(-)-Epigallocatechin Gallate

点击上方蓝字关注我们！ 本文系Food Science and Human Wellness原创编译，欢迎分享，转载请授权。 Introduction 当前，癌症仍是全球面临的重大挑战之一。化疗、放疗、手术及免疫疗法的建立显著提升了多种癌症患者的生存质量与生存率。然而，这些现有干预方案均存在明显缺陷。这促使我们开发新型癌症抑制化合物，这些化合物尤其源自天然物质且副作用极小。天然存在的多酚类物质—特别是存在于食物和植物中的紫檀芪类化合物—所具有的生物学益处，使其在癌症预防中显得尤为重要。 在这些天然化合物中，在蓝莓、葡萄和其他植物中大量发现的白黎芦醇（3，5，4′-三羟基紫檀芪）的二甲基化衍生物紫檀芪（3,5,4′-三羟基二苯乙烯）。作为多酚类化合物，紫檀芪作为一种可能的抗致癌物已受到越来越多关注，且无毒或不良副作用。尽管白黎芦醇与紫檀芪具有相似的药理特性，如降血脂活性、抗糖尿病作用、抗癌功效以及对中枢神经系统和心血管疾病的有益影响，但紫檀芪表现出更强的抗氧化和抗癌效应。 紫檀芪已被证实可在多种体外和体内实验条件下发挥抗癌作用，包括能够抑制血管生成、阻止转移、诱导细胞凋亡以及通过调控磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、核因子κB（NF-κB）及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）等信号通路，在多种癌症类型中抑制细胞增殖。 本综述旨在从分子水平上概述目前关于紫檀芪抗癌特性的文献研究，尤其侧重于其对信号通路的影响；为此，我们希望能够探讨其干预功效的相对程度，并厘清在将其应用于临床场景时需解决的关键问题。本文提出的研究思路将为后续研究提供参考，并推动紫檀芪在癌症干预领域的新应用探索。 紫檀芪：概述 紫檀芪，亦称3,5-二甲氧基-4’-羟基芪，是一种天然存在的物质，属于多酚类化合物中的芪衍生物类别。该物质由植物通过苯丙烷类和/或聚酮途径合成，在其结构中含有酚基单元但不含氮基官能团。此外，由于紫檀芪吸收速度更快且可能在全身范围内分布，其具有更佳的代谢稳定性及更好的口服生物利用度。近期利用人类和动物模型进行的毒性研究结果表明，紫檀芪通常可安全食用，且无任何严重副作用或毒性。 化学结构与性质 两种最为知名且研究最为深入的芪类化合物是紫檀芪和白黎芦醇。二者均含有一个C6–C2–C6结构单元及2 个苯环，这些苯环通过乙烯双键相连—该结构与其它芪类化合物的化学结构几乎完全一致。紫檀芪分子中连接于苯环上的甲氧基与羟基的存在，使其相较于白黎芦醇具有更优的药代动力学特性。与不含甲氧基但苯环上带有三个羟基的白黎芦醇相比，当A位苯环上存在两个甲氧基且另一苯环上存在一个羟基时，所产生的更高脂溶性被认为是其细胞摄取率增加的主要原因。紫檀芪和白黎芦醇的化学结构差异如图1所示。 图1 (a) 白黎芦醇与(b)紫檀芪的化学结构 紫檀芪的来源 天然来源 已有研究表明，人类饮食中使用的多种植物材料可能不同程度地产生紫檀芪（表1）。紫檀是首个被鉴定出可合成紫檀芪的植物来源。目前，仅有少数植物物种能够合成紫檀芪类化合物，这与黄酮类化合物在许多植物中均有生成的情况形成鲜明对比。研究发现，葡萄和蓝莓果实中的紫檀芪含量相对较低，但在花榈木、持氏古夷苏木以及越橘属的浆果中含量丰富。此外，已证实花生也是紫檀芪的来源之一（表1）。 表1 紫檀芪的来源 合成生产 紫檀芪可通过多种方法制备，例如微生物发酵和化学合成。化学合成方法包括赫克偶联反应、氧化偶联反应及Wittig反应。为构建紫檀芪骨架并引入甲氧基，紫檀芪的化学合成通常始于适宜起始原料之间的缩合反应。利用能够生物合成紫檀芪的微生物，微生物发酵为该化合物的生产提供了另一种替代方法。其中一种此类微生物是曲霉属的一种菌株——该菌株已通过代谢工程手段对其进行了改造，以提高其紫檀芪的产量。在微生物发酵过程中，经过设计的微生物可通过酶促途径，将苯丙氨酸或肉桂酸等前体化合物转化为紫檀芪。借助微生物的代谢能力，这一工艺为紫檀芪的生产提供了一种可持续且环保的途径。 紫檀芪的健康效应 根据最新研究，紫檀芪具有强效的抗氧化、抗炎和抗癌作用。研究发现，紫檀芪凭借其抗氧化活性及对sirtuin-1（SRT1）的激活作用，能够防止心肌细胞死亡，从而对内质网（ER）诱导的心脏损伤表现出心脏保护效应。研究还表明，紫檀芪对某些负责细胞存活、细胞凋亡及细胞周期调控的信号通路具有调节作用。 与传统化疗药物相比，紫檀芪的关键优势之一在于其极低的毒性及微乎其微的不良反应。多项研究表明，紫檀芪在干预浓度下对正常细胞并未表现出显著的细胞毒性。在临床前研究中，即使在高达3 000 mg/kg·day的高剂量下，也在动物实验中未发现明显的有害副作用。研究提示，当以干预剂量给予时，紫檀芪对人体口服是安全的。 紫檀芪在癌症中的关键分子机制 癌症是一种复杂的疾病，由环境因素与遗传因素共同作用所致。当前干预的主要手段包括免疫疗法、放射干预、化学干预和手术；然而，每种方法均存在药物耐药性和不良反应等缺陷。紫檀芪则是一个突出的范例，因其成本较低且不良反应较少。与白藜芦醇相比，紫檀芪具有更高的生物活性。紫檀芪的强效性体现在其对HeLa宫颈癌细胞系的抑制作用上，其显著的半抑制浓度值为32.67 μmol/L，远高于白黎芦醇的108.7 μmol/L。对紫檀芪作用机制的分析表明，紫檀芪能够阻止癌细胞的迁移与侵袭—这两者正是癌症扩散过程中的关键步骤。紫檀芪参与了表观遗传网络的调控，并具有调控癌细胞的细胞周期、存活能力、生长、氧化应激、自噬、凋亡、干性以及转移潜能等作用（图2）。 图2 紫檀芪的抗癌机制 紫檀芪对癌细胞凋亡的影响 程序性细胞死亡的一种著名机制—细胞凋亡，既被视为重要的干预靶点，也被认为是肿瘤发生过程中的天然屏障。