CPTX-2309

2025年是全球药物研发领域迎来重大变革的一年，从肿瘤免疫治疗到神经退行性疾病，再到细胞与基因治疗，多个前沿领域展现出突破性进展。本文将从技术突破、临床进展、产业化进程三个维度，系统梳理当前药物研究的热点与前沿。一、肿瘤免疫治疗：从单靶向到多靶协同 1.1 双特异性抗体的黄金时代 2025年，双特异性抗体（BsAb）成为肿瘤免疫治疗领域最耀眼的明星。康方生物研发的依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中取得里程碑式突破。在HARMONi-6研究中，依沃西联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC，中位无进展生存期（mPFS）达到11.14个月，较替雷利珠单抗联合化疗显著延长4.24个月，疾病进展风险降低49%。这一数据在PD-L1阳性人群中同样表现优异，成为首个在头对头试验中超越帕博利珠单抗的新疗法。 双抗领域的交易活跃度同样令人瞩目。2025年5月，辉瑞以12.5亿美元首付款引进三生制药的中期项目；6月，百时美施贵宝以15亿美元首付款与BioNTech合作开发双特异性抗体资产。目前临床阶段的VEGF-PD-1/PD-L1相关项目已超过十余个，涵盖肺癌、胃癌、结直肠癌等多个癌种。1.2 ADC药物的迭代升级 抗体药物偶联物（ADC）在2025年迎来爆发式增长。阿斯利康与第一三共联合开发的TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Datroway）于1月获批用于激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌，6个月后又获批用于EGFR突变型NSCLC，适应症范围超越吉利德的Trodelvy。艾伯维的c-MET靶向ADC telisotuzumab vedotin（Emrelis）也获批用于c-MET蛋白高表达的晚期或转移性非鳞状NSCLC。 中国企业在ADC领域同样成果显著。科伦博泰的TROP2靶向ADC sacituzumab tirumotecan成为首个获批用于TKI治疗后EGFR突变NSCLC二线治疗的"去化疗"方案。信达生物开发的靶向Claudin 18.2的ADC获得FDA快速通道资格，并与武田达成15亿美元授权交易。中国企业还在2025年率先将前两款双载荷ADC推进至临床阶段。1.3 体内CAR-T的技术革命 传统CAR-T疗法虽然对血液肿瘤疗效显著，但体外制备流程复杂、成本高昂限制了其可及性。2025年，行业关注点转向体内CAR-T技术，其制造更简便、成本更低，且可能具备更高的靶向性与疗效。 阿斯利康以4.25亿美元首付（总金额最高10亿美元）收购EsoBiotec，其候选药ESO-T01采用慢病毒载体，能靶向治疗多发性骨髓瘤，初期临床试验数据表现优异。吉利德旗下的Kite收购Interius，其候选药INT2104针对B细胞恶性肿瘤已进入一期临床。艾伯维以21亿美元收购Capstan，其主打药CPTX2309针对自身免疫病，采用LNP-RNA递送系统，已进入一期临床。二、神经退行性疾病：从症状控制到疾病修饰 2.1 生物分子凝聚体靶向疗法 2025年，生物分子凝聚体靶向疗法成为神经退行性疾病治疗的新范式。这项技术通过精确调整RNA结合蛋白的"相分离"行为，成功逆转肌萎缩侧索硬化症（ALS）模型的疾病进程。在动物实验中，单次给药即可将运动神经元中异常蛋白凝聚体减少82%，并显著改善运动功能。 2027年2月，美国FDA授予首款针对额颞叶痴呆的"相分离调节剂"突破性疗法认定。该药物通过精确调整tau蛋白的相分离倾向，防止其形成神经毒性的纤维聚集体。