其他治疗方式的耐药性中的作用为PIM与其他治疗的联合靶向以提高疗效提供了强有力的理由。此外，PIM激酶是预防癌症的潜在靶标，因为它们具有独特的结构，包含铰链区，与其他激酶不同，铰链区形成独特的ATP结合位点。值得注意的是，PIM激酶家族的大多数结构信息仅限于PIM-1；因此，它一直专注于当前的研究，以了解抑制剂开发的药理学。已经设计了几种抑制剂来靶向表现出耐药性的PIM-1相关疾病。它们属于不同的杂环支架，包括吡/咯、嘧啶、噻唑烷、苯并呋喃、吲哚、三唑、噁二唑和喹诺酮类。大多数ATP竞争性抑制剂（包括SGI-1776、AZD1208和LGH447）已进入治疗急性髓系白血病、前列腺癌淋巴瘤或多发性骨髓瘤的临床试验。因此，非ATP模拟抑制剂是针对ATP结合口袋的非铰链侧的抑制剂设计的新希望，可在激酶之间提供结构多样性。近年，晟科药业宣布PIM3和CDK4/6 双靶点抑制剂ETH-155008在澳洲完成首例非霍奇金淋巴瘤（NHL）受试者6个疗程给药，未见任何药物相关的不良反应。ETH-155008临床I期（NCT04840784）是一项开放、多中心、剂量递增及剂量拓展的临床研究，旨在评价其单药在血液肿瘤（非霍奇金淋巴瘤及急性髓细胞白血病）患者的安全性、耐药性、药代动力学及初步疗效。ETH-155008由晟科药业自主研发，拥有100%自主知识产权。是全球第一款（真正意义上的 First in Class）进入临床研究阶段的靶向PIM3和CDK4/6 双靶点抑制剂。目前已有三种FTL3抑制剂midostaurin、gilteritinib和quizartinib获批用于AML的临床治疗。ETH-155008 对关键靶酶具有很强的抑制活性（FLT3 IC50 为 0.5nM；Flt3-Itd IC50 为 0.6nM；CDK4/D1 IC50 为 0.8nM，CDK6/D1 IC50为1.4nM）。比测试的阳性对照 gilteritinib、quizartinib 和 AMG-925 更有效。ETH-155008 对培养的人急性髓细胞白血病细胞（MV4-11 和 Molm-13）具有高效的抗增殖活性，IC50 分别为 4.1nM 和 12nM，并在体内显示出显着的抗肿瘤功效。ETH-155008 的抗肿瘤活性与 gilteritinib相当，但比 midostaurin 好得多，后者在两种 FLT3 突变模型中仅显示出温和的抗肿瘤活性，TGI 约为 25%。ETH-155008 治愈了所有荷瘤小鼠（治疗时的平均肿瘤大小为 126 mm3），剂量为 40mg/kg /每天一次，持续 14 天，这表明毒性非常小（仅 2% 体重减轻），远低于最大耐受剂量。ETH-155008 代表了一种新型的双重抑制剂，它可能通过 FLT3 和 CDK4/6 的双重靶向来实现有效 AML 治疗。至今还没有被批上市的PIM抑制剂，美国Incyte 制药研发的泛PIM靶点抑制剂 INCB053914 （治疗NHL和多发性骨髓瘤）和Menarini 制药公司研发的PIM/FLT3 双靶点抑制剂SEL24（AML和骨髓纤维化）目前都处于临床II期试验中。图3 PIM3和CDK4/6 在生命体中的作用参考资料： 1. Rathi A, Kumar D, Hasan G M, et al. Therapeutic targeting of PIM KINASE signaling in cancer therapy: structural and clinical prospects[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, 2021, 1865(11): 129995. 2. Chen L, Mao W, Ren C, et al. Comprehensive Insights that Targeting PIM for Cancer Therapy: Prospects and Obstacles[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2024. 3. Liu C, Liu B, Xu C, et al. ETH-155008, a novel selective dual inhibitor of FLT3 and CDK4/6 in preclinical treatment of acute myeloid leukemia[J]. 2019. 作者简介：roger，广东广州人，硕士研究生，工程师，主要研究方向为分析方法学，仪器原理与研制，凝聚态物理，电学理论与超导体理论，理论物理等等。智药研习社1月直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

100 项与 FLX-925 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
难治性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	Rapt Therapeutics, Inc.	2015-04-08
复发性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	Rapt Therapeutics, Inc.	2015-04-08
肿瘤	临床前	美国	Amgen, Inc.	2014-04-02
急性髓性白血病	临床前	-	Amgen, Inc.	-