这一受严格调控的过程通过两条主要通路进行：内源性通路与外源性通路，亦即线粒体通路与死亡受体通路。 许多癌细胞在紫檀芪干预下可能发生凋亡。细胞凋亡最终由p53上调的凋亡调节因子（PUMA）或Bcl-2蛋白家族调控。Bcl-2蛋白家族包含促凋亡与抗凋亡2 种成员，可调控线粒体通路。已有研究表明，紫檀芪能够：1）下调抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-xl和Mcl-1；2）增加促凋亡因子Bax、Bad、Bak及Bid的表达；3）降低线粒体膜电位。随后，Caspase激活（Caspase-9及Caspase-3/7）可由细胞色素c、Smac/diablo以及胞质溶胶中的表达直接诱导，从而通过内源性和外源性途径引发程序性细胞死亡。 线粒体内源性途径 如图3所示，应用紫檀芪可显著下调Bcl-2、Bcl-xl和Mcl-1的表达，并显著增加Bax、Bak、Bad和Bid的表达；同时还能降低线粒体膜电位。随后，线粒体膜间隙中的细胞色素c和第二种线粒体来源的半胱天冬酶激活剂（Smac/diablo）会释放到细胞质中。Smac/diablo与细胞色素c共同激活Caspase-9和Caspase-3，当这些酶被释放到细胞质中时，便引发了细胞凋亡。 图3 紫檀芪对细胞凋亡内源性通路的抗癌作用 外源性（死亡受体）通路 外源性途径通过死亡配体（如FasL或TNF-α）与细胞表面相应的死亡受体结合而被激活。因子相关自杀（Fas）死亡受体可启动外源性途径，进而激活下游的半胱天冬酶，最终导致细胞凋亡。这种相互作用会触发死亡诱导信号复合物（DISC）对前体Caspase-8的募集和激活。激活的Caspase-8可以直接激活Caspase-3或通过切割促凋亡Bcl-2家族成员Bid，将其转化为tBid，从而放大凋亡信号，促进MOMP。在人T淋巴瘤HUT78细胞、人AGS胃癌细胞以及经氧化偶氮甲烷处理的小鼠中，紫檀芪均能增强Fas及其配体FasL的表达。紫檀芪还被证实可上调Fas及其配体的表达。此外，trail（肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体）可与4 种不同的受体结合：DcR1和DcR2，这2 种是抗凋亡诱饵受体（DcRs）；以及DR4和DR5，这两种则是促凋亡死亡受体（DRs）。研究表明，紫檀芪能够触发癌细胞的外源性凋亡，进而通过上调DR4/5和下调DcR-1/2的表达来激活Caspase-3/7/8。紫檀芪对外源性途径的这些影响如图4所示。 图4 紫檀芪对细胞凋亡外源性通路的抗癌作用 内质网应激通路 缺氧和营养限制是肿瘤面临的常见挑战，因其可破坏内质网并引发内质网应激（ERS）。然而，持续的ERS能够促使细胞向凋亡方向转变，并导致细胞死亡。研究表明，强效ERS激活剂紫檀芪可通过触发ERS，诱导癌细胞发生凋亡相关细胞死亡。研究表明，紫檀芪疗法可通过升高p-PERK、ATF4和CHOP的水平，增强肺癌PC9和A549细胞的凋亡；这进而会导致内质网中的Ca2+外流至细胞质，并促进ERS的激活。实验结果表明，紫檀芪可通过上调GRP78、p-PERK、ATF4和CHOP的水平，诱导食管癌EC109和TE1细胞发生凋亡。此外，紫檀芪还会引起氧化还原稳态失衡，进而诱发ERS和细胞凋亡。如图5所示，紫檀芪或可作为癌症干预的抗癌药物。 图5 紫檀芪对细胞凋亡ERF信号通路的抗癌作用 p53、NF-κB与MAPK通路 此外，紫檀芪能够调节关键信号通路，如NF-κB、MAPK和p53，这在其促凋亡效应中起着至关重要的作用。通过抑制NF-κB，紫檀芪可抑制抗凋亡基因的转录；而激活p53则能增强促凋亡靶基因的表达，从而对癌细胞的存活形成双重打击。 p53通路是重要的肿瘤抑制通路，可调控细胞在应激或DNA损伤时的细胞周期停滞、DNA修复、细胞凋亡及衰老过程。紫檀芪可通过激活乳腺癌细胞中的p53通路来促进细胞凋亡。紫檀芪的另一潜在作用机制在于调节氧化应激与细胞内脂质沉积：氧化应激会抑制PI3K的激活、促进Akt磷酸化、上调p53表达、激活Caspase-9和Caspase-3，并降低Bcl-2与Bax的比值—而这些效应均可被紫檀芪处理所逆转。 紫檀芪可抑制人白血病细胞中NF-κB的活化，从而诱导细胞凋亡。研究发现，紫檀芪能抑制NF-κB调控的抗凋亡基因，并通过下调NF-κB信号通路来促进细胞凋亡。它还能抑制IκBα的磷酸化和降解，因此，NF-κB无法进入细胞核，进而无法增强炎症反应、促炎细胞因子的分泌、肿瘤存活蛋白（如Bcl-2）的表达以及血管生成和转移的启动。这种调节作用可抑制癌细胞生长并导致癌细胞死亡，表明紫檀芪可能作为通过NF-κB介导通路发挥抗癌作用的药物。 MAPK通路调控细胞分裂、增殖、存活及凋亡，这些过程都是癌症病理生理学中的关键组成部分。ERK1/2、JNKs和p38均属于MAPKs家族的亚家族成员。 紫檀芪对癌细胞自噬的影响 已知紫檀芪具有诱导癌细胞自噬的能力，这也被发现是干预癌症的作用机制之一。PI3K/AKT/mTOR通路是紫檀芪调控细胞自噬及其代谢的另一个重要环节。有证据表明，mTOR通路对自噬具有抑制作用。例如，在膀胱癌和口腔癌的小鼠实验模型中，紫檀芪可上调自噬水平，通过增加LC3II/I和Beclin1蛋白表达来诱导细胞凋亡。类似地，紫檀芪可诱导人口腔癌细胞SAS和OECM-1发生细胞周期阻滞和凋亡，从而抑制其增殖。值得注意的是，紫檀芪可通过依赖自噬的p-eIF2α/ATF4/LC-3通路及ER应激途径抑制肝细胞癌细胞的进展，且不引发细胞凋亡。此外，已有研究表明，紫檀芪可诱导肿瘤细胞发生自噬，进而影响一种程序性细胞死亡方式或阻止肿瘤生长及恶性转化的发生（图6）。 