A Phase 1 First in Human Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of AMG 224 in Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

This is a first in human phase 1 multicenter open label study in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma.

开始日期2015-11-20

申办/合作机构

Amgen, Inc.

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2021-01-01·Leukemia1区 · 医学

Phase 1 study of the anti-BCMA antibody-drug conjugate AMG 224 in patients with relapsed/refractory multiple myeloma

1区 · 医学

Letter

作者: Ngarmchamnanrith, Gataree ; Upreti, Vijay V ; Lee, Hans C ; Hu, Xuguang ; Landgren, Ola ; Raje, Noopur S ; Spencer, Andrew ; Fujii, Hisaki ; Rasmussen, Erik ; Avilion, Ariel A ; Wang, Jin

A multi-center, phase 1, open-label, first-in-human study was conducted investigating the safety and tolerability, maximum tolerated dose (MTD), pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy of AMG 224 in patients with relapsed or refractory (R/R) multiple myeloma (MM) with ≥ 3 lines of prior therapy including an immunomodulatory drugs (IMiDs) and proteasome inhibitors (PIs).In the dose expansion, patients were divided into groups A (prior anti-CD38 antibody) and B (no prior anti-CD38 antibody) and received i.v. AMG 224 at the preliminary MTD determined during dose escalation, adjusted for body weightIn the dose escalation, patients received i.v. AMG 224 every 3 wk (Q3W) at prespecified doses of 30-300 mg in a 3 + 3 design, with no mandated premedications.Objective responses occurred in 5/21 patients refractory to prior IMiDs, 3/14 refractory to prior PIs, 3/13 refractory to prior IMiDs and PIs, and 1/7 refractory to prior daratumumab.In conclusion, this phase 1 first-in-human study of AMG 224 in patients with R/R MM demonstrated a favorable pharmacokinetic and manageable safety profile and single-agent activity with the achievement of durable responses in some patients.

