Icanbelimod

S1P1受体药物研究进展：从非选择性到高选择性，从海外到国产突围 靶点机制 · 已上市药物 · 国内外管线 · 临床数据 · 最新文献一、靶点概述：S1P受体家族如何调控免疫 鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate, S1P）是一种由鞘氨醇激酶生成的溶血磷脂类信号分子，通过结合五个G蛋白偶联受体亚型 S1PR1–S1PR5（又称 Edg-1/5/3/6/8）发挥生物学作用1,2。其中 S1PR1 是调控 T、B 淋巴细胞向外周迁移的核心受体：体内存在明显的 S1P 浓度梯度——血浆中较高（约 1 µM），淋巴组织间质中较低（约 100 nM）。淋巴细胞借助 S1PR1 感知该梯度，从而迁出淋巴结进入体循环1,2。 合成的小分子 S1P1 调节剂（激动剂/功能性拮抗剂）与 S1PR1 结合后，诱导受体内化并被降解，使淋巴细胞"听不见"外周 S1P 梯度，从而滞留于淋巴结、无法进入外周血与炎症组织。这一"药理性的淋巴细胞隔离"正是其抑制中枢神经系统、肠道与皮肤炎症的共同机制1,2。 五个亚型功能各异：S1PR1 主导淋巴细胞迁移；S1PR3 与心动过缓、房室（AV）传导阻滞等心血管不良反应相关，是第二代药物重点规避的"脱靶"；S1PR5 主要表达于少突胶质细胞，常与 S1PR1 联用（1/5 选择性）；S1PR2 参与血管与发育调控2,3。因此，提升对 S1PR1 的选择性、尤其是规避 S1PR3，成为该领域药物化学的核心命题。 图 1 S1P1 受体调节剂的作用机制。左图：生理状态下 S1P 浓度梯度（淋巴结内低、体液/循环中高）驱动 CCR7+ naive / central memory T、B 淋巴细胞从淋巴结迁出；S1PR1 调节剂诱导 S1PR1 内化/功能拮抗，阻断淋巴细胞沿 S1P 梯度离开淋巴结，从而减轻外周组织（肠、脑、皮肤等）炎症。右图：已上市/在研 S1PR1 调节剂（ozanimod、etrasimod、VTX002 等）对 S1PR1–5 的选择性差异及相应功能。引自 Bencardino, S.; et al. J. Clin. Med. 2023, 12 (15), 5014[33]（MDPI，CC BY 4.0）。二、适应症版图：靶向不同亚型，能治什么 以 S1PR1 为核心的调节剂已覆盖多类自身免疫与炎症疾病：多发性硬化（MS，包括复发缓解型 RRMS 与继发进展型 SPMS）、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）、银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）、以及移植物抗宿主病（GvHD）/造血干细胞移植3,5,6,10,15。但安全性始终是天花板——已知风险包括首剂心动过缓、AV 阻滞、黄斑水肿、肝酶升高、淋巴细胞减少，以及芬戈莫德特有的进行性多灶性脑白质脑病（PML）与感染风险1,2。其中芬戈莫德与珀奈莫德需首剂心电监测与剂量滴定；奥扎莫德与依曲莫德因对 S1P3 活性极弱，通常无需首剂心脏监测，临床便捷性更优3,10,11。正因 S1PR3 关联心脏毒性，第二代药物普遍追求"高 S1P3 选择性"以降低心血管事件2,3,13,14。三、已上市药物：从非选择性到高选择性的演进 S1P 调节剂的上市史是一条"选择性递进"的清晰轨迹：芬戈莫德（非选择性 1/3/4/5）→ 西尼莫德/奥扎莫德（1/5 选择性）→ 珀奈莫德/依曲莫德（1 选择性/高 S1P1 亲和）。下表汇总五款已上市药物的关键信息。 表1 已上市 S1P 受体调节剂汇总 名称（商品名） 靶点选择性 开发公司 首次上市年 中国上市（年） 主要适应症 优缺点 参考文献 芬戈莫德Fingolimod（捷灵亚/Gilenya） S1PR1/3/4/5（非选择性） Novartis 2010（美国） 2019-07 RRMS 优：首个口服 MS 疾病修正药（DMT），开创靶点。缺：非选择性→首剂心动过缓、黄斑水肿、肝毒、PML、需首剂心电监测1,2 西尼莫德Siponimod（万立能/Mayzent） S1PR1/5 Novartis 2019（美国） 2020-05 SPMS（及 RRMS） 优：首个口服 SPMS 药物；较芬戈莫德 S1P3 选择性提高。