图6 紫檀芪对癌细胞自噬的影响 此外，紫檀芪的抗氧化活性可通过调控氧化应激水平来影响自噬过程—氧化应激是自噬反应的关键启动因素。紫檀芪通过降低活性氧（ROS）或改变线粒体功能，间接影响自噬及其相关通路。活性氧既能促进也能抑制肿瘤发生。紫檀芪可改变ROS介导的信号通路，促使乳腺癌细胞通过诱导ROS生成和激活自噬过程，从而引发自噬诱导及细胞凋亡。 紫檀芪对癌细胞周期阻滞的作用 研究表明，紫檀芪具有通过诱导细胞周期阻滞来改变癌细胞细胞周期功能的潜力。迄今为止，研究证实紫檀芪可调控多种细胞周期相关蛋白，其中多数蛋白位于G1/S期和G2/M期。凭借上述生物活性，紫檀芪能够干扰正常的细胞分裂周期，并抑制癌细胞的增殖。 研究表明，紫檀芪能够下调细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白E、CDK2、CDK4及CDK6中细胞周期蛋白依赖性激酶的表达水平—这些激酶均与Rb的磷酸化过程密切相关，并可导致HL-60胃癌细胞发生G1期阻滞。这种调控机制可导致Rb与E2F的结合被抑制，从而阻断E2F介导的基因转录过程，使细胞停滞于G1期。此外，紫檀芪还能上调细胞内源性检查点及修复响应相关蛋白p53、p21、p27和p16的表达水平。 此外，紫檀芪可靶向G2/M期，在此阶段，细胞会确保DNA已准确复制，方可进入有丝分裂期。这一检查点由细胞周期蛋白B和CDK1调控，二者形成复合物，驱动细胞进入有丝分裂期。紫檀芪能够抑制细胞周期蛋白B的水平及CDK1的活性，从而抑制细胞在G2/M期的进程。这种延迟使得细胞能够修复DNA损伤；若损伤不可修复，则可引发程序性细胞死亡和凋亡。 研究发现，紫檀芪可抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，该通路能诱导套细胞淋巴瘤JeKo-1和Granta-519细胞系发生凋亡及G0/G1期细胞周期阻滞。此外，研究还发现，紫檀芪可通过激活p53上游的检查点激酶1/2（CHK1/2）和共济失调毛细血管扩张症突变体（ATM）通路，来抑制A549和NSCLC肺癌细胞的增殖。 细胞周期停滞通常由肿瘤抑制蛋白p53介导，该蛋白可调控参与细胞周期控制的基因表达。紫檀芪能激活癌细胞中的p53通路，通过上调p53及其下游靶基因的表达，在乳腺癌细胞中诱导p53介导的细胞周期停滞。研究表明，紫檀芪可抑制CDK活性，导致癌细胞进入细胞周期停滞状态，并减少人前列腺癌细胞的增殖。此外，紫檀芪还能改变癌细胞中的MAPK信号通路，从而引发细胞周期停滞并抑制癌细胞的生长。Notch信号通路调控细胞命运决定过程，包括细胞周期进展和增殖。已有报道表明，紫檀芪能够调节癌细胞中的Notch信号通路。综上所述，如图7所示，紫檀芪可通过激活多种信号通路，显著促进细胞周期停滞，并抑制癌细胞的生长与扩散。 图7 紫檀芪对癌细胞周期阻滞的影响 紫檀芪在致癌进程中的作用 研究证实，紫檀芪可抑制癌症进展与转移，并有助于对抗血管生成。一项研究显示，紫檀芪可降低SK-MEL-2人黑色素瘤细胞系中VEGF的生成。紫檀芪能抑制VEGF、IL-1β及HIF-1α—这三种与MTA1相关的促血管生成分子，从而减少PC3M前列腺癌细胞中的血管生成。此外，紫檀芪通过靶向c-Met来抑制血管生成—该蛋白的失活进而可通过IL-8和CXCL1介导的CXCR1信号通路，降低乳腺癌231BrM细胞中的血管生成、侵袭及血管周围迁移。 许多微环境因子，包括细胞外基质（ECMs）、基质金属蛋白酶（MMPs）以及肿瘤细胞的生长因子，均可影响肿瘤细胞的侵袭和转移。研究表明，紫檀芪可降低MMP-2和u-PA的表达，阻断MMP-2和u-PA启动子上的DNA结合活性，抑制CREB、NF-κB和SP-1的表达，最终抑制其对口腔癌SCC-9细胞系侵袭和迁移的影响。进一步地，通过上调E-Cadherin并下调MCF7乳腺癌细胞中N-cadherin、Twist、Snail、Slug、波形蛋白、ZEB1和ZEB2的表达，紫檀芪能够减少上皮-间质转化（EMT）及细胞迁移。 此外，紫檀芪可影响与细胞迁移及此类细胞侵袭相关的信号通路。在Rho家族GTP酶中，RhoA、Rac1和Cdc42均参与调控细胞骨架结构及细胞迁移过程。已知紫檀芪能够抑制这些RhoGTP酶，从而降低癌细胞的运动能力与侵袭能力。 紫檀芪的免疫调节特性也有助于抑制癌症的发生和发展及转移。肿瘤微环境中的各种炎症细胞和细胞因子还会通过促进细胞迁移、侵袭和血管生成来刺激转移过程。紫檀芪可调节炎症介质（包括NF-κB和COX-2）的活性，其抑制作用可降低与转移相关的炎症信号传导。 紫檀芪与癌症类型 乳腺癌是全球范围内常见的癌症类型之一。紫檀芪具有显著潜力，能够影响对乳腺癌发展至关重要的分子靶点。部分研究指出，紫檀芪可通过抑制上述PI3K/AKT/mTOR信号通路来抑制肿瘤生长。例如，通过降低AKT蛋白的磷酸化水平，紫檀芪可抑制癌细胞生长并诱导其凋亡。数据表明，紫檀芪能促进强烈的且持久的ERK激活，从而导致乳腺癌细胞进入G0/G1期细胞周期阻滞。在实验中，紫檀芪可抑制乳腺癌细胞系中mTOR、β-catenin、突变型p53及抗凋亡蛋白的表达，并增强Caspase-3的活性，提示其可诱导细胞凋亡。 在肺癌中，有研究表明，紫檀芪主要通过抑制MAPK/ERK信号通路来抑制肿瘤生长。因此，抑制ERK磷酸化意味着抑制肿瘤生长并触发细胞凋亡。然而，在一项体内研究中，紫檀芪还会影响JAK/STAT信号通路，并抑制诸如Bcl-2和c-Myc等促生存基因。其他研究还指出，它有助于控制氧化应激并在细胞水平上维持氧化平衡。因此，紫檀芪可能对Nrf2/HO-1和NF-κB信号通路产生调节作用，从而增强肺组织的抗氧化能力、逆转LPS诱导的损伤，以及减少导致脂多糖诱发急性肺损伤（LALIT）的炎症细胞因子。这些机制使得紫檀芪可被视为肺癌干预的良好辅助药物。 