CPTX-2309

摘要:体内CAR-T疗法 (in vivo CAR-T) 旨在通过使用病毒载体或非病毒脂质纳米颗粒（LNP）/mRNA在体内直接编程T细胞，从而绕过体外细胞采集和制造过程，有望降低成本、实现门诊给药并改善治疗可及性——特别是对于大型自身免疫适应症。 早期的首次人体研究于2024-2025年启动（慢病毒和LNP/mRNA方法），大型制药公司的收购活动以及CRO/行业分析均预测该技术在肿瘤学和自身免疫领域将快速扩展,随着这一领域市场交易的不断增加，in vivo CAR-T 有望颠覆细胞治疗领域。 -全球发展现状（2024–2025年） 临床进展势头： LNP/mRNA方法：宾夕法尼亚大学/Capstan在2025年《科学》杂志上发表论文，证明靶向LNP可将CAR mRNA递送至CD8⁺ T细胞，在人源化小鼠和非人灵长类动物中实现强劲的B细胞耗竭。Capstan于2025年6月宣布启动CPTX2309（抗CD19体内CAR-T）针对自身免疫适应症的I期临床试验。 慢病毒载体方法：Interius（于2025年8月被Kite/Gilead收购）、Umoja和Kelonia将其慢病毒体内平台推进至或进入I期临床试验；案例报告和会议数据展示了可行性（例如，靶向CD3的血清稳定慢病毒在体内生成CAR-T细胞，ASH 2023）。 中国/欧盟活动：报告描述了研究者发起的体内CD19 CAR-T案例在B细胞非霍奇金淋巴瘤中显示疗效，以及新进入者（如Grit Biotechnology的GT801，LNP递送）于2025年进入临床。 研发管线增长：CRO分析（Novotech）估计，从2020年到2024年，已披露的体内CAR资产增加了10倍以上，累计融资超过20亿美元，到2025年底资产数量将超过100项；首次人体试验于2025年启动。《自然》杂志2024/2025年的报道强调了其速度优势、潜在更低的商品销售成本（COGS）（估计每次重编程盒约5000美元）、无需淋巴细胞清除以及基于mRNA的瞬时表达方法允许重复给药的潜力。 - 技术路线图 目前主要出现两种主要模式及其变体，靶向LNP/mRNA（瞬时CAR表达）： tLNP设计：包含新型可电离脂质（如L829）和抗体配体（抗CD5或抗CD8）的五组分LNP，以实现肝外T细胞趋向性；UTR/密码子优化改善了CAR表达/功能。已在非人灵长类动物中证明B细胞耗竭，并在人源化小鼠中证明肿瘤控制。 变体：使用环状RNA延长表达（用于炎症衰老的senolytic CAR-T；《细胞报告医学》2025），正在探索无配体LNP以提高可制造性。 重复给药/门诊愿景：mRNA瞬时表达可能允许重复给药和用于自身免疫疾病；综述文章概述了制造/安全性的考虑因素。 工程化慢病毒载体（持久性CAR整合）： T细胞特异性慢病毒：表面工程化的抗CD3或多结构域融合配体，用于在体内激活/转导T细胞，在模型中显示快速的CAR-T细胞扩增和B细胞清除；多个团队已进入I期临床试验。 战略吸引力：更高的持久性和现有的慢病毒CMC经验；Kite/Interius、Umoja、Kelonia是领先的参与者。 DNA/转座子及混合系统（新兴）： 通过靶向LNP递送微型环DNA + 转座酶（Sleeping Beauty），用于在体内实现稳定整合（临床前研究，JITC 2025）。 piggyBac平台（Poseida/Roche）强调大容量载物和持久表达；虽然广泛用于体外，公司也在开发体内递送工具包。 路线图总结： 近期（2024–2026年）：LNP/mRNA在自身免疫病的首次人体研究；慢病毒在血液恶性肿瘤的I期研究。 中期（2026–2028年）：剂量探索、护理点扩展、重复给药方案以及实体瘤探索。 长期：标准化的门诊方案、组合设计（逻辑门控、细胞因子回路）和更广泛的地理可及性。 -研发中的管线 Capstan Therapeutics – CPTX2309（抗CD19体内CAR-T，tLNP/mRNA）：针对B细胞介导的自身免疫病进行I期临床试验；稳健的临床前NHP/小鼠数据。 