缺：首剂心脏监测、黄斑水肿、肝酶升高3,4 奥扎莫德Ozanimod（Zeposia/奥扎莫德） S1PR1/5 BMS/Celgene/Receptos 2020（美国 MS） 2023-02 RRMS、UC 优：口服、无需复杂滴定。缺：UC 疗效"天花板"明显；启动前需 LFT/CBC/眼科；CD 的 III 期 YELLOWSTONE 未达主要终点175,6,7,17 珀奈莫德Ponesimod（Ponvory） S1PR1（高选择性） Janssen/Actelion 2021（美国） 未上市（台湾 2022-01、香港 2022-10） RMS 优：已上市中对 S1P3 选择性最高（约 650 倍）、整体 S1P1 选择性突出；停药约 1 周淋巴细胞恢复（可逆快）；首个头对头优于特立氟胺者8。缺：首剂心动过缓/AV 阻滞、黄斑水肿、肝毒；中国大陆不可及8,9 依曲莫德Etrasimod（维适平/VELSIPITY） S1PR1/4/5（高亲和 1/4/5，极少 S1P3，无 S1P2） Pfizer/Arena→云顶新耀（中国权益） 2023（美国） 2026-02 中重度 UC 优：best-in-disease 潜力、深度黏膜愈合、起效快、无激素缓解、无需复杂滴定、安全性佳。缺：S1P4 参与（多属良性）；CD 的 CULTIVATE 因疗效不足中止1810,11,12,18,21 图 2 已获批上市的 5 个 S1P 受体调节剂（结构取自 PubChem 权威记录；奥扎莫德 (1S)、珀奈莫德 (2R)、依曲莫德 (3R) 为单一对映体，已按核查后的绝对构型以实楔/虚楔绘制；芬戈莫德、西尼莫德无手性中心）四、国内外在研管线（按 III / II / I 期）国外企业 III 期进行中：Mocravimod（Priothera / Kyorin，原 KRP203）——口服 S1P1 调节剂，用于急性髓系白血病（AML）异基因造血干细胞移植后 GvHD 预防。全球 III 期 MO-TRANS（NCT05429632）正在入组，预计 2027–2028 年读出，并已获 FDA/EMA 孤儿药认定19。其作用特点是在保留移植物抗白血病（GvL）效应的同时降低 GvHD，是 S1P 机制在血液肿瘤领域的差异化拓展。 III 期受挫（重要警示）：奥扎莫德 CD 的 YELLOWSTONE III 期诱导研究未达临床缓解主要终点，项目已终止17；依曲莫德 CD 的 CULTIVATE II/III 期因亚组疗效不足提前终止18。这提示 S1P 调节剂在 CD 这一适应症上集体遭遇瓶颈。 II 期及以前：Amiselimod（MT-1303，三菱田边→Biogen）——高选择性 S1P1 前药，CD II 期未优于安慰剂（CDAI100 应答 48.7% vs 54.1%）15，MS（MOMENTUM）因策略原因停止；Ceralifimod（ONO-4641，Ono/Merck）——S1P1/5、S1P3-sparing，MS II 期（DreaMS）显示病变减少但未推进 III 期（策略原因）14；CS-0777（Daiichi Sankyo）——选择性 S1P1，MS II 期（已停）13。国内企业（按进展排序） III 期在望 / II 期后期：TT-01688（药捷安康 / TransThera，源自 LG Chem）——高选择性口服 S1P1 调节剂。溃疡性结肠炎 Ib/II 期已完成、即将启动 III 期注册临床；特应性皮炎（AD）处于 II 期。这是目前国产 S1P1 进展最快的品种22。 II 期：HE009（南昌弘益）——选择性 S1P1 调节剂（拮抗剂），用于系统性红斑狼疮（SLE）。II 期（IIa/IIb）于 2025-08 组长单位（北京大学人民医院）启动，多中心推进中23。 II 期：CBP-307 / Icanbelimod（康乃德，苏州）——选择性 S1P1 调节剂，中重度 UC 的 II 期剂量探索研究（CN002，NCT04700449）已完成，并公布诱导期与 48 周维持期阳性数据；公司 2026 年披露将推进下一阶段临床20。 I 期 / IND：艾托莫德 Ethoximod（渐宽生物，苏州，联合中国医学科学院药物研究所）——高选择性 S1PR1 激动剂，用于银屑病。已完成健康受试者 Ia（单次给药）与 Ib（多次给药）PK/PD 研究，显示剂量依赖性降低外周淋巴细胞；2026-08-03 递交银屑病 IND 并获 CDE 受理24。全球在研 S1P1 调节剂结构总览 为便于一览全球在研分子，下文给出整合管线表（表 2）与对应结构总览（图 3）。