在二期临床试验中，治疗组患者的认知功能下降速度减缓67%，脑脊液中磷酸化tau蛋白水平降低58%。2.2 血脑屏障保护策略 凯斯西储大学研究团队发现，靶向血脑屏障中的15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）可为阿尔茨海默病（AD）治疗提供全新策略。该酶在AD、创伤性脑损伤及衰老过程中进一步升高，进而损害血脑屏障功能。使用药物SW033291阻断该酶活性后，即使在小鼠遭受脑损伤后24小时给药，仍可保护其免于神经退行性病变和认知障碍。 值得注意的是，SW033291并未改变AD患者大脑中淀粉样蛋白的含量，这与近期获批的AD药物仅聚焦于清除淀粉样蛋白形成鲜明对比，为AD治疗提供了全新策略。2.3 基因治疗与细胞替代 2025年，神经退行性疾病的基因治疗和细胞替代治疗取得重要进展。暨南大学闫森团队开发的新型基因治疗策略，通过体内自组装siRNAs递送系统，成功治疗TDP-43相关神经退行性疾病。该策略利用小细胞外囊泡携带TDP-43 siRNAs，在RVG靶向标签作用下高效穿越血脑屏障，递送至中枢神经系统，显著降低TDP-43表达水平。 在细胞治疗方面，京都大学医院团队在Nature发表I/II期研究，将iPS细胞来源的多巴胺能细胞/祖细胞移植进入帕金森病患者脑内，完成24个月随访，安全性良好且运动症状指标改善。中国也出现"国内首例自体iPSC细胞移植治疗帕金森"的公开信息（瑞金医院），标志着细胞替代治疗从概念走向临床实践。三、细胞与基因治疗：从概念叙事到工程交付 3.1 体内基因编辑技术突破 2025年，体内基因编辑技术取得革命性进展。利用LNP递送系统，研究人员可在体内直接编辑造血干细胞或T细胞，实现β-地中海贫血"免供体"、"免移植"治疗，或建立体内持久的免疫细胞"工厂"。Vertex与Orna达成总金额高达43.5亿美元的合作，目标是用LNP技术治疗镰状细胞病和β-地中海贫血，解决现有疗法制造复杂、需要化疗的问题。 Arbor与Chiesi达成超20亿美元合作，开发针对罕见病1型原发性高草酸尿症的疗法ABO-101，用LNP向肝脏递送CRISPR相关基因。Etherna与Dropshot联手（最高9.5亿美元），用LNP-mRNA技术开发心肾疾病疗法，突破LNP以往主要靶向肝脏的局限。3.2 AAV载体靶向扩展 腺相关病毒（AAV）载体在2025年实现从肝脏靶向到多器官递送的重大突破。VectorY与Shape达成12亿美元合作，用优化后的AAV5载体（SHP-DB1）开发神经退行性疾病疗法，这种载体在猴子身上能穿透到大脑深处。Sangamo的专属AAV载体STAC-BBB能穿过血脑屏障，先后和安斯泰来（总13亿美元）、礼来（总14亿美元）合作，开发神经系统疾病疗法。 在眼部疾病方向，礼来花约2.6亿美元收购Adverum，其候选药ixoberogene soroparvote用于治疗湿性黄斑变性，只需一针，比现有需要定期注射的疗法更方便，已进入三期临床。礼来还和MeiraGTx达成超4.75亿美元合作，推进治疗遗传性视网膜病的AAV-AIPL1疗法，这款药已让天生失明的孩子恢复部分视力，很快要提交上市申请。3.3 通用型细胞治疗产业化 2025年，通用型（"现货型"）细胞治疗技术取得重要突破。异体CD19 CAR-NK用于复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）的研究在The Lancet发表，标志着CAR技术从肿瘤治疗拓展到自身免疫病。NEJM发表的研究显示，在不使用免疫抑制药物的情况下，移植基因改造的异体供体β细胞/胰岛细胞，可在体内存活并发挥功能，为1型糖尿病治疗提供新方案。 中国在细胞治疗领域同样成果显著。