Kite (Gilead) / Interius – INT-2104（CD20，慢病毒）：首次人体研究于2024年10月启动；平台于2025年8月被Kite收购。 Umoja Biopharma – UB-VV111（CD19，慢病毒体内）和VivoVec/RACR平台；《血液》杂志2024/2025年临床前和NHP数据。 Kelonia Therapeutics – KLN-1010（抗BCMA，类慢病毒体内）：根据行业追踪器报告，2025年首例患者给药。 Sanofi（临床前）：T细胞靶向LNP在体外/体内生成CAR-T（CD22 CAR mRNA海报，2025年）。 学术/中国进入者：研究者发起的CD19体内CAR-T案例治疗DLBCL（部分缓解）和中国新生物技术试验（如Grit的GT801 LNP平台）。 其他赋能研究：关于CRISPR/LNP体内CAR-T、LNP设计和DNA基LNP系统的综述和方法（JITC/纳米尺度视野/分子生物学报告，2024–2025年）。 -市场规模与复合年增长率（早期，方向性） 可及性与规模驱动因素：体内CAR-T旨在降低制造成本，实现现成给药，并扩展至自身免疫/纤维化适应症——相较于体外CAR-T，将驱动更广阔的可及市场。 管线与投资代理指标：CRO/行业报告（Novotech）指出累计融资超过20亿美元，资产增长超过10倍（2020–2024年），到2025年资产超过100项，以及2025年启动的首次人体试验——这表明在安全性和有效性得到验证的前提下，体内CAR-T领域在未来5-7年将呈现两位数复合年增长率。 细分市场估计：虽然针对体内CAR-T的正式联合市场报告仍然稀缺，但多项分析预测，随着自身免疫病成为主要驱动因素，该领域将呈现强劲增长。鉴于早期阶段，CRO/分析师评论引用的是定性的复合年增长率前景（中双位数至>30%），而非经过审计的收入基础；具体数字将取决于II/III期临床试验的成功和监管路径。 规划解读：在关键数据出现之前，将体内CAR-T的市场规模视为基于情景的预测；近期的价值拐点取决于：(1) 自身免疫病的验证（门诊、重复给药），(2) 血液肿瘤领域与体外CAR-T在持久性/安全性上的头对头比较，(3) CMC的可重复性和区域报销政策。 -关键挑战 靶向递送至T细胞（超越肝脏）：实现肝外趋向性和高效T细胞转染并非易事；tLNP（可电离脂质+抗体配体）和工程化慢病毒是两种解决方案，但各自在制造和免疫原性方面存在权衡。 安全性控制：风险包括细胞因子释放综合征/免疫效应细胞相关神经毒性综合征、脱靶转导以及整合载体的插入突变风险；综述讨论了基因组整合安全性和长期毒性监测。 表达动力学：瞬时mRNA可能需要重复给药；持久的慢病毒可能增加整合风险。平衡效力和控制仍然是核心问题。 CMC与规模化：抗体偶联LNP面临批次可重复性和配体密度控制的挑战；慢病毒生产必须解决用于全身给药的滴度、稳定性和血清中和问题。 监管路径：体内CAR-T模糊了基因治疗和细胞治疗之间的界限；试验设计（免淋巴细胞清除、门诊给药）和质量属性需要达成共识。 - 机遇 自身免疫疾病作为首个商业切入点：患者群体庞大，通过B细胞耗竭实现免疫重置，以及潜在的门诊、免淋巴细胞清除方案（例如Capstan的CD19项目；Kyverna的体外数据支持该适应症策略）。 重复给药与护理点扩展：瞬时mRNA平台支持重复给药，开启了相较于集中式细胞治疗中心的社区诊所模式。 混合载体与合成生物学：用于延长表达的环状RNA、用于稳定整合且无需病毒的DNA-LNP + 转座酶，以及用于最小化毒性的逻辑门控CAR。 成本与可及性变革：如果商品销售成本和周期时间显著下降，支付方可能支持在更早的治疗线中进行更广泛的覆盖。 -顶级生物技术/生物制药投资方与参与者（全球） AbbVie — 于2025年收购Capstan Therapeutics（tLNP/mRNA体内CAR-T）；战略重点首先放在自身免疫病上。 Gilead/Kite — 于2025年8月收购Interius BioTherapeutics（工程化慢病毒体内平台）。 AstraZeneca — 据报道于2025年收购EsoBiotec以获得慢病毒平台；正在构建体内免疫细胞工程能力。 Umoja Biopharma — VivoVec/RACR慢病毒体内平台；多个合作和临床前/NHP数据。 Kelonia Therapeutics — 类慢病毒靶向载体；BCMA项目进入临床（2025年）。 Sanofi — T细胞靶向LNP临床前数据（CD22 mRNA CAR）；宣布了三个体内项目（《自然》报告）。 Capstan Therapeutics — tLNP/mRNA CPTX2309 I期临床试验；《科学》2025年数据（与宾夕法尼亚大学合作）。 Poseida (Roche) — piggyBac/Cas-CLOVER平台；正在开发非病毒递送以支持体内基因工程。 Grit Biotechnology (中国) — GT801（LNP体内CAR-T）根据追踪器于2025年进入临床。 Novotech CRO — 多份白皮书和支持全球首批体内试验，追踪全球管线和试验运营。 -对研发与商业的战略启示 适应症选择：优先考虑自身免疫性B细胞疾病（如SLE、gMG、IgG4-RD等），其中通过CD19/CD20靶点进行免疫重置已显示益处，并且重复给药可能被接受。 载体选择： 如果重复给药、门诊治疗和非整合安全性至关重要，则选择LNP/mRNA。 如果目标是持久性和单次给药缓解，则选择慢病毒；投资于靶向配体和血清稳定包膜。 CMC/分析：严格控制配体密度、颗粒大小、包封效率和关键质量属性 panel（例如，并行毛细管电泳和先进表征）以确保可重复性。 监管与卫生技术评估：早期接触以确定质量、持久性终点、护理点模式以及类似于基因治疗的长期随访。 -结论 体内CAR-T已从概念发展到临床，在2025年开展了多项首次人体研究并发生了高调并购。技术路线图涵盖tLNP/mRNA（瞬时、可重复给药）和工程化慢病毒（持久整合），新兴的混合DNA/转座子路径也在发展。市场前景广阔但依赖于数据；一旦II期临床试验出现积极信号且成本被支付方接受，该细分领域预计将呈现两位数复合年增长率。靶向递送、安全性控制、CMC等瓶颈正在被积极攻克，为自身免疫病创造了近期机遇，并为长期扩展到实体瘤奠定了基础。参考资料： Nanoscale Horizons/J. Nanobiotechnology (2024–2025) & reviews: LNP design and clinical considerations for in vivo CAR‑T.  Science (2025): Capstan/Penn tLNP/mRNA in vivo CAR‑T preclinical NHP/mouse data; Phase 1 start.  JITC (2024–2025): Case report (in vivo CD19 CAR‑T, B‑NHL) and DNA‑LNP/transposase preclinical study.  Nature news/features on in vivo CAR‑T clinical entry and economics (2024–2025). 。 Industry/CRO (Novotech 2025): Global pipeline growth, funding, and clinical trial landscape. Company/analyst trackers (2025): M&A and new entrants (AbbVie–Capstan; Kite–Interius; Grit GT801).