结直肠细胞的慢性炎症及细胞分裂周期的改变在结直肠癌的肿瘤发展中起着重要作用。紫檀芪因其能够下调COX-2、降低促炎介质IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平而具有显著的抗炎作用；它还能抑制STAT3的活性，而STAT3是炎症诱导肿瘤发生的重要因子。此外，在体外研究中，紫檀芪通过抑制细胞迁移、减少FABP5基因表达并调控多种信号通路，从而降低了肥胖促进的结直肠癌转移，显示出抗癌活性 前列腺癌仍是男性癌症相关死亡的主要原因。紫檀芪通过调控雄激素受体表达来抑制雄激素依赖性癌细胞增殖；此外，它还能抑制AKT/mTOR信号通路，从而减少细胞增殖并增加细胞死亡。研究人员还注意到，近期使用的剂量可抑制TGF-β/SMAD通路—该通路被认为在晚期前列腺癌的上皮间质转化和转移过程中起关键作用。 近期研究指出，紫檀芪在其他类型的癌症中（如胰腺癌、肝癌及血液系统恶性肿瘤）展现出增强的疗效。因此，在胰腺癌中，白黎芦醇可靶向致癌信号分子KRAS，从而抑制肿瘤细胞增殖及迁移能力；在肝癌领域，已发表的实验表明，紫檀芪可通过干扰Wnt/β-catenin和STAT3信号通路来减轻肝细胞癌及炎症反应；在血液系统恶性肿瘤中，紫檀芪能通过激活Caspases诱导细胞凋亡，并通过抑制JAK/STAT通路阻滞白血病细胞的增殖。此外，紫檀芪在HeLA贴壁细胞及干细胞样细胞模型中对宫颈癌表现出高效干预作用（浓度为20及40 μmol/L），其作用机制包括抑制癌细胞的生长、活力与迁移能力，以及下调抗凋亡蛋白表达。 紫檀芪在癌症干预中的比较及协同干预潜力 与其他天然抗癌化合物的比较分析 一些天然多酚，包括黄酮类化合物和二苯乙烯类化合物：紫檀芪、槲皮素、姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、白藜芦醇和染料木素，具有良好的抗癌作用。尽管这些化合物的作用机制存在某些相似之处，但它们的性质各异，在某些情况下，其疗效和应用范围也存在明确的局限性。 白藜芦醇的天然类似物—紫檀芪，对多种信号通路具有拮抗作用，如PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT和Wnt/β-catenin。这些通路参与细胞凋亡、细胞分裂、细胞迁移以及抵抗称为氧化应激的细胞损伤过程。同样，槲皮素对NF-κB、MAPK和AMPK也有一定影响，可促进炎症抑制和细胞凋亡增强。姜黄中的活性成分姜黄素能抑制NF-κB信号通路、JAK/STAT3及COX-2信号通路。绿茶中鉴定出的主要儿茶素是EGCG，其具有显著的抗氧化活性，并通过调控EGFR、MAPK和VEGF来发挥抗癌作用，从而减少血管生成性转移。紫檀芪是白藜芦醇的结构类似物，但亲脂性较弱，还能靶向sirtuins、Wnt/β-catenin和NF-κB通路，因此兼具抗炎、促凋亡及抗癌特性。大豆异黄酮染料木素主要抑制ERK、Akt和Wnt信号传导，作为一种植物雌激素，在激素敏感型癌症中具有广阔的应用前景。 这些化合物的一个重要问题在于其溶解性—更准确地说，是其较差的生物利用度。与白藜芦醇类似，紫檀芪具有亲脂性，可增强膜通透性；然而，其全身生物利用度仍会因代谢酶的作用而降低。槲皮素和姜黄素可通过多种途径发挥神经保护作用（包括抑制多种信号通路），但其全身生物利用度仍较为有限。Sirtuin激活是白藜芦醇在衰老相关癌变中起到的另一项有益作用，但其较短的半衰期生物学活性降低了其功效。 紫檀芪在放疗与化疗中的协同效应 化疗领域面临的主要挑战之一是药物耐药性的产生，这常导致干预失败。紫檀芪已证实能够通过靶向多种致癌通路来克服这种耐药性。此外，紫檀芪还能抑制多药耐药蛋白—这些蛋白负责药物外排及细胞内药物蓄积减少，从而增强顺铂、阿霉素和5-氟尿嘧啶等药物的细胞毒性。此外，在难以靶向的癌症靶点中，RAS癌蛋白亦属其中之一。研究发现，紫檀芪可通过RAS相关的自噬和细胞衰老通路，增强携带HRAS突变的顺铂耐药膀胱癌细胞的敏感性。这一发现提示，紫檀芪或可作为化疗药物用于干预对顺铂耐药的具有致癌性HRAS突变的人类膀胱癌。紫檀芪可与传统化疗药物（如吉西他滨和顺铂）联用，用于癌症干预中的调控作用。 紫檀芪可通过增强癌细胞内的氧化应激同时保护正常细胞免受辐射损伤，发挥放射增敏剂的作用。研究显示，紫檀芪可促进癌细胞内活性氧（ROS）的生成，加剧DNA损伤并提高对电离辐射的敏感性。尽管临床前研究已证实紫檀芪与化疗及放疗联用的潜力，但仍需进一步研究将这些发现转化为临床实践。 紫檀芪的生物转化与生物利用度 紫檀芪因其抗肿瘤和抗氧化特性而备受关注。然而，其临床应用仍受限于与生物利用度及体内代谢转化相关的挑战。这些因素会影响其药代动力学和干预效果，因此需要更深入地理解其生物转化过程，并开发提升其生物利用度的策略。 紫檀芪的生物转化 经口服给药时，紫檀芪苷的主要代谢途径为I相和II相代谢。与结构替代品相比，含有羟基基团的白藜芦醇，而紫檀芪则含有甲氧基基团，这有助于提升该化合物的稳定性。与大多数植物化学物质类似，在II相代谢过程中，紫檀芪苷会经历诸如葡萄糖醛酸化和硫酸化等结合反应。这些反应主要由UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）和磺基转移酶（Sult）等酶催化，最终生成紫檀芪苷葡萄糖醛酸酯及硫酸酯衍生物。尽管这些结合物具有更高的水溶性，但它们会限制系统循环中活性形式的紫檀芪苷含量。 生物利用度面临的挑战及提升策略 紫檀芪的亲脂性高于白藜芦醇，但其全身生物利用度较低，因其会经历快速的首过代谢。研究表明，口服摄入后，紫檀芪活性化合物形式中仅有不足1%可被吸收进入血液。这限制了其发挥干预作用的能力，使其难以在需要持续全身暴露的疾病模型中保持疗效。