2025年1月2日，中国首款真正意义上的干细胞新药获批上市，为整个行业打通了从研发到上市的商业化路径。截至2025年9月30日，国内共有81家企业的191款干细胞药物临床试验申请获得受理，75家企业的148款获准默许进入临床试验。适应症覆盖中枢神经系统疾病、呼吸系统疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病以及罕见病和抗衰老领域。四、产业化进程与监管创新 4.1 中国创新药出海潮 2025年，中国创新药出海取得历史性突破。6月，阿斯利康以1.1亿美元预付款与石药集团达成战略研发合作，聚焦AI驱动的新型口服小分子药物开发。7月，NextCure与先声药业宣布达成价值7.45亿美元的合作，共同开发用于治疗实体瘤的新型抗体偶联药物。10月，罗氏与翰森制药签署协议，获得其在研早期结直肠癌抗体偶联药物HS-20110的大中华区以外全球权益。 根据BioSpace报道，2024年大型制药企业从中国生物制药公司引进授权的创新药占比达28%，创下历史新高。监管改革推动中国生物制药领域形成了充满活力的发展环境，相比美国或欧洲，中国的临床试验启动速度更快、成本更低，进一步激发了行业活力。4.2 监管科学化与前瞻性布局 2025年，中国在细胞治疗领域的监管体系日趋完善。国家药监局发布《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》等一系列指导原则，为行业发展提供了科学规范的监管框架。 博鳌、北戴河、南沙等政策特区实施"特许医疗"政策，允许细胞药物"先行先试"，并通过备案制管理和真实世界数据（RWD）应用，为新药在中国的正式注册和商业化探索了宝贵路径，缩短审批周期。4.3 资本市场的强力支持 2025年，细胞治疗领域融资活跃度显著提升。仅2024年，中国干细胞领域的融资总额就高达180亿元人民币。2025年1月首款干细胞新药的获批上市，向所有投资者和研发者证明，细胞治疗在中国的商业化路径是真实可行的，产生了强大的"虹吸效应"，吸引了更多资本进入。 在细胞与基因治疗领域，2025年的并购交易金额创下2020年以来的新高。核心亮点主要集中在体内CAR-T、LNP递送技术、AAV载体靶向扩展三个方向，各大公司都在抢布局，希望能攻克更多疑难病症。五、未来展望与挑战 5.1 技术融合与创新 未来药物研发将更加注重多技术平台的融合。AI与药物研发的深度融合正在加速推动药物开发与生产制造全链条的创新。2025年10月，礼来计划打造业内"算力最强大的超级计算机"，强生着手构建虚拟手术室，两家企业均与英伟达建立合作关系。武田制药与Nabla Bio签署多年期人工智能合作协议，标志着制药行业正站在由"速度、融合、革新"定义的新时代门槛之上。5.2 可及性与可负担性 尽管创新疗法不断涌现，但可及性与可负担性仍是重要挑战。2025年，中国创新药支付体系迎来重大升级，实行"医保保基本、商保补高端"的多层次支付体系，显著提升了创新药的可及性与患者的负担能力。2025年版国家基本医疗保险药品目录新增114种药品（其中50种为1类创新药），调出29种临床无供应或可替代药品，目录内药品总数增至3253种。5.3 安全性监管与伦理考量 随着细胞与基因治疗技术的快速发展，安全性监管和伦理考量日益重要。2025年，Sarepta公司治疗杜氏肌营养不良的上市基因疗法Elevidys出现首例治疗相关死亡病例，迫使行业对该技术的安全性及可扩展性进行彻底重新评估。美国FDA正式推出新政，推动用计算建模、类器官等创新技术替代部分动物实验，标志着药物研发告别"动物依赖"。结语 2025年，全球药物研发领域呈现出前所未有的创新活力。从肿瘤免疫治疗的双特异性抗体和ADC药物，到神经退行性疾病的生物分子凝聚体靶向疗法，再到细胞与基因治疗的体内编辑技术，多个前沿领域取得突破性进展。