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2024-12-13

·靶点圈

BCMA ADC药物市场风云变幻：GSK的Blenrep能否重夺市场领先地位？

靶向BCMA的ADC药物？当前进展？请跟随小编的脚步一起来揭秘吧！引言玛贝妥单抗(Blenrep®)是一款由葛兰素史克(GSK)和Seagen合作开发的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的抗体药物偶联物(ADC)。在多发性骨髓瘤(MM)治疗领域经历了大起大落，同时也面临着复杂的竞争格局。 BCMA BCMA也称TNFRSF17，是TNF受体超家族成员，主要表达在成熟B淋巴细胞和浆细胞表面。在病理情况下，BCMA几乎在所有MM肿瘤细胞系(80%–100%)都有表达，对MM细胞的存活、增殖、转移和耐药至关重要，这使得BCMA成为MM药物研发中的明星靶点。 ADC ADC是一类由抗体、连接头和细胞毒性有效载荷组成的靶向生物药剂。ADC结合了单克隆抗体的高选择性及细胞毒性分子的高效性，同时降低毒副反应，已成为抗肿瘤抗体药物研发的重要趋势。 MM MM是一种恶性浆细胞疾病，通常被认为是可治疗但不可治愈的，多发于中老年人。临床面临的主要问题是复发和难治性，现有的疗法只能缓解症状，不能彻底清除肿瘤，因此需要不断研究新的疗法。全球首款靶向BCMA的ADC--Blenrep Blenrep 原研：GSK 靶点：BCMA 抗体：全人源化抗体毒素：auristatin-F（MMAF）连接子：MC 适应症：多发性骨髓瘤研究状态：申请上市 Blenrep 多模式作用机制 Blenrep在MM治疗领域的跌宕之路 1 上市之路 Blenrep 首次获批上市 Blenrep于2020年8月5日作为单药疗法获得FDA加速批准。2020年8月25日，获得EMA批准。 Blenrep在欧美首次批准基于一项开放标签、多中心的DREAMM-2临床研究。结果显示：Blenrep(2.5mg/kg,Q3W)单药治疗的总缓解率(ORR)为31%，中位缓解持续时间(DoR)尚未达到，但在病情缓解的应答患者中，有73%的患者DoR大于6个月。 2020年5月，GSK在ASCO上公布了DREAMM-6研究的数据。该研究评估Blenrep(2.5mg/kg)联合硼替佐米/地塞米松的疗效和安全性。结果显示：Blenrep联合硼替佐米/地塞米松治疗的ORR达到了78%，50%达到非常好的部分缓解(VGPR)、28%为部分缓解(PR)。获得临床受益最小缓解或更好的患者比例为83%。中位治疗18.2周时，中位DoR尚未达到。作为首个获得FDA批准的BCMA靶向治疗药物，Blenrep在市场上市后迅速占据了领先地位。2021年全年实现了1.22亿美元的销售额，并在2022年上半年的销售额超过了1亿美元，显示出其在医药市场中的显著增长潜力。 2 撤市之殇 DREAMM-3验证性试验失败撤市 2022年11月，GSK宣布其验证性临床Ⅲ期DREAMM-3试验失败，未达到临床终点。这是一项“头对头”的优效性试验，研究对比了Blenrep单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松的疗效。结果显示：Blenrep组与对照组的中位无进展生存期（mPFS）分别为11.2个月和7个月，虽然Blenrep组更长，但不显著。Blenrep组与对照组ORR分别为41%和36%，12个月DoR率分别为76.8%和48.4%，中位DoR未达到，安全性方面与此前报告一致。在这项临床研究中，GSK采用了无进展生存期(PFS)为替代性终点，但仍未达到研究终点。鉴于DREAMM-3临床试验未能取得成功，GSK依照FDA的指示，取消Blenrep在美国市场的上市，并于2022年12月撤出美国市场。不过，GSK没有停止这款药物的开发，一直在其他地区推进Blenrep的可及性，且在欧盟的销售也仍旧继续。 3 重返之望 Dream-7和Dream-8助力重返市场 2024年6月，GSK在ASCO大会上公布了DREAMM-7(NCT04246047)试验的最新临床数据。结果显示：相较于标准疗法,"Blenrep+硼替佐米+地塞米松"治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者，将PFS延长了近3倍(36.6个月 VS 13.4个月)，疾病进展或死亡风险降低了60%。另外，在DREAMM-8更新临床数据中，"Blenrep+泊马度胺+地塞米松"相对于对照组也表现出显著意义的统计学及PFS获益。结果显示：中位随访21.78个月时，"Blenrep+泊马度胺+地塞米松"的12个月PFS率为71%，对照组为51%。基于DREAMM-7和DREAMM-8临床试验的结果，2024年7月，GSK再次提交了Blenrep的上市申请，并获得EMA的受理，与硼替佐米/泊马度胺+地塞米松联用于复发或难治性多发性骨髓瘤的二线治疗。12 月 07 日，CDE 官网显示，Blenrep上市申请获得受理。下一步，GSK极有可能凭借着新数据重新在美递交上市申请，重新挑战全球最大药物市场。 4 未来期待 Blenrep的未来作为广泛存在于MM细胞表面的生物标志物，靶向BCMA的疗法研发热度极高。虽然Blenrep取得了积极的临床结果，但在Blenrep缺席的两年内，MM赛道已经发生了巨大变化，出现了不少强劲对手。Blenrep作为先行者的优势消失了，想重新在市场上占有一席之地并不容易。中国多发性骨髓药物市场规模（十亿元人民币） Blenrep在放弃单药使用转向联用方案的同时也可能受到多方面掣肘。例如，现阶段只能将其视作是"辅助用药"或者"组合疗法"的一部分，而非独立的治疗产品。这意味着即使Blenrep能够通过DREAMM-7和DREAMM-8晋升为二线用药，但在定价、市场准入乃至临床应用方面都需要与其他相关药物捆绑考虑，后者在治疗方案中的进退，也会影响Blenrep的未来。靶向BCMA的其他ADC药物--临床数据 HDP-101 原研：Heidelberg Pharma 靶点：BCMA 抗体：全人源化抗体毒素：Amanitin衍生物（鹅膏蕈碱）连接子：Val-Ala（二肽）适应症：多发性骨髓瘤研究状态：临床II期 2023年12月10日，Heidelberg在ASH会议上展示了HDP-101的临床I/IIa期试验安全性初步数据。结果显示：HDP-101未发生可耐受性毒性和无剂量限值性毒性。未观察到肝肾功能毒性、输液反应、角膜病变或视力丧失等迹象。游离有效载荷未在任何可用的药代动力学样本中检测到。同时，抗药抗体也未检测到，没有免疫原性迹象。 2024年3月27日，FDA授予HDP-101治疗多发性骨髓瘤的孤儿药认定。 2024年8月，华东医药和Heidelberg递交的HDP-101中国临床试验申请获得NMPA受理，并于10月获得批准，同意本品在中国开展临床研究。 MEDI2228 原研：阿斯利康（AZ）靶点：BCMA 抗体：全人源化抗体毒素：tesirine（PBD）连接子：Val-Ala（二肽）适应症：多发性骨髓瘤研究状态：临床II期（停止开发） 2020年11月，AZ公布了临床I期(NCT03489525)的研究结果。结果显示：在所有研究剂量水平下，MEDI2228均显示出临床疗效。其中0.14mg/kg(Q3w)剂量组安全可控，ORR达到61%。安全性方面，超过20%的患者出现治疗相关不良事件，包括畏光、血小板减少、皮疹等。但在2021年4月，由于MEDI2228临床Ⅱ期阶段表现出的视力损害等不良事件，给予最大耐受剂量的患者中有54%出现了至今无法解释的畏光。AZ宣布MEDI2228停止用于多发性骨髓瘤的开发，目前尚未见更多报道。 AMG224 原研：安进靶点：BCMA 抗体：全人源化抗体毒素：mertansine（DM1）适应症：多发性骨髓瘤研究状态：临床I期（停止开发） CC-99712 原研：新基（Celgene）/百时美施贵宝（BMS）靶点：BCMA 抗体：全人源化抗体适应症：多发性骨髓瘤研究状态：临床I期（未知） BCMA-077、BCMA-024 原研：SorrentoTherapeutics 靶点：BCMA 抗体：全人源化抗体适应症：多发性骨髓瘤研究状态：临床前除了以上药物外，目前国内药企也在积极布局BCMA ADC药物，如君实生物JS115、尚健生物SG1116-DM1等均处于临床前阶段。总结针对BCMA靶点的药物开发，CAR-T细胞疗法、抗体药物更受青睐，尤其是对比CAR-T在末线治疗中的强悍的疗效，Blenrep代表的ADC药物不仅疗效不够看，还存在明显的安全性问题。所以即便是ADC药物大热，且已有成功上市的先例，针对BCMA ADC药物开发并不算积极。目前已上市的ADC药物总结附件：BCMA研发汇总（来源：抗体圈）关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司核心技术平台包括全球最大的5000+天然驼源纳米抗体库(总库容＞3×10^12)、肿瘤细胞系免疫的骆驼免疫库、万亿级大容量全人源噬菌体展示scFv抗体库(总库容＞1×10^12)。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！