导致其生物利用度较低的不良生物药剂学特性包括：水溶性差、易被酶促降解以及在胃肠道中的吸收速率较低。 这推动了相关研究向两个方向推进，旨在提高紫檀芪的生物利用度：一是开发药物递送策略，二是对其结构进行改造。纳米药物递送系统—即将紫檀芪包载于纳米颗粒、脂质体或固体脂质纳米颗粒中的技术—能够显著提升该化合物的生物利用度与稳定性。纳米药物载体在肿瘤干预领域已得到广泛应用，因其具备靶向递送与缓释特性、可制备多种剂型，且能通过多种给药途径施用，从而最大限度地降低副作用。近年来，仿生纳米载体（尤其是红细胞）的研究兴趣显著升温，它们已成为肿瘤干预中极具创新性的药物递送载体。例如，红细胞膜作为仿生纳米药物递送系统，近期已引起越来越多的关注。 这些给药系统可保护紫檀芪苷在胃肠道内免于快速降解，促进其控释过程，并延长其全身循环时间，从而最终提高其生物利用度与干预潜力。含有紫檀芪苷的乙基尼酰脂制剂在体外及体内肺癌模型中展现出作为纳米载体的潜在应用价值。再者，紫檀芪苷纳米胶囊能有效增强紫檀芪苷在HepG2肝癌细胞系中的干预效果。 另一项关键策略涉及前药开发与结构修饰，旨在增强紫檀芪的药代动力学特性。这类前药的设计原理是在药物被吸收后，在血液循环中释放其活性形式的紫檀芪，从而更有效地实现对该化合物的靶向递送。例如，紫檀芪是一种双黄酮类化合物，其水溶性及稳定性均较低；但该化合物可与环糊精（一种环状寡糖）形成包合物—这一特性为改善该化合物的吸收及药代动力学特性带来了显著优势。 未来方向 尽管紫檀芪衍生物在临床前试验中展现出令人振奋的潜力，但在全面理解其作为抗癌剂的全部应用潜力方面，仍存在若干关键不足。未来的研究应重点针对这些空白领域开展工作，以优化其在临床环境中的潜在应用，并改善患者预后。 我们认为，仍需开展更多关于紫檀芪作为联合疗法辅因子的研究。研究人员需要探究其与化疗、放疗及免疫干预等其他药物的协同作用机制。尤其值得关注的是，该化合物对耐药机制的直接干预—这对当前癌症干预构成了重大威胁。紫檀芪可能激活某些能够影响耐药通路的机制靶点（如PI3K/AKT/mTOR信号通路），从而有望改善传统解毒剂的疗效。 未来关于紫檀芪的抗癌潜力研究可采用患者来源异种移植（PDX）模型，以更好地评估其干预效果和转化潜力。PDX模型能够保留患者肿瘤的遗传和组织病理学特征，与传统细胞系相比，能更准确地反映人类癌症生物学特性。利用PDX模型，研究人员可在个性化环境中评估紫檀芪的肿瘤抑制作用，探究药物耐药机制，并探索其在联合疗法中的应用潜力。 临床试验对于验证临床前研究结果、并解决剂量优化、安全性特征及药代动力学等实际问题至关重要。目前，关于紫檀芪的大多数研究均局限于体外实验或动物模型；因此，亟需开展强有力的人体临床试验以证实其干预潜力。此外，还可通过将其作为单一疗法或作为干预方案的组成部分来评估其疗效，从而全面评估其在癌症不同病程及不同类型癌症中的应用价值。 另一个关键挑战在于，紫檀芪的溶解度极低，因而其生物利用度也较差。尽管紫檀芪的药理活性优于白藜芦醇，但其代谢速度较快，难以达到显著的全身血药浓度。采用纳米颗粒、脂质体、水凝胶及前药策略等新型给药方式，可有效提升其溶解度及生物利用度。 然而，关于紫檀芪临床应用前景所面临的挑战，正是其在肿瘤学领域实现应用的关键所在。这些挑战包括：具备高通量筛选潜力、新型制剂的极低成本，以及天然产物相关的法律要求；此外，引入与患者相关的紫檀芪干预参数—即遗传变异性、肿瘤微环境及癌症分期—亦属必要之举。 结论 综上所述，本综述基于已发表研究的综合证据，旨在全面阐述紫檀芪影响癌细胞的分子机制及其如何调控关键信号通路—包括PI3K/AKT/mTOR、NF-κB和MAPK/ERK通路。根据现有数据，紫檀芪可诱导细胞凋亡、自噬及细胞周期阻滞，从而抑制癌细胞生长与扩散。临床前研究结果令人鼓舞，但仍存在一些困难，如生物利用度较低及需进一步临床验证等问题。未来研究应致力于克服这些局限性，探索紫檀芪与其他药物联合应用的效果，并开发针对该化合物的新高效递送系统。总之，本文综述将深化对紫檀芪抗肿瘤干预机制的理解，为未来应用提供一种极具前景的天然成分。 Dietary pterostilbene and cancer: a critical review on its molecular mechanisms and therapeutic potential Nidesha Randenia, Yilin Wangb, Shujia Zhoub, Baojun Xua,* aFood Science and Technology Program, Department of Life Sciences, Beijing Normal-Hong Kong Baptist University, Zhuhai 519087, China bBeri Pharma Co., Ltd., Zhuhai 519090, China *Corresponding authors.Abstract Cancer remains a significant global health challenge, necessitating the exploration of novel therapeutic strategies. Natural compounds have emerged as promising candidates for cancer treatment due to their diverse pharmacological activities and relatively low toxicity. Among these, pterostilbene, a natural stilbenoid found mostly in blueberries