中国创新药出海潮的兴起、监管体系的完善、资本市场的强力支持，共同推动生命科学领域迎来变革之年。展望未来，随着AI与药物研发的深度融合、多技术平台的协同创新，以及可及性与可负担性问题的逐步解决，药物研发将为更多患者带来希望，重塑人类健康未来。 往期推荐  点击下面蓝色字体即可跳转 基因图谱上的新药密码：赛默飞Ion Torrent NGS如何重塑现代药物研发范式 赛默飞Oncomine在药物研发中的应用 END 科技NO.003 你我相识 |虽迟不晚 点个【赞】或【推荐】 和我分享你此刻的心情吧 ▼ 如果我们同频 请关注我的公众号

自 2017 年Novartis的 Kymriah 和 Kite Pharma 的 Yescarta 获批上市以来，CAR-T 细胞疗法彻底改变了治疗 B 细胞恶性肿瘤的方式...... 当前主流的体外（ex vivo）CAR-T 制备模式依赖于繁复的细胞采集、基因修饰与扩增流程，生产周期长、成本高，且高度依赖个体化细胞来源，使其在可扩展性、可及性和全球部署方面面临显著限制。 为克服上述瓶颈，体内（in vivo）CAR-T 细胞工程策略近年来快速兴起。该方法通过病毒载体或非病毒纳米递送系统将 CAR 基因直接导入患者体内 T 细胞，使其在生理环境中实现原位编程、扩增与功能化。 相较传统模式，体内 CAR-T 有望显著简化制造链条，减少或取消体外加工步骤，并推动“即用型”（off-the-shelf）免疫治疗方式的形成，从而在临床可扩展性、成本结构和普惠性方面带来根本性改善。 图 1： 体外（Ex vivo）CAR-T 细胞治疗与体内（In vivo）CAR-T 细胞治疗[1] 01 In vivo 相较 Ex vivo 技术路径的核心优势  Ex vivo CAR-T 的挑战：主要集中在生产复杂性、患者负担及疗效可控性上。 首先，传统流程依赖体外采集、扩增和回输，操作繁琐、周期长，限制了规模化生产和全球可及性。其次，患者通常需要接受淋巴耗竭预处理，这增加了化疗毒性，并限制了高龄或体弱患者的适用性。再者，Ex vivo CAR-T 往往仅针对单一 T 细胞群体，缺乏对多类内源免疫细胞的同步激活，免疫反应可能不够全面持久。此外，传统“清空—重建”模式可能在体内产生免疫空窗期，增加感染风险和疗效不确定性。 In vivo CAR-T 的优势：通过在体内直接重编程 T 细胞，无需体外采集与扩增，显著简化操作流程，提升生产可扩展性与全球可及性。 部分平台减少甚至避免淋巴耗竭预处理，降低化疗毒性并拓宽适用人群，同时保留最小程度清除以优化转导和扩增。通过同步或序贯改造多类内源免疫细胞，可激活更全面的免疫反应，实现对肿瘤或病灶的持久控制。以“激活宿主免疫”为核心，In vivo 策略避免传统“清空—重建”模式带来的免疫空窗期。 在递送层面，基于 mRNA 或可控载体的策略实现剂量可调、表达时长可控：LNP-mRNA 提供瞬时表达以满足快速反应需求，而整合型慢病毒或基因编辑策略可实现长期 CAR 表达，从而精细匹配不同适应症对疗效、安全性及暴露窗口的需求。 02 In vivo CAR-T 核心技术平台  基因递送载体是实现体内生成 CAR-T 细胞的核心技术，载体的选择和设计直接决定了治疗的靶向特异性、基因工程效率和整体安全性。 目前，主流用于 In vivo CAR-T 的递送载体平台包括：慢病毒载体（LVs) 和脂质纳米颗粒载体(LNP)。 图 2. 基于病毒载体递送平台和脂质纳米颗粒载体递送平台示意图[2] 慢病毒载体递送平台：植入永久芯片  1.慢病毒递送载体的作用机制 我们以 Umoja anti-CD3 scFv 慢病毒载体为例 该过程始于病毒载体表面展示的 anti-CD3 scFv，其特异性识别并结合 T 细胞表面的 CD3 分子，从而实现对目标 T 细胞的精准靶向。