科研专用—万亿级天然抗体库产品（一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） 2024年10~12月产品限量供应 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园参考文献 Lonial S, Lee HC, Badros A, Trudel S, Nooka AK, Chari A, Abdallah AO, Callander N, Lendvai N, Sborov D, Suvannasankha A, Weisel K, Karlin L, Libby E, Arnulf B, Facon T, Hulin C, Kortüm KM, Rodríguez-Otero P, Usmani SZ, Hari P, Baz R, Quach H, Moreau P, Voorhees PM, Gupta I, Hoos A, Zhi E, Baron J, Piontek T, Lewis E, Jewell RC, Dettman EJ, Popat R, Esposti SD, Opalinska J, Richardson P, Cohen AD. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):207-221. Dimopoulos MA, Hungria VTM, Radinoff A, Delimpasi S, Mikala G, Masszi T, Li J, Capra M, Maiolino A, Pappa V, Chraniuk D, Osipov I, Leleu X, Low M, Matsumoto M, Sule N, Li M, McKeown A, He W, Bright S, Currie B, Perera S, Boyle J, Roy-Ghanta S, Opalinska J, Weisel K. Efficacy and safety of single-agent belantamab mafodotin versus pomalidomide plus low-dose dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-3): a phase 3, open-label, randomised study. Lancet Haematol. 2023 Oct;10(10):e801-e812. Popat R, Augustson B, Gironella M, Lee C, Cannell P, Patel N, Kasinathan RS, Rogers R, Shaikh M, Curry A, Carreño F, Roy-Ghanta S, Opalinska J, Quach H. Results from Arm A of Phase 1/2 DREAMM-6 trial: belantamab mafodotin with lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood Cancer J. 2024 Oct 21;14(1):184. Rodriguez-Otero P, Tamariz LE, San-Miguel JF. Single-agent belantamab mafodotin in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Lancet Haematol. 2023 Oct;10(10):e786-e787. Dimopoulos MA, Migkou M, Bhutani M, Ailawadhi S, Kalff A, Walcott FL, Pore N, Brown M, Wang F, Cheng LI, Kagiampakis I, Williams M, Kinneer K, Wu Y, Jiang Y, Kubiak RJ, Zonder JA, Larsen J, Sirdesai S, Yee AJ, Kumar S. Phase 1 first-in-human study of MEDI2228, a BCMA-targeted ADC, in patients with relapsed refractory multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2024 Dec;65(12):1789-1800. Singh RK, Jones RJ, Shirazi F, Qin L, Zou J, Hong S, Wang H, Lee HC, Patel KK, Wan J, Choudhary RK, Kuiatse I, Pahl A, Orlowski RZ. Novel Anti-B-cell Maturation Antigen Alpha-Amanitin Antibody-drug Conjugate HDP-101 Shows Superior Activity to Belantamab Mafodotin and Enhanced Efficacy in Deletion 17p Myeloma Models. Res Sq [Preprint]. 2024 Jan 11:rs.3.rs-3843028. BVd, belantamab mafodotin, bortezomib, and dexamethasone; DVd, daratumumab, bortezomib, and dexamethasone, PFS progression free survival, HR Hazard ratio, CI confidence internal. Hungria V, et al. N Engl J Med. 2024;391(5):393-407. 2L second line of therapy; MM Multiple myeloma; HR hazard ratio; CR complete response, sCR, DoR duration of response, MRD(-): minimal residual disease (negativity), sCR, stringent complete response 1 Hungria et al., ASH 2024, San Diego, United States, December 5-10. Dimopoulos M, et al. NEJM 2024; 391: 408. HDP-101: The Anti-BCMA Antibody-Drug Conjugate HDP-101 with a Novel Amanitin Payload Shows Promising Initial First in Human Results in Relapsed Multiple Myeloma. HDP-101: An Anti-BCMA Antibody-Drug Conjugate with a Novel Payload Amanitin in Patients with Relapsed Multiple Myeloma, Initial Findings of the First in Human Study. 火速撤市？GSK加速批准的这款ADC，被FDA退货. 生物制品圈. 2024.03.03 Novelimmunotherapies in multiple myeloma – chances and challenges.Leo Rasche,Ralph Wäsch,Markus Munder,HartmutGoldschmidt,Marc S. Raab. Haematologica.Vol. 106 No. 10(2021): October. Meet GSK management Oncology Getting ahead of cancer. Retrieved June 18, 2024. GSK Reignites Blenrep Blockbuster Aspirations With Data from Phase III Studies. Retrieved June 18, 2024. Adam D. Cohen et al., DREAMM-2: Single-agent belantamab mafodotin (GSK2857916) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) and high-risk (HR) cytogenetics.. JCO 38, 8541-8541(2020). 【速递】绝处逢生，GSK再获BCMA ADC III期临床成功. 九洲药业. 2024.03.20 330亿美元的骨髓瘤市场，BCMA ADC能否力挽狂澜. 生物制品圈. 2024.08.23 BCMA ADC复活！退市后「群狼环伺」，归来前「一团乱麻」. 药时代. 2024.03.13 国内首款！葛兰素史克BCMA ADC在华申报上市. 医药魔方Info. 2024.12.07 ADC药物2021年全球销售收入和竞争展望. 医药魔方. 2022.2.19 从退市到30亿英镑：GSK对ADC药物Blenrep抱有远大的期望（附超全BCMA研发汇总）. 抗体圈. 2024.06.20 关注我们，持续更新相关内容