Cenerimod（Idorsia/Viatris）和 Mocravimod（Kyorin/Asahi Kasei）为全球 III 期在研：Cenerimod 用于系统性红斑狼疮（SLE，OPUS-1/2）19,25；Mocravimod 用于急性髓系白血病异基因移植后 GvHD 预防（MO-TRANS）19。TT-01688（药捷安康/LG Chem）是国产最快 S1P1，UC 注册性 II/III 期在望、AD II 期22；CBP-307（康乃德）UC II 期已完成阳性数据20；HE009（南昌弘益）SLE II 期已启动，但结构未公开，详见其专利 WO2021/175225 / CN115210223B31。其余中小型 I/II 期项目（Amiselimod、ONO-4641、ASP4058、CS-0777、Udifitimod、Vibozilimod、SAR247799、GSK2018682、AKP11、艾托莫德等）多处于停滞或已终止状态，反映该靶点临床开发门槛较高15,14,28,13,26,27,29,30,32,24。 图 3 全球临床在研 S1P1 受体调节剂结构（11 个有公开结构 + 1 个 HE009 专利占位；GSK2018682、AKP11 等见下表）。立体化学标注说明：奥扎莫德等之外的在研分子中，Cenerimod、ASP4058 各含 1 个手性中心（均为 S 构型），CS-0777 为 (3R)，Udifitimod 含 3 个手性中心，CBP-307 为 cis-(1s,3s)-3-氨基环丁烷-1-甲酸头基（1,3-二取代环丁烷的两个环碳非 CIP 手性中心，只能以 cis/trans 描述，无法给出 R/S）——以上均按 PubChem/ChEMBL 权威记录以楔键绘制；Mocravimod、TT-01688(zectivimod)、Amiselimod、ONO-4641、Vibozilimod、SAR247799、GSK2018682 无手性中心，故不标立体化学符号。 表 2 全球临床在研 S1P1 受体调节剂汇总（含结构来源 / 专利） 编号 代号（通用名） 研发公司（国家/地区） 最高阶段·适应症 结构来源（PubChem CID / 专利） 参考文献 1 Cenerimod(ACT-334441) Idorsia / Viatris（瑞士/美） SLE III 期（OPUS-1 NCT05648500；OPUS-2 NCT05672576） PubChem CID 4987197325 2 Mocravimod(KRP-203) Kyorin / Asahi Kasei（日） AML 异基因移植后 GvHD 预防 III 期（MO-TRANS NCT05429632） PubChem CID 1115587419 3 TT-01688(zectivimod) 药捷安康 / LG Chem（中/韩） UC 注册性 II/III 期（2024-12 NMPA 批）；AD II 期（2025-01 完成） PubChem CID 9035630722 4 CBP-307(icanbelimod) 康乃德生物 Connect（中） UC II 期（NCT04700449 完成）；Crohn、AD PubChem CID 139266790（C24H26FN3O3；cis-(1s,3s)-3-氨基环丁烷-1-甲酸头基）20 5 HE009 南昌弘益药业（中） SLE II 期（2025-08 启动） 结构未公开：专利 WO2021/175225 / CN115210223B31 6 Amiselimod(MT-1303) Mitsubishi Tanabe（日） CD II 期（未优于安慰剂）；MS / PsO PubChem CID 1612948315 7 Udifitimod(BMS-986166) Bristol-Myers Squibb（美） AD II 期（NCT05014438）；UC I 期（NCT03038711） PubChem CID 11887751626 8 Vibozilimod(SCD-044) Sun Pharma Advanced Research（印） PsO / AD II 期（SOLARES 未达终点，终止） PubChem CID 6657456427 9 ONO-4641(ceralifimod) Ono / Merck KGaA（日/德） MS II 期（2014 