受体结合后，细胞膜发生局部内陷并启动受体介导的内吞作用，形成内体囊泡，将病毒颗粒摄入细胞内。 随后，在 Cocal 糖蛋白的介导下，病毒包膜与内体膜融合，病毒颗粒脱壳并将其 RNA 释放至细胞质中。释放的病毒 RNA 在胞质内完成逆转录生成双链 DNA，并在整合酶作用下转运入细胞核，整合至宿主基因组，实现遗传信息的稳定和长期维持。 最终，整合后的 CAR 基因在宿主 T 细胞内被持续转录和翻译，驱动 CAR 蛋白的稳定表达，使 T 细胞获得特异性抗原识别能力及相应的效应杀伤功能。 图 3. 病毒载体递送系统的作用机制[1] 2.慢病毒递送载体核心技术挑战 慢病毒载体（LVs）在体内 CAR-T 应用中仍面临多方面挑战。 首先，脱靶转导与天然趋向性问题显著：LVs 常采用 VSV-G 假型化，通过结合广泛表达的低密度脂蛋白受体（LDLR）获得对多种哺乳动物细胞的感染能力，这在体内 CAR-T 场景中导致靶向精度不足，难以实现仅对 T 细胞的特异性转导。同时，病毒载体仍存在非特异性转导风险，例如针对 CD5 的靶向策略可能同时影响 T 细胞与部分 B 细胞亚群，引发潜在脱靶效应。 其次，安全性与基因毒性问题不容忽视：LVs 可稳定整合至宿主基因组，实现长期转基因表达，但随机整合可能触发致癌基因激活或破坏肿瘤抑制基因，增加基因毒性风险。 此外，慢病毒载体本身具有高免疫原性，全身暴露可在短时间内引发快速免疫反应，强烈的体液免疫反应也限制了重复给药的可行性，同时体内对 CAR 表达水平和转导效率的精确控制仍存在困难。 最后，生产与转化难度较高：LVs 的大规模 GMP 生产依赖哺乳动物细胞系培养、多步离心或柱层析纯化，需保证批次一致性、载体滴度及稳定性，并符合严格监管要求。 3.慢病毒递送载体前沿突破策略 针对体内 CAR-T 应用，慢病毒载体的精准靶向和功能优化策略正在不断推进。 首先，为提高趋向性和靶向精度，VSV-G 可通过关键残基（如 K47、R354、H8、I182、I331）突变消除对 LDLR 的天然结合，同时保留膜融合功能；T214N/T352A 等突变可增强血清失活耐受性。此外，副黏病毒假型化策略，如尼帕病毒（NiV）或麻疹病毒（MV）包膜蛋白，利用其附着与融合功能分离的特性，通过对 G 或 H 蛋白的工程化改造废除天然附着，实现对 T 细胞的特异性转导。 在此基础上，可将 scFv、VHH 或 DARPin 等靶向元件整合至“受体盲”的糖蛋白上，选择 CD3、CD7 或 CD4/CD8 等 T 细胞靶点，实现精确定向；部分平台还可通过双特异性抗体接头（如抗 CD3/SINV E2 串联抗原结合片段）实现灵活的 T 细胞重定向。 为增强 CAR-T 的功能与体内抗肿瘤效力，可在 CAR 构建体设计中系统性整合 T 细胞激活与共刺激信号。例如，将抗 CD3 scFv 与 CD80、CD58 等共刺激分子进行多域融合，使 CAR-T 在识别靶抗原的同时同步触发激活与共刺激通路，从而显著提升 T 细胞的扩增能力、细胞毒性及功能持久性。 在安全性方面，需要从脱靶转导、异常表达及免疫原性等多个层面进行综合控制。通过采用 T 细胞特异性启动子并引入安全开关，可有效限制 CAR 表达的细胞类型并在必要时实现可控终止。 在载体设计上，结合第 4 代 SupA2KO-LV 骨架与 TRiP 系统，可抑制慢病毒生产过程中异常 RNA 剪接及 CAR 蛋白被动掺入病毒颗粒，从而显著降低非目标细胞转导风险。针对免疫原性问题，可通过衣壳或包膜蛋白诱变及假型化策略减少免疫识别，并辅以空病毒颗粒吸附中和抗体或短期抑制 B 细胞反应，以进一步提升整体安全性及重复给药的可行性。 