and grapes, has garnered increasing attention for its potential anti-cancer properties. Pterostilbene has been shown to modulate multiple molecular mechanisms involved in cell proliferation, apoptosis, autophagy, angiogenesis, and metastasis by targeting multiple signaling pathways, including PI3K/Akt/mTOR, AMPK, MAPK/ERK, JAK/STAT, and NF-κB. Evidence from studies on various cancer types highlights its capability to suppress tumor growth, modulate oxidative stress, and inhibit inflammation. Furthermore, preclinical studies have demonstrated the ability of pterostilbene to inhibit tumor growth, induce apoptosis, and enhance the efficacy of conventional chemotherapy drugs. Overall, pterostilbene holds promise as a novel therapeutic agent for cancer treatment, offering potential benefits for improving patient outcomes and quality of life. So, this review provides a comprehensive overview of the molecular mechanisms underlying pterostilbene’s anti-cancer effects and evaluates its role as a potential therapeutic agent in cancer treatment. Reference: RANDENI N, WANG Y L, ZHOU S J, et al. Dietary pterostilbene and cancer: a critical review on its molecular mechanisms and therapeutic potential[J]. Food Science and Human Wellness, 2026, 15(4): 9250592. DOI:10.26599/FSHW.2025.9250592. 或点击下方阅读原文查看文章 文章翻译：罗敬（实习） 编辑：王佳红；责任编辑：孙勇 封面图片：摄图网 往 期 精 彩 FSHW | 云南农大盛军教授团队徐欢欢副教授课题组：药用植物天然化合物DOCA阻断TNF-α/TNFR驱动NF-κB活化以改善类风湿关节炎 FSHW | Akkermansia在肥胖肠道中的基因组适应性 FSHW | 二十二碳六烯酸（DHA）通过大麻素受体1-神经酰胺轴改善轻度认知障碍 FSHW | 茶多酚强化蒸谷米：一种通过调节肠道菌群预防肥胖的功能性食品 FSHW | 硫磺菌多糖对慢性酒精性肝损伤的缓解效应及潜在作用机制 FSHW | 合生制剂AHY通过调节肠道菌群激活肠-肝轴改善高脂饮食诱导小鼠高脂血症 FSHW | 基于分析物增强立方体Ag2O漆酶活性的智能手机辅助草甘膦比色传感器 FSHW | 食品中沙门氏菌对苯扎氯铵亚抑菌浓度的适应性诱导了其对四环素的抗性 FSHW | 紫芝免疫调节肽：分离制备、表征、分子对接及分子作用机制 FSHW | 揭秘“降酸”良方：向日葵花托黄酮干预高尿酸血症的综合研究 FSHW | 神经保护作用机制大不同：PAYCS五肽与儿茶素的共价/非共价复合物，通过肠脑轴实现差异化护脑 FSHW | 神奇组合藏不住了！元宝枫籽油-刺梨汁亚微乳的制备与抗记忆损伤功效 FSHW | 茶多酚通过肠-肝轴干扰成年斑马鱼的脂质代谢和肠道微生物群，诱导肝毒性 FSHW | 草原“药茶”尖叶假龙胆藏“心”机：Gen-miR-5靶向PFKP/YAP/p300轴调节HDAC6乳酸化修饰改善心肌肥厚 FSHW | 肉桂醛对新疆香肠制作过程中产腐胺的变形肥杆菌OP216735的影响及机制 北京食品科学研究院、中国食品杂志社和全国糖酒会组委会将于2026年10月15-17日在江苏省南京市南京国际博览中心举办第115届全国糖酒会食品科技成果交流会。食品科技成果交流会期间举办食品科技成果展，本届科技成果展以我国当前食品产业科技需求为导向，重点邀请“十四五”以来获得国家和省部级重要科研项目支持产出的食品科技新成果、新技术、新产品参展，并针对企业技术需要开展精准对接服务。扫描下方二维码即可申请展位。 为进一步促进动物源食品科学理论的完善与创新，加速科研成果向实际生产力的转化，助力产业实现高质量、可持续发展，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、中国食品杂志社与海南大学、海南省农业科学院、海南热带海洋学院、江西农业大学共同举办的“2026年动物源食品科学与人类健康国际研讨会”，将于2026年11月14-15日（11月13日报到）在中国 海南 海口召开。 长按或微信扫码进行注册 会议招商招展 联系人：杨红；电话：010-83152138；手机：13522179918（微信同号） 长按二维码关注我们！