终止） PubChem CID 1150299614 10 ASP4058 Astellas（日） I 期（NCT01998646 完成） PubChem CID 1675514328 11 CS-0777 Mitsubishi Tanabe / Daiichi Sankyo（日） MS I 期（NCT00616733） PubChem CID 1137129013 12 SAR247799 Sanofi（法） I 期（已终止；G 蛋白偏向型，不致脱敏/淋巴细胞减少） PubChem CID 5331212729 13 GSK2018682 GSK（英） MS / 健康人 I 期（NCT01387217 等） PubChem CID 2498820130 14 AKP11 Kyorin / Asahi Kasei（日） 外用 PsO I/II 期（ANZCTR ACTRN12613001226796 等） 结构/代号待公司披露32五、临床数据分析 表 3 关键注册临床研究疗效汇总 药物 研究 适应症 关键疗效（活性药 vs 安慰剂） 备注 参考文献 奥扎莫德 RADIANCE RRMS 年化复发率（ARR）0.17/0.22 vs 0.28（IFNβ-1a） 复发率显著降低5 奥扎莫德 True North UC 临床缓解：诱导 18.4% vs 6.0%；维持 37.0% vs 18.5% NEJM 20216 珀奈莫德 OPTIMUM RMS ARR 0.202 vs 0.290（特立氟胺），相对降低 30.5% 头对头优于活性对照8 依曲莫德 ELEVATE UC 52 UC 临床缓解：12 周 27.0% vs 7.0%；52 周 32.1% vs 6.7% Lancet 202310 依曲莫德 ENLIGHT UC UC（亚洲） 维持 40 周临床缓解 48.1% vs 12.5%；黏膜愈合 51.9% vs 8.8% Lancet Gastroenterol Hepatol 202511 奥扎莫德 YELLOWSTONE CD 诱导 12 周临床缓解未达主要终点 项目终止17 依曲莫德 CULTIVATE CD 亚组 1 内镜应答低（2 mg 21%、3 mg 10%） 因疗效不足提前终止18 Amiselimod CD II 期 CD CDAI100 应答 48.7% vs 54.1% 未优于安慰剂15哪些分子最优？ UC 领域：依曲莫德（Etrasimod）数据最优——ENLIGHT UC 黏膜愈合率达 51.9%、维持期临床缓解 48.1%，且起效快、无需滴定、安全性特征良好，被普遍认为具 best-in-disease 潜力10,11；奥扎莫德 True North 维持缓解约 37%，疗效天花板明显，且 CD 已失败6,17。MS 领域：珀奈莫德在头对头研究（OPTIMUM）中优于特立氟胺，是已上市品种中 S1P1 选择性最高、可逆性最好者；西尼莫德则是首个口服 SPMS 药物3,8。总体趋势是"1 选择性 / 高 S1P3 选择性"，但 CD 已成为 S1P 调节剂集体折戟的适应症。国内进展最快、药效最好的是谁？ 自研进度：药捷安康 TT-01688 领跑（UC 即将 III 期、AD II 期），南昌弘益 HE009、康乃德 CBP-307 紧随其后20,22,23。若论"中国可及的 S1P1 商业化成功"，云顶新耀引进的依曲莫德（维适平）于 2026-02 在中国获批，是当前国产权益下最成功的 S1P1 相关药物21。六、最新文献（2024–2026）：代表性小分子（年份 / 数据优点 / 参考文献） 以下汇总 2024–2026 年发表的高选择性 S1P1（及 S1P1/5）激动剂代表性工作。核心方向有二：① 继续提升对 S1P3 的选择性以根除心动过缓等心血管风险；② 探索偏向性（β-arrestin biased）或计算设计的新机制 / 新骨架。表中标注发表年份；代表性分子结构见图 4（化合物 28 结构暂以原文献为准）。 表 4 代表性 S1P1 / S1P1·5 调节剂文献汇总（2024–2026） 编号 年份 分子 数据 / 优点 参考文献 1 2024 HY-X-1011（R 型）计算设计 S1PR1高选择性激动剂（任若冰/竺立哲 等，复旦·港中大深圳） 物理驱动自动化路径搜索（PNAS 2024）计算设计的全新骨架；BRET 证实其激活 S1PR1 达纳摩尔级，对 S1PR3/5 选择性约 100 倍（2 个数量级）；S/R 两构型均高选择性激活 S1PR1，为“仅靶向 S1PR1”的超选择性激动剂提供计算方法范式。