图 4. LVs 的靶向重定向策略[3] 脂质纳米颗粒载体递送平台：下发临时指令 1.脂质纳米颗粒递送载体的作用机制 我们以靶向 CD5 脂质纳米颗粒载体为例 tLNP 通过表面偶联抗体（如：CD5 binder）识别 T 细胞表面的 CD5 分子，实现精确靶向并提升递送特异性。tLNP与受体结合后触发受体介导的内吞作用，T 细胞膜局部内陷形成内体囊泡，将 tLNP 摄入细胞内。 随后，内体酸化诱导脂质质子化，破坏内体膜结构，使递送的 mRNA 或其他核酸逃逸至胞质。在胞质中，mRNA 被直接翻译为功能蛋白，所递送的核酸驱动目标蛋白（如 CAR）的表达，使 T 细胞获得特定抗原识别与效应功能，从而实现预期的治疗作用。 图 5. 靶向型脂质纳米颗粒载体递送系统的作用机制[4] 2.脂质纳米颗粒递载体核心技术挑战 LNP 递送系统在体内 CAR-T 应用中仍面临多方面局限。首先，其生物分布表现出明显的肝脏富集，限制了向肝外组织、尤其是淋巴器官或循环中 T 细胞的递送效率。 其次，由于 LNP 主要递送 mRNA，其天然特性导致表达短暂，对于需要长期免疫监视的疾病（如肿瘤），CAR 持久性受限；尽管可通过重复给药延长疗效，但会增加抗药性抗体产生的风险，并提高治疗成本。 此外，作为非病毒递送系统，LNP 的内体逃逸效率较低，是核酸生物利用度的主要瓶颈。偶联抗体虽可提升 T 细胞靶向特异性，但可能引发免疫原性问题。 最后，尽管理论上非病毒载体更易大规模生产，但含功能性抗体的复杂 LNP 制备仍存在制造难度，确保批次一致性及长期稳定性仍是技术和监管上的挑战。 3.LNP 载体平台前沿突破策略 为提升 LNP 在体内 CAR-T 应用中的靶向性并克服肝脏富集问题，研究主要集中于两类策略：靶向性 LNP（tLNP）与选择性器官靶向 LNP（SORT-LNP）。 tLNP 通过表面小片段靶向分子（如 Fab、scFv、VHH 或 DARPin）替代全长 IgG 抗体，降低免疫原性与血清清除，同时实现高效 T 细胞递送。例如，Capstan Therapeutics 使用 CD8 靶向 DARPin-LNP 成功绕过肝脏富集，实现高效体内 T 细胞工程。此外，优化配体偶联技术（如 GRIT 的 CLAMP 技术或 ApoA1 “Grab抗体”融合策略）可提高偶联效率、减少化学修饰，并简化可扩展制造流程。 SORT-LNP 则通过调控 LNP 表面生物分子冠（biocorona）或基于电荷特性的脂质调控生物分布，如阴离子 SORT 脂质通过富集 ApoE 定向至脾脏，实现高效脾脏 T 细胞转染，无需主动靶向配体即可体内生成 CAR-T 细胞。 针对 mRNA 表达短暂性问题，优化策略包括使用环状 RNA（circRNA）延长半衰期，实现更持久的 CAR 表达；结合 Cas9/sgRNA 或 RNA 基因编写器实现 CAR 基因的位点特异性整合，以获得长期稳定表达；通过密码子优化增强 mRNA 稳定性与翻译效率，同时降低免疫原性；以及辅以辅助因子共递送（如 IL-7/IL-15），增强体内 CAR-T 细胞扩增与持久性。例如，tLNP 同步递送 CAR mRNA 与 IL-7 mRNA 在黑色素瘤治疗中显示出良好疗效，circRNA CAR-LNP 在结直肠癌模型中亦表现出显著抑瘤作用。 图 6. tLNPs 的靶向重定向策略及 CAR 基因递送示意图[3] 03 临床进展：从实验室走向临床  目前，全球尚无任何体内 CAR-T（in vivo CAR-T）产品获批上市，该技术正处于由概念验证迈向早期临床开发的关键过渡期。自 2017 年首次完成 in vivo CAR-T 的概念性验证以来，相关研究已逐步构建起从基础机制、递送技术到临床探索的完整发展轨迹。 