抗体药物偶联物临床结果ASCO会议上市批准临床3期

2023-08-21

·生物制品圈

在美国退市的ADC药物，要来中国上市

近日，葛兰素史克（GSK）在中国启动了一项III期临床试验：一款靶向BCMA的ADC药物Blenrep，用于治疗在复发性/难治性多发性骨髓瘤。值得注意的是，这是一款在美国被要求退市的产品。BCMA，也称为TNFRSF17或CD269，是TNF受体超家族17的成员，在晚期B淋巴细胞和恶性浆细胞表面高表达，在造血干细胞上表达水平低，在非造血细胞中无表达，是MM新药研发的热门靶点。2020年8月6日，葛兰素史克（GSK）的Blenrep获FDA加速批准，作为单药疗法用于五线治疗难治性多发性骨髓瘤成人患者，这是全球第一个获批的BCMA靶向的ADC药物。但是这次Blenrep仅仅是通过加速批准的途径获得批准上市的，上市后需要继续进行验证性临床，FDA要根据试验结果，来决定是转为完全批准还是做撤回批准处理。当时，业界对于这款药物的未来走向就并不十分看好，主要原因在于其略显平庸的前期临床数据以及安全性问题。Blenrep的加速获批，是基于此前的II期数据，ORR只有32%，响应率并不算高，并且Blenrep还有严重的副作用——视力丧失，这也使得这款产品自“出生”就带上了FDA的黑框警告。最终，这款ADC药物的走势非常符合业界预期：2022年11月7日，Blenrep的验证性III期临床DREAMM-3试验宣告失败，无进展生存期 (PFS) 的主要终点未能达到。与对照组相比，虽然Blenrep组的mPFS更长（11.2个月 VS 7个月），但并未达到统计显著性。Blenrep组与对照组ORR分别为41%和36%；12个月DOR率分别为76.8%和48.4%，中位DOR未达到；安全性方面与此前所报告的一致，没有发现新的安全性信号。这个临床结果公布的15天后，葛兰素史克应FDA要求，迅速宣布将该药物撤出美国市场。Blenrep也由此获得了一项并不值得骄傲的记录：自FDA的“加速批准”政策成立以来，最快实现退市的一款药物。事实上，即使没有遭到退市处理，Blenrep这款ADC药物的商业化前景也有点黯淡：2021年Blenrep销售额8900万英镑，2022年前三季度为9100万英镑，在全球已经获批的十几款ADC药物中并不显眼。主要的原因在于，靶向BCMA靶点的治疗手段的竞争很激烈：自2021年起，2款BCMA CAR-T和1款BCMA/CD3双抗药物相继获批，BCMA CAR-T疗法Abecma的ORR为72%；另一款BCMA CAR-T疗法carvykti ORR达到了98%；BCMA/CD3双抗TECVAYLI的ORR为61.8%。相比之下，ADC这一技术路径针对BCMA靶点目前的治疗效果，明显要相形见绌。Blenrep并不是唯一失败的BCMA ADC药物，包括阿斯利康的MEDI2228和安进的AMG 224，也都是因为安全性问题而被中途放弃的BCMA ADC。但是GSK似乎并没有彻底放弃Blenrep，尽管在美国遭遇退市，但是GSK仍然坚持这款药物在欧洲的销售。此次在中国启动III期临床试验，说明GSK对于这款药物在中国的前景还是抱有一定的预期。这款药物在中国市场的最终结局，值得保持关注。