摘要 皮肤作为人体最大的外在器官，暴露于阳光、污染等多种环境因素，以及化妆品中某些合成成分的影响之下。在这些因素作用下，随着年龄增长，关键结构蛋白——I型胶原的含量逐渐减少，导致皮肤外观和状态恶化。在化妆品和制药工业中，长期以来人们尝试通过含天然化合物的产品来延缓皮肤衰老，主要利用其高抗氧化活性。本综述汇总了对人皮肤成纤维细胞I型胶原具有刺激和保护作用的天然化合物（以多酚类为主），并阐述其作用机制。其中部分化合物已在小鼠、大鼠及临床试验中进行了测试，多数结果令人鼓舞。然而，仍需加强临床研究以确定其适宜剂量、安全性和有效性。 关键词：I型胶原；皮肤；成纤维细胞；衰老；多酚类 引言 I型胶原由两条α1链和一条α2链组成，是结缔组织细胞外基质（ECM）中最丰富的成分。它占人体全部28型胶原的90%以上，是皮肤（占真皮ECM的80%~85%）、骨骼、肌腱、韧带和角膜的主要结构蛋白。作为关键的纤维成分，I型胶原负责维持结缔组织的结构完整性、稳定性和抗拉强度，对皮肤健康、机械强度、弹性和光滑外观至关重要。除结构作用外，I型胶原还参与细胞黏附、细胞增殖与迁移的调控、细胞-基质相互作用及血管生成。 随着年龄增长，I型胶原含量下降，许多内源性和外源性因素会加速这一过程，其中最重要的是光老化。紫外线（UV）辐射产生活性氧（ROS），引发皮肤炎症，并激活调控皮肤ECM降解的转录因子。基质金属蛋白酶（MMPs）进一步降解I型胶原。在衰老皮肤中，除了胶原合成减少、降解增加外，胶原纤维还发生结构改变，变得碎裂、分布粗疏。异常的胶原稳态不仅出现在自然衰老皮肤和UV暴露皮肤中，也见于长期暴露于环境污染物、重金属（如烟草烟雾）或日常化妆品某些成分（如对羟基苯甲酸酯类和紫外线吸收剂）的皮肤。 皮肤ECM基本结构成分稳态的破坏会加速皮肤临床改变的出现：皮肤厚度减少、皱纹、老年斑，以及皮肤色调、完整性和弹性的丧失。近年来，人们对含海洋鱼类胶原的抗衰老补充剂兴趣日益增长，但由于其分子量高，无法穿透皮肤。保护皮肤、延缓衰老的关键策略是使用能刺激这种关键蛋白生物合成的天然化合物。局部应用天然化合物可刺激胶原生物合成、通过抑制MMP活性阻止其降解，从而对皮肤产生有益影响。由于氧化应激是影响胶原、导致皮肤衰老的关键因素，大多数治疗策略聚焦于具有强抗氧化特性的低分子量酚类化合物。本综述总结了对I型胶原具有刺激和保护作用的多酚类及其他天然化合物，并阐述其作用机制。 胶原生物合成与调控 胶原生物合成是一个复杂过程，涉及胶原基因的转录、新生前胶原链向内质网（rER）的翻译和转运、翻译后修饰、三股螺旋形成、通过高尔基体网络的运输、分泌、细胞外加工，最终形成原纤维。COL1A1和COL1A2基因转录后，mRNA在rER上翻译为前胶原α1和α2链。在形成三股螺旋之前，多肽链需经历多种酶和分子伴侣参与的重要修饰。首先，N端信号肽被信号肽酶切除，三条前胶原链组装成三聚体单体，由C前肽区内链二硫键稳定。未参与三股螺旋的前胶原链在脯氨酰4-羟化酶、脯氨酰3-羟化酶和赖氨酰羟化酶催化下，发生特定脯氨酸和赖氨酸残基的酶促羟基化。羟脯氨酸残基通过形成分子内氢键贡献于三股螺旋结构域的热稳定性；羟赖氨酸残基参与纤维形成过程中的分子间共价交联，部分还发生糖基化。 右手超螺旋由三条左手多肽链绕自身轴缠绕形成，是胶原结构的特征。三股螺旋以“拉链式”进行，脯氨酰-脯氨酰顺反异构酶（FKBP10、CypB、FKBP14）催化顺反异构化。热休克蛋白47（Hsp47/SERPINH1）作为I型胶原特异性分子伴侣，在前胶原正确折叠中发挥关键作用，保护螺旋结构并防止从前胶原从ER向高尔基体输出过程中的原纤维形成和聚集。分泌后，N前肽和C前肽被金属蛋白酶（ADAMTS和BMP1）切除，形成胶原原纤维，由赖氨酰氧化酶催化的赖氨酸和羟赖氨酸残基间的分子内和分子间交联稳定。 胶原生物合成在不同细胞内和细胞外阶段受到复杂调控。调控人皮肤成纤维细胞胶原稳态的最重要因子之一是转化生长因子β（TGF-β），它通过Smad依赖和非依赖通路影响胶原生物合成与降解。TGF-β信号由TβRI和TβRII受体介导。结合后，TβRII招募并磷酸化TβRI，后者进而磷酸化激活Smad2和Smad3。激活的Smad2/3与Smad4形成异源复合物并转位至细胞核，与靶基因启动子区域的Smad结合元件相互作用。I型胶原基因上调，而MMP基因下调。Smad7通过反馈机制抑制胶原生物合成。TGF-β还可通过非Smad通路（包括MAPK和PI3K/Akt信号）调控胶原合成。胰岛素样生长因子1（IGF-1）是诱导真皮成纤维细胞胶原生物合成的另一个主要生长因子，通过IGF-1受体（IGF-1R）及下游PI3K和MAPK级联介导。 对皮肤I型胶原具有刺激和保护作用的天然化合物 多酚类是植物的次生代谢产物，参与防御紫外线辐射和病原体侵袭，因高生物活性而备受关注。它们主要存在于草药、水果、蔬菜、谷物、蜂胶以及果汁、茶、咖啡和葡萄酒等饮品中。大量体外和体内研究表明，它们在治疗循环系统疾病、糖尿病、神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫病、肥胖和癌症等方面具有强效。长期以来，天然产物尤其是植物产物被用于改善皮肤衰老的不良征象，因此成为许多药物和化妆品的常见成分。它们表现出多方面活性，如抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗皱、保湿、美白、吸收紫外线和抗癌等。 对皮肤I型胶原具有刺激和保护作用的天然化合物主要属于多酚类，可分为以下主要类别：黄酮类（黄酮、黄酮醇、异黄酮、花青素、多甲氧基黄酮、黄烷醇、黄烷酮）、酚酸类、木脂素类、二苯乙烯类、鞣质类、蒽醌类和香豆素类。