在临床前阶段，研究重点主要围绕病毒载体与非病毒载体两大技术路径的系统优化展开，涵盖定向递送效率、靶细胞特异性、表达量与持续时间的可控性及整体安全性等关键参数的改良。随着载体工程、特异启动子、核酸稳定化策略和免疫调控模块等技术不断迭代，体内 CAR-T 的整体技术成熟度显著提升。 伴随平台技术的成熟，临床研发进度亦快速加快。截至 2025 年底，全球范围内已有超过 30 项体内 CAR-T 临床试验登记在案，且基于病毒载体和非病毒载体的平台均已发表首批人体临床数据，标志着In vivo CAR-T技术的临床转化进入重要里程碑阶段。 图 7. In vivo CAR-T 从概念验证到临床转化的关键里程碑[3] 病毒载体驱动的 in vivo CAR-T 平台临床进展 基于工程化病毒载体的 in vivo CAR-T 技术正快速从动物实验迈向临床验证，多家企业已形成多靶点、多策略并行发展的竞争态势。 1.Interius BioTherapeutics： INT2104 在 PBMC 人源化小鼠中诱导显著肿瘤清除，并在食蟹猴中实现 ≥75% B 细胞去除，已进入首次人体临床试验（NCT06539338）。其下一代候选药物 INT2106 面向自身免疫性疾病，显示病毒载体平台向多领域扩展的潜力。 2.Umoja Biopharma： 通过 Vivovec 平台改造第三代慢病毒载体，实现体内 CAR-T 生成。候选产品 UB-VV100 在 CD34⁺ 人源化小鼠中显示卓越 B 细胞清除，并在犬模型中表现出主要免疫组织转导特性。优化版本 UB-VV111 融入多结构域融合蛋白以增强 T 细胞活化与扩增，已获 FDA 批准开展临床试验；UB-VV400 亦处于临床推进中。 3.Genocury： JY231在一例难治性 DLBCL 患者中实现 35 天完全缓解（CR），验证了体内直达型 CAR-T 的临床可行性，但仍依赖单采与淋巴清除，尚未完全摆脱 ex vivo 流程限制。 4.Kelonia Therapeutics： KLN-1010 基于 iGPS™ 平台开发用于 BCMA 靶向，在小鼠及食蟹猴模型中展现良好安全性和显著靶向清除效果，目前已进入 I 期临床试验（NCT07075185）。 5.EsoBiotec： ESO-T01 平台通过突变 VSV-G 包膜、VHH 分子靶向 TCRαβ、T 细胞特异启动子及 MHC-I 缺失/CD47 过表达等多重工程化，实现高度 T 细胞选择性与免疫逃逸。在首批 4 名受试者中获得 100% 客观缓解率（2 例 CR、2 例 PR），体内扩增与持续性接近商业化 CAR-T，并在髓外病灶清除中表现突出，显示出平台突破性潜力。 Table 1 基于慢病毒递送载体的临床研究进展[3] 基于 LNP 的 in vivo CAR-T 平台进展 基于 LNP 的体内 CAR 技术正快速扩展至血液肿瘤、实体瘤及自身免疫疾病，并实现多类免疫细胞的原位工程化。 1.Myeloid Therapeutics： MT-302 与 MT-303 是首批针对实体瘤的体内 CAR-myeloid 候选药物，通过 mRNA-LNP 重编程髓系细胞表达 CD89，并分别引入 TROP2-CAR 或 GPC3-CAR。早期临床及临床前研究显示，输注数小时内即可诱导循环髓系细胞表达 CAR，并在肿瘤组织中与癌细胞共定位，同时激活以干扰素为核心的免疫信号，验证了体内快速诱导免疫效应的可行性。 2.Capstan Therapeutics： CPTX2309 在非人灵长类动物中展现显著记忆 B 细胞清除能力，同时恢复 B 细胞稳态，目前已进入健康受试者 I 期安全性研究。 3.Immorna： JCXH-213 可同时向 T 细胞、NK 细胞及巨噬细胞递送 CAR mRNA，实现多免疫细胞协同抗肿瘤效应，首例受试者已完成给药，显示了多效应细胞联合工程化的潜力。 