抗体药物偶联物免疫疗法加速审批临床3期细胞疗法

2023-04-11

·生物制品圈

Blenrep上市又撤市，ADC治疗MM的未来在哪里？

ADC无疑是近几年最火的研发领域之一，截至目前，全球获批上市ADC药物有15个，其中在中国获批上市的产品有6个。2022年已公布10种ADC药物的销售数据，合计营收约74.91亿美元，相对于2021年同比增长约42.69%。据预计ADC药物到2027年市场规模达到276.5亿美元。不论是从融资金额，融资数量，获批药物数量还是从ADC药物销售额都可以看出这个领域的前景和价值。多发性骨髓瘤（MM）是美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，CD38靶向药是目前MM的主用用药手段之一，已经有两款单抗药物获批上市，包括强生的达雷妥尤单抗（Darzalex）和赛诺菲的艾沙妥昔单抗（Sarclisa）。ADC相对于单抗来说可以把细胞毒性药物靶向运输到含有特定抗原的肿瘤细胞中，在设计治疗MM的ADC药物时，选择MM细胞上易于被mAb识别的靶抗原至关重要，包括CD38，信号转导淋巴细胞活化分子家族成员7（SLAMF7），CD138和B细胞成熟抗原（BCMA）。其中靶向BCMA设计的Belantamab mafodotin（Blenrep）是目前首个和唯一曾获得FDA批准上市用于治疗RRMM的ADC药物。本文主要总结ADC药物在治疗MM患者中的研发进展。1ADC市场规模和销售额抗体药物偶联物，简称ADC，是一类设计为治疗癌症的靶向疗法的生物药物。ADC是一个三组分系统，包括一种有效的细胞毒素抗癌剂，通过可生物降解的接头与抗体相连。抗体与附着在癌细胞表面上的某些标志物（抗原或受体）结合。在癌细胞内，整个抗体药物偶联物被内化，其中接头被降解并且活性药物被释放（图1）[1]。图1. ADC结构ADC领域是近些年发展十分迅猛的行业，不论是从融资金额，融资数量，获批药物数量还是从药物销售额都可以看出这个领域的前景和价值，据预计ADC药物到2027年市场规模达到276.5亿美元[2]。图2. ADC市场规模预测截至目前，FDA已批准15种不同的ADC，包括被通常认为是免疫毒素的Lumoxiti （moxetumomab pasudotox-tdfk），以及2020年上市，又于2022年退市的GSK的Belantamab mafodotin-blmf（Blenrep）（表1）。其中在中国获批上市的产品有6个，分别是罗氏的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）、Seagen/武田制药的维布妥昔单抗（Adcetris）、辉瑞的奥加伊妥珠单抗（Besponsa）、荣昌生物的维迪西妥单抗（爱地希）、Immunomedics/吉利德的戈沙妥珠单抗（Trodelvy）以及阿斯利康/第一三共联合开发的注射用德曲妥珠单抗（Enhertu）。表1. 全球上市的ADC药物据统计，2021年，销售额排名前11的ADC药物，合计销售额为52.5亿美元，2022年已公布10种药物的销售数据，合计营收约74.91亿美元，同比增长约42.69%（图2）。图2. 11种ADC药物2021年和2022年营收同时ADC药物的适应症，靶点以及有效载荷都在扩增，种种迹象表明ADC领域的火爆以及巨大市场价值。2多发性骨髓瘤（MM）细胞表面抗原多发性骨髓瘤（MM）是美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，占所有新发癌症病例的1.8%。其特征是克隆浆细胞不受控制的增殖，导致溶骨性病变、肾功能损害、高钙血症和骨髓衰竭。CD38靶向药是目前MM的主用用药手段之一，已经有两款靶向药获批上市，包括强生的达雷妥尤单抗（Darzalex）和赛诺菲的艾沙妥昔单抗（Sarclisa）。近年来，MM的治疗前景发生了重大变化，新的治疗批准与总生存期的改善相对应。对浆细胞上各种表面抗原的理解取得了进展，导致了MM新治疗类别的发展，如ADC药物的开发。在设计功能性ADC时，选择MM细胞上易于被mAb识别的靶抗原至关重要。几种靶抗原已在MM中通过基因和蛋白质表达谱等技术进行鉴定和验证。这些抗原包括CD38，信号转导淋巴细胞活化分子家族成员7（SLAMF7），CD138和B细胞成熟抗原（BCMA），它们在浆细胞的增殖和存活中都起着独特的作用（图3）[3]。图3. 当前MM免疫疗法中常用的经过验证的MM靶抗原最近，人们也报道了G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）蛋白[4]，Fc受体同系物5（FcRH5）[5]和CD74 [6] 在MM细胞系中的表达，提供了进一步的靶点。3ADC药物在MM中耐药机制关于多发性骨髓瘤的ADC耐药性的研究很少，可以假设常见的机制，例如抗原水平的改变，药物外排泵，溶酶体功能缺陷和信号通路的变化。也有其他更具特异性的内在MM变化，如免疫抑制骨髓微环境或ADC靶标（BCMA脱落和抗药物抗体）（图4）。据报道，BCMA 的双等位基因缺失对 BCMA 定向治疗具有耐药性，需要支持足够程度的表面抗原表达才能允许药物活性。由于BCMA不断通过γ分泌酶从质膜中脱落，高水平的可溶性BCMA可以作为诱饵来吸收ADC分子。免疫抑制骨髓微环境通常由APRIL与骨髓瘤促进调节因子 T 细胞结合以及随后下调常规T细胞构成，可能进一步降低ADC功效。