今年，艾伯维斥资 21 亿美元收购 Capstan Therapeutics 及其体内 CAR-T 技术，该技术利用 mRNA 的脂质纳米颗粒 (LNP) 来重编程免疫细胞。Capstan 的主要资产旨在重置免疫系统，以治疗 B 细胞驱动的自身免疫性疾病，但该技术也可能应用于癌症及其他领域。 Capstan 首席执行官 Laura Shawver 在一份声明中表示：“体内 CAR-T 疗法代表着医学领域一种潜在的全新治疗模式——它融合了细胞疗法的变革力量，并兼具现成生物制剂的可及性和可扩展性。这项技术有望成为治疗多种自身免疫性疾病的首创平台。我们相信，此次交易将使我们更接近实现共同使命，将这些创新疗法带给有需要的患者。” CAR-T 细胞是经过基因改造的免疫细胞，能够表达嵌合抗原受体（CAR），这种受体能够结合并摧毁特定类型的细胞。第一代 CAR-T 细胞是在体外从患者体内提取的 T 细胞中产生的，其靶向作用于 B 细胞，用于治疗各种血癌。但该疗法在实体瘤治疗中尚未取得明显成功。 许多 CAR-T 开发商已将重点转向自身免疫性疾病，希望这些药物也能重置免疫系统 ，为包括系统性红斑狼疮 (SLE) 和多发性硬化症在内的自身免疫性疾病提供持久的治疗。目前，许多公司正在体外测试 CAR-T 在各种自身免疫性疾病中的应用。例如，诺华公司的 CD19 靶向 rapcabtagene autoleucel 目前正在进行 SLE、抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关血管炎、肌炎和硬皮病的 II 期试验，以及类风湿性关节炎、干燥综合征、多发性硬化症和癌症的 I/II 期试验。 然而，体外 CAR-T 细胞制备困难且价格昂贵，患者在接受这些细胞疗法输注之前需要接受严格的化疗方案，以便为工程化的免疫细胞腾出空间。现成的体内 T 细胞重编程有望提供更快、更便宜且可能更好的替代方案。 目前，已有超过 6 个体内 CAR T 项目进入临床阶段 ，它们使用各种载体、重编程工具和治疗有效载荷来针对不同的免疫细胞亚群（表 1）。表 1 | 正在开发中的选定体内 CAR 免疫细胞 Capstan 的 CPTX2309 是 AbbVie 近期交易的核心产品，它使用一种镶嵌有 CD8 抗体的 LNP，靶向 CD8 + 细胞毒性 T 细胞进行重编程，同时保留 CD4 + 辅助性 T 细胞。LNP 递送编码靶向 CD19 CAR 的 mRNA 有效载荷——将靶向 T 细胞暂时转化为 B 细胞杀伤剂。这种效果仅在瞬时 mRNA 分子持续存在时才会持续，这在自身免疫性疾病中可能具有安全优势，因为这类疾病可能不需要长期持续使用 CAR-T 细胞。 Capstan 最近在 《Science》杂志上发表了其 CAR T 平台的文章。 Kelonia Therapeutics 首席执行官 Kevin Friedman 表示：“艾伯维收购 Capstan 是对体内 CAR-T 领域及其重塑严重疾病治疗方式潜力的有力认可。此次交易反映了该领域的蓬勃发展势头，并增强了体内 T 细胞疗法对那些期待更好治疗方案的患者的承诺。” 相比之下，Kelonia 最初优先考虑其体内 CAR-T 疗法的癌症应用。其 KLN-1010 使用慢病毒载体永久性地重编程 T 细胞，使其表达靶向 BCMA 的 CAR。该候选药物目前正在进行治疗多发性骨髓瘤的 I 期临床试验。Friedman 补充说，慢病毒载体可以实现更长期的 T 细胞重编程，这种持久的效应可能是癌症应 参考：【Science】体内 CAR T 细胞治疗肿瘤和自免疾病 感谢点赞，及转发分享的朋友。  公众号开放转载，同样欢迎大家提出需求、留言与探讨。