4.Shenzhen MagicRNA： HN2301 为靶向 CD8 的 LNP-CD19 CAR mRNA 产品，在难治性系统性红斑狼疮患者中表现良好耐受性，显著降低疾病活动度，无高等级 CRS 或 ICANS，为体内 CAR-T 在自身免疫疾病领域的临床应用提供首批有力证据，进一步验证其广泛适应证潜力。 5.其他企业： Orna、Sanofi、Tessera、Orbital、Carisma/Moderna 等，亦在推进多款 LNP 或 LNP/VLP 平台，靶向 CD19、CD20、BCMA、CD22、GPC3 等抗原，覆盖血液肿瘤、实体瘤及自身免疫疾病，显示出广泛可扩展性。 Table 2 基于脂质纳米载体递送载体的临床研究进展[3] 04 未来展望：开启免疫治疗新篇章  In vivo CAR-T 技术正处于免疫治疗发展的关键转折点。 它标志着免疫疗法正从高度个体化向更广泛可及、从复杂工艺向简化流程、从专科化应用向多适应证扩展的重要变革方向。相比传统体外 CAR-T，体内 CAR-T 不仅显著降低了成本并提升了可及性，更为肿瘤、自身免疫及感染性疾病等多种疾病提供了精准干预的新工具。尽管递送效率、剂量优化和药代动力学仍是关键挑战，但随着病毒与非病毒平台技术的迭代，这些障碍有望逐步克服。 未来，体内 CAR‑T 在肿瘤学及自身免疫疾病领域的广泛应用潜力，可能为患者提供更安全、高效且可及的个性化免疫治疗方案。 参考文献： [1] Huang Y, Cao R, et al. In vivo CAR‑T cell therapy: new breakthroughs for cell‑based tumor immunotherapy. Hum Vaccin Immunother. 2025;21(1):2558403. doi:10.1080/21645515.2025.2558403. [2] Bot A, Scharenberg A, et al. In vivo chimeric antigen receptor (CAR)‑T cell therapy. Nat Rev Drug Discov. 2025 Sep 30:online ahead of print. doi:10.1038/s41573-025-01291-5. [3] Xu J, Chen Z, et al. In vivo CAR cell therapy: from bench to bedside. J Hematol Oncol. 2025;18:105. doi:10.1186/s13045-025-01759-2. [4] Rurik JG, Tombácz I, et al. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science. 2022;375(6576):91–96. doi:10.1126/science.abm0594.  活动预告  2026年01月07日，蓬勃生物将于北京举办“LVV&LNP双轨驱动下的体内CAR-T产业化之路”城市行活动。 活动上，蓬勃生物将邀请业内和本地大咖共同参与，围绕技术路线、CMC开发、质控监管、未来趋势等前沿议题与观众深度交流，共同推动该技术加速向临床转化，深度分析体内CAR-T的产业化进程。 欢迎扫码报名！ 关于蓬勃生物 蓬勃生物（ProBio）致力于为生物科技公司及制药公司提供一站式CDMO服务，帮助全球客户加速新药研发进程，服务涵盖临床试验到商业化生产。蓬勃生物始终秉持“质量为先，创新驱动”的理念，与全球生物科技公司携手合作，致力于加速先进疗法的交付，以满足患者的需求。 关注我们,了解更多