图4. ADC药物在MM中耐药机制4MM治疗中代表性ADC药物1Belantamab mafodotin（Blenrep）Belantamab mafodotin（Blenrep）是一种BCMA靶向抗体和微管抑制剂连接起来的ADC, 它是全球第一个获批的BCMA靶向疗法。BCMA，也称为TNFRSF17或CD269，是TNF受体超家族17的成员，在晚期B淋巴细胞和恶性浆细胞表面高表达，在造血干细胞上表达水平低，在非造血细胞中无表达，是MM新药研发的热门靶点。Blenrep 的作用机制如图5所示，包括：1. 直接细胞凋亡，2. 抗体依赖性细胞吞噬作用，3. 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，4. BCMA受体信号传导抑制。图5. Blenrep的作用机制Blenrep于2020年8月获得美国FDA加速批准，用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括抗CD38抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。然而，因为该药物未能在III期DREAMM-3（DRiving Excellence in Approachs to Multiple Myeloma-3）验证性研究中显示出显著的PFS（无进展生存期）益处，去年年底应FDA的要求从美国市场撤出该产品。该产品的未来主要取决于 DREAMM-7（NCT04246047）和 DREAMM-8（NCT04484623）两项临床研究的数据，这两个数据都将在2023年上半年发布。DREAMM-7：Belantamab Mafodotin 与硼替佐米和地塞米松（B-Vd）在RRMM患者中的有效性和安全性的 III 期研究；DREAMM-8：评估Belantamab Mafodotin联合泊马度胺和地塞米松（A组）与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合使用（B组）在RRMM患者中的疗效和安全性。2MEDI2228MEDI2228是一种通过蛋白酶可裂解二肽（缬氨酸-丙氨酸）连接体与吡咯苯并二氮嗪有效载荷（tesirine）结合的全人源抗体ADC药物。结合物被迅速内化并运输到溶酶体，在那里弹头被释放，导致DNA损伤和随后的细胞凋亡。MEDI2228作为单一疗法的I期试验（NCT03489525）招募了82名既往暴露于蛋白酶体抑制剂（PI），免疫调节剂（IMiD）和mAbs的患者，其中57%为三类难治性患者。最大耐受剂量（MTD）为0.14 mg/kg Q3W。MTD报告的不良事件为光磷酸血症（53.7%）、血小板减少症（31.7%）、皮疹（29.3%）、γ-谷氨酰转移酶升高（24.4%）、干眼症（19.5%）和胸腔积液（19.5%）。虽然报告了眼部症状，但这不是角膜瘤，也没有观察到视力下降。畏光是停止治疗的最常见原因，随着时间的推移，37%的患者病情有所改善。这些眼部不良事件与PBD毒素无关，机制不明确。尽管如此，MTD的ORR为61.0%（95%置信区间[CI]：44.5%，75.8%）;（10 例（24.4%）VGPR，15例（36.6%）部分缓解和3例（7.3%）最小缓解），中位DOR为6个月。由于不良事件特征，MEDI2228尚未进一步开发。3AMG224AMG224是一种BCMA靶向抗体，通过不可切割的接头与微管蛋白抑制剂美登素类（mertansine，DM1）偶联。一项I期试验首次在人体研究中招募了40名RRMM患者和≥3个先前接受过PI和IMiD治疗的患者（NCT02561962）。在剂量递增中，常见的3级≥不良事件是血小板减少症（24%）和贫血（21%）。眼部不良事件（均为1级或2级）发生率为30%，包括干眼症、泪脉增加和视力下降。ORR为23%（剂量递增为6/29，剂量扩大为3/11）。虽然AMG224确实显示出单药活性（图6），但该化合物尚未得到进一步开发[4]。图6. AMG224的活性4HDP-101HDP-101是一种靶向BCMA的ADC，使用Amanitin作为有效载荷。Amanitin与真核RNA聚合酶II结合，以非常低的水平抑制细胞转录。临床前研究表明，即使在BCMA表位密度低的骨髓瘤细胞系中，低水平的HDP-101也有细胞毒性作用。在单次静脉注射剂量后的小鼠异种移植模型中观察到剂量依赖性肿瘤消退。含有Del（17p）的MM细胞已被证明更容易受到ADC药物的影响，可能为高风险疾病患者提供治疗选择。HDP-101-01的FIH试验（NCT04879043）正在招募三重类暴露且不耐受或不适合其他标准护理治疗的患者。2期剂量扩展阶段的主要目的是评估HDP-101的初步抗肿瘤活性。2a期患者将根据DEL（17p）状态进行分层。5CC99712CC99712是一种 BCMA 靶向 IgG1 人源化抗体，与二苯并环辛炔（DBCO）不可裂解接头美登素类弹头共价偶联。FIH临床研究（NCT04036461）正在进行中，并招募了三重暴露且不适合或不耐受标准治疗的患者。6Indatuximab ravtansineIndatuximab ravtansine（BT062）由靶向CD138的单克隆抗体和美登素（DM1和DM4）组成，在首次人体研究中，Indatuximab ravtansine在每个21天周期的第1天给予32名患者。MTD为160 mg/m2（图7）[5]。图7. indatuximab ravtansine的平均血浆水平（±SD）对于使用单剂量方案（蓝线）和多剂量方案（红线）治疗的最大耐受剂量（MTD）的MM患者在I/IIa期研究中，Indatuximab ravtansine在每个28天周期的第1、8和15天给予35名患者，MTD/RPTD140 160 mg/m2。