其 S1PR1–Gi 复合物冷冻电镜结构已解析，配体坐标见 PDB 9VNZ。 Ti R, Pang B, Yu L, et al.; Ren R, Zhu L, Warshel A. Fine-tuning activation specificity of GPCRs via automated path searching. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(8):e2317893121. DOI:10.1073/pnas.2317893121. PMID:38346183. 2 2025 Y18（叶天宇/李洪林 等，华东理工） 反转型 1,2,4-噁二唑骨架（氮杂环丁烷-3-甲酸头、2-氯苄基连接、4-异丁基-3-三氟甲基苯尾，分子式 C24H23ClF3N3O3）；对 S1PR1 EC50 = 0.98 nM，对 S1PR2/3/5 > 10,000 倍选择性、对 S1PR4 109 倍选择性；强效诱导受体内化并阻断回收，从源头规避心血管风险。 Ye T, Zhu L, Li H, et al. Discovery and SAR study of highly selective and potent 1,2,4-oxadiazole-based S1PR1 agonists. Eur J Med Chem. 2025;300:118097. DOI:10.1016/j.ejmech.2025.118097. PMID:40911968. 3 2025 化合物 28（S1P1 agonist 7）（Lee 等，KIST，韩国） 首个 β-arrestin 偏向性 S1P1 激动剂；EC50(G-protein)=12.7 nM、EC50(β-arrestin)=3.23 nM，偏向因子 4.51（vs 芬戈莫德）；外周淋巴细胞降至基线 24.4%，iPSC 心肌细胞无心率影响；EAE 模型有效。 Lee CY, Gotina L, Kim J, et al. Discovery of Novel β-Arrestin Biased Sphingosine-1-Phosphate-1 Receptor Agonists for the Treatment of Multiple Sclerosis. J Med Chem. 2025;68(17):18289–18313. DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c00859. PMID:40853740. 4 2026 TYY-31（叶天宇/贺欢/李洪林 等，华东理工） 3-芳基-5-双芳基-1,2,4-噁二唑；对 S1PR1 EC50 = 1.13 pM（单 digit pM），对 S1PR2/3/5 EC50 > 10 μM、对 S1PR4 > 30,000 倍选择性；DSS 结肠炎 0.3 mg/kg ≈ 奥扎莫德 1 mg/kg；斑马鱼心脏安全性优异。 Ye T, Xiao Y, Tang C, et al. Rational Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Potent, Highly Selective 1,2,4-Oxadiazole-Based S1PR1 Agonists for UC Treatment. J Med Chem. 2026;69(9):10660–10684. DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c03837. PMID:41996212. 5 2026 化合物 19（S1PR1/S1PR5 agonist-1）（魏欣欣/柳红/王江 等，上海药物所） 头基为 trans-4-甲基吡咯烷-3-羧酸（图中按原文献所绘对映体，指定为 (3R,4R)；原文仅命名相对构型 trans）；3-(萘-1-基)-1,2,4-噁二唑；S1PR1/5 双重激动，EC50 = 40.0 / 22.9 nM，对 S1PR2/3/4 的 EC50 均 > 10,000 nM（基于 S1PR1 EC50 40.0 nM，计算选择性 > 250 倍；原文摘要报道 > 1000 倍选择性）、无 S1PR3 活性；对小鼠心率影响极小；DSS-IBD 显著缓解。 