大多数不良事件（88%）为1级或2级，最常见的是腹泻和疲劳。Indatuximab ravtansine清除迅速，无相关积累。超过75%的经过大量预治疗的患者病情稳定或更好。使用多剂量方案14.7%的患者出现轻微和部分缓解，中位进展时间为3个月和中位总生存期26.7个月。在一项1/2a期研究（NCT01638936）中研究了Indatuximab ravtansine加地塞米松与来那度胺或泊马度胺的联合用药。两组中最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少（64例患者中有14例[22%]）、贫血（10例[16%]）和血小板减少（7例[11%]）。来那度胺组ORR为71.7%（33/46），泊马度胺组ORR为70.6%（12/17）。7STI-6129注射液STI-6129采用了索伦托（Sorrento）的专利化学共轭技术C-Lock™进行定点偶联的一款CD38靶向ADC药物，已于2020年5月获FDA批准临床。2021年04月06日，艾森宣布加入美国上市企业索伦托医疗公司。随后2021年11月11日，艾森药业申报STI-6129，用于治疗淀粉样变性。并于2022年9月21日， STI-6129注射液被NMPA批准临床，成为国内首款获批临床的CD38-ADC药物用于治疗RRMM。— 小结 — 近年来，多发性骨髓瘤的治疗选择有了很大的发展，患者可以获得更多可耐受和有效的治疗方法。尽管如此，MM仍然是一种无法治愈的疾病，新的有效治疗方法对于接近治愈至关重要。虽然CAR-T细胞疗法和双特异性T细胞接合剂与高反应率和持久反应有关，但由于体能状态/虚弱或难以获得它们，并非所有患者都适合这些疗法。ADC的优势在于可提供给更广泛的患者，特别是对于更虚弱的患者来说，ADC可能比T细胞免疫疗法更容易耐受。虽然ADC的开发路径一直具有挑战性，许多ADC由于缺乏疗效或显着毒性而没有进行注册，但Belantamab Mafodotin的AE谱可以通过剂量调整和支持性治疗来控制。虽然Belantamab Mafodotin在三类RRMM中具有单药活性，但是它未来的用途主要是联合用药。进一步评估较低剂量和延长治疗间隔可能会降低眼部不良事件发生率，从而提高患者的耐受性，特别是在早期治疗期间，同时保持疗效。ADC是一类快速发展的MM治疗药物，为当前的治疗策略增加了一种替代作用机制，并有可能带来广泛的益处。人们热切期待开发中的新型ADC的有效性和耐受性。参考文献：（上下滑动查看更多）1.Sarah Leong, Ho Pui Jeff Lam, Zoe Kirkham, Rakesh Popat, Antibody drug conjugates for the treatment of multiple myeloma, Am J Hematol.2023;98:S22–S32.Global Antibody Drug Conjugates Market - Forecasts from 2022 to 2027 (researchandmarkets.com)3.Shih-Feng Cho, Lijie Xing, Kenneth C. Anderson and Yu-Tzu Tai, Promising Antigens for the New Frontier of Targeted Immunotherapy in Multiple Myeloma, Cancers 2021, 13, 6136.4.Smith EL, Harrington K, Staehr M, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Sci Transl Med. 2019;11(485):eaau7746.5.Capone M, Bryant JM, Sutkowski N, Haque A. Fc receptor-like proteins in pathophysiology of B-cell disorder. J Clin Cell Immunol. 2016; 7(3):427.6.Burton JD, Ely S, Reddy PK, et al. CD74 is expressed by multiple myeloma and is a promising target for therapy. Clin Cancer Res. 2004; 10(19):6606-6611.7.Lee HC, Raje NS, Landgren O, et al. Phase 1 study of the anti-BCMA antibody-drug conjugate AMG 224 in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia. 2021;35(1):255-2588.Jagannath S, Heffner LT Jr, Ailawadhi S, et al. Indatuximab ravtan-sine (BT062) monotherapy in patients with relapsed and/or refrac-tory multiple myeloma.Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19:372-380

抗体药物偶联物上市批准免疫疗法多肽偶联药物引进/卖出

100 项与 AMG-224 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
难治性多发性骨髓瘤	临床1期	澳大利亚	Amgen, Inc.	2015-11-20
难治性多发性骨髓瘤	临床1期	美国	Amgen, Inc.	2015-11-20
复发性多发性骨髓瘤	临床1期	澳大利亚	Amgen, Inc.	2015-11-20
复发性多发性骨髓瘤	临床1期	美国	Amgen, Inc.	2015-11-20

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02561962 (CTgov)	临床1期	复发性多发性骨髓瘤 \| 难治性多发性骨髓瘤	42	AMG 224 (Dose Exploration: AMG 224 Dose A)	製網廠選廠顧鹹淵夢餘(顧鑰鹽蓋衊繭齋鹽襯糧) = 鹹衊膚膚廠選壓選廠遞範製網顧築淵製鏇壓積 (獵網願繭廠壓艱築蓋遞, 憲夢積鏇鏇遞衊夢醖憲 ~ 鏇憲蓋鹽積觸鹹網鑰鹽) 更多	-	2021-10-07
				AMG 224 (Dose Exploration: AMG 224 Dose B)	製網廠選廠顧鹹淵夢餘(顧鑰鹽蓋衊繭齋鹽襯糧) = 蓋衊獵鏇餘窪蓋觸築築範製網顧築淵製鏇壓積 (獵網願繭廠壓艱築蓋遞, 膚衊淵衊簾顧夢願繭構 ~ 鏇鹹襯襯廠遞製願鑰鬱) 更多