Wei X, Yuan K, Zhao J, et al. Discovery of Novel Selective Dual Agonists Targeting S1PR1 and S1PR5 for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. J Med Chem. 2026;69(5):5575–5593. DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c02690. PMID:41712781. 6 2026 化合物 37（S1PR1/S1PR5 agonist-2）（魏欣欣/柳红/王江 等，上海药物所） 头基同为 trans-4-甲基吡咯烷-3-羧酸（图中指定为 (3R,4R)）；3-(萘-1-基)-1,2,4-噁二唑；化合物 19 的正丙氧基（n-propoxy）异构体；S1PR1/5 双重激动，EC50 = 33 / 173.8 nM，对 S1PR2/3/4 的 EC50 均 > 10,000 nM；DSS-IBD 与化合物 19 疗效相当、对小鼠心率影响极小。 Wei X, Yuan K, Zhao J, et al. Discovery of Novel Selective Dual Agonists Targeting S1PR1 and S1PR5 for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. J Med Chem. 2026;69(5):5575–5593. DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c02690. PMID:41712781. 图 4 代表性 S1P1 调节剂结构（HY-X-1011、Y18、TYY-31、化合物 19、化合物 37）。注：① 化合物 19 与 37 共用同一手性砌块 trans-4-甲基吡咯烷-3-羧酸，原文化合物名仅标注相对构型“trans”，图中按其结构图所绘对映体绘制，RDKit 指定为 (3R,4R)；其对映体 (3S,4S) 亦属 trans，若原文实际使用另一对映体，两者互为镜像，相对构型描述不受影响。② TYY-31 的 cis 相对构型（COOH 与 NH 位于环丁烷平面同侧）已用三维几何验证；1,3-二取代环丁烷的两个环碳并非 CIP 手性中心，故只能以 cis/trans 描述而无 R/S。③ Y18 的头基氮杂环丁烷-3-甲酸无手性中心（C3 的两个环 CH2 等价）。④ HY-X-1011 结构取自其与 S1PR1–Gi 复合物的冷冻电镜结构（PDB 9VNZ，配体 A1ESY，磷酸酯形式 C25H28F4N3O6P），该记录中手性碳标注为 (2S)，而 PNAS 原文称 HY-X-1011 为 R 型（S 型为 HY-X-1010），此处按 PDB 沉积结构绘制。七、总结与未来方向 现有结果：已有 5 款 S1P 调节剂上市，选择性沿"非选择性→1/5→1 选择性"递进。UC 是 S1P 调节剂最成功的新战场，其中依曲莫德疗效与安全性综合最佳；MS 领域珀奈莫德、西尼莫德各有定位；而 CD 则是该机制集体受挫的适应症。国产力量正在崛起——自研的 TT-01688、HE009、CBP-307、艾托莫德与商业化引进的依曲莫德（维适平）共同构成中国 S1P1 赛道的多点布局20,21,22,23,24。 未来方向：① 继续提升 S1P3 选择性（如 Y18 对 S1P3 >10000 倍），从源头规避心动过缓与 AV 阻滞；② 拓展适应症边界（SLE、AD、GvHD/移植、银屑病）；③ 明确口服小分子相对生物制剂的定位与联用策略；④ 积累真实世界长期安全性数据；⑤ 推进国产替代与本地化生产，提升可及性16,24。S1P1 靶点已从"概念验证"走向"差异化竞争"，高选择性、口服便捷与更广适应症，将是下一阶段的主旋律。参考文献 参考文献 [1] Kappos, L.; Radue, E.; O'Connor, P.; Polman, C.; Hohlfeld, R.; Calabresi, P.; Selmaj, K.; Agoropoulou, C.; Leyk, M.; Zhang-Auberson, L.; Burtin, P. 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