最大的一类是黄酮类，其结构含有典型的C6–C3–C6黄酮骨架。酚羟基的数量和位置对自由基捕获起关键作用；C2-C3位双键对抗氧化能力也很重要。此外还有一些非酚类化合物对皮肤胶原具有刺激作用，如人参皂苷、茴蒿素、反式肉桂酸、β-拉帕醌、茴香脑等。 图1. 对皮肤I型胶原具有刺激和保护作用的天然化合物分类 表1.  对皮肤I型胶原具有刺激和保护作用的代表性天然化合物 天然化合物对皮肤I型胶原的作用机制 图2. (a) I型胶原生物合成调控机制。(b) 天然化合物对I型胶原的作用机制。绿色箭头表示上调，红色表示下调。↑ 刺激；↓ 抑制。 TGF-β/Smad通路 TGF-β/Smad是调控人皮肤成纤维细胞胶原生物合成的关键通路。该通路上调其他重要ECM成分（核心蛋白多糖、纤连蛋白、多功能蛋白聚糖），同时下调胶原降解酶（MMPs）。许多天然化合物——包括芹菜素、木犀草素、高良姜素、杨梅素3-O-β-半乳糖吡喃糖苷、大豆苷元、黄豆黄苷、染料木素、矢车菊素-3-葡萄糖苷、绿原酸、没食子酸、倒捻子素、果脂素、Santonin和β-拉帕醌——通过激活TGF-β1、增加Smad2/3磷酸化、增加Smad4表达和降低Smad7表达，刺激I型胶原基因表达。芹菜素还通过增加Smad2/3磷酸化刺激III型胶原生物合成；在衰老小鼠真皮给药1个月后，真皮厚度和胶原密度显著增加。高良姜素抑制hsa-miR-4535（靶向Smad4）并激活Smad2/3/4复合物；该效应在C57BL/6裸鼠体内经局部应用后得到证实。 MAPK信号通路 MAPK（ERK、JNK、p38）在细胞信号传导中发挥关键作用。ERK调控胶原生物合成，而p38参与ECM（包括胶原）的降解。磷酸化后，MAPKs进入细胞核并激活转录因子（AP-1、c-myc、COX-2、NF-κB），导致MMP活性增加、胶原降解和皮肤衰老加速。 在ERK1/2通路上，大多数所列化合物抑制ERK1/2磷酸化，而部分化合物（高良姜素、杨梅素3-O-β-半乳糖吡喃糖苷、丁香脂素、七叶亭、大黄素、Santonin）激活ERK1/2激酶——两种效应均与I型胶原的正向作用相关。p38/JNK/AP-1通路是MMP表达的主要调控因子；木犀草素、杨梅素3-O-β-半乳糖吡喃糖苷、圣草酚、没食子酸、咖啡酸和芥子酸、果脂素、丁香脂素、绣球酚和反式肉桂酸等化合物抑制p38和JNK磷酸化，从而降低c-Fos和c-Jun表达及MMP-1表达。MAPK/NF-κB通路：NF-κB的激活与衰老相关分泌表型（SASP）有关。多种多酚（高良姜素、圣草酚、杨梅素3-O-β-半乳糖吡喃糖苷、丁香脂素、咖啡酸和芥子酸、芹菜素）抑制NF-κB激活及促炎介质（IL-6、IL-1β、IL-8、TNF-α、COX-2）的产生。 PI3K/Akt/mTOR与IGF-1/IGF-1R通路 在高良姜素、黄豆黄苷和七叶亭作用下，磷酸化Akt水平显著升高，表明除MAPK通路外，PI3K/Akt通路也参与了胶原调控。黄豆黄苷刺激I型胶原生物合成中该通路介导的证据是：在Akt/PI3K/mTOR抑制剂存在时，该效应消失。IGF-1是诱导真皮成纤维细胞胶原生物合成的主要生长因子，通过IGF-1R及下游PI3K和MAPK级联介导。在芹菜素7-O-葡萄糖醛酸苷、高良姜素和四羟基二苯乙烯葡萄糖苷作用下，已证实IGF-1和/或其受体表达增加。AG1024抑制IGF-1R导致I型和III型胶原表达降低，证实了该受体参与高良姜素诱导的胶原生物合成。 Nrf2/ARE通路 核因子E2相关因子2（Nrf2）是保护细胞免受氧化应激和氧化损伤的抗氧化蛋白表达的主要调控因子。在氧化应激下，Nrf2从Keap-1释放，转位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，诱导抗氧化/解毒酶（HO-1、γ-GCLC、NQO-1、GCLM、GCLC）表达。UVA诱导的Nrf2缺陷导致皮肤成纤维细胞中MMP表达增加。多种多酚刺激Nrf2激活：高良姜素增加Nrf2磷酸化和HO-1；Santonin逆转UVA对Nrf2介导的抗氧化反应的抑制；反式肉桂酸增加Nrf2核转位和Nrf2依赖性抗氧化基因上调；绣球酚在UVB诱导光老化小鼠中主要促进Nrf2和HO-1表达。 其他机制 金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）是MMPs的细胞内抑制剂。MMP水平过高而TIMP不足的失衡会促进ECM降解。在杨梅素、雌马酚、大豆苷元、圣草酚、迷迭香酸和阿魏酸处理中，已观察到TIMP-1和/或TIMP-2水平升高。脯肽酶是一种胞质亚氨基二肽酶，在从胶原降解产物中回收脯氨酸用于胶原再合成中发挥重要作用；其活性受β1整合素受体刺激而增加。芹菜素7-O-葡萄糖醛酸苷、芹菜素7-O-甲基葡萄糖醛酸苷和pectolinarin在成骨不全患者成纤维细胞中增加脯肽酶活性并使胶原水平正常化。修饰胶原的重要酶（脯氨酰4-羟化酶、半乳糖基转移酶）和分子伴侣（HSP47、PDI）也是天然化合物的作用靶点；迷迭香酸可抵消化妆品防腐剂和紫外线吸收剂诱导的这些酶的变化。 天然化合物对外源性不利因素影响I型胶原的保护作用 图3. 天然化合物对抗外源性因素（UV、H₂O₂、TNF-α、颗粒物/细粉尘、化妆品成分）对人皮肤成纤维细胞I型胶原负面影响的机制 紫外线辐射 UVA可穿透真皮到达合成胶原的成纤维细胞；UVB可穿透表皮和真皮上层，引起氧化应激和红斑。UV暴露导致纤维组织硬化、变性和皮肤衰老加速。光老化表现为表皮厚度增加、色素不均和ECM损伤，由ROS和促炎细胞因子过量产生、DNA损伤和细胞凋亡引起。促进胶原生物合成的信号通路（TGF-β/Smad、MAPK/ERK）受到干扰，而促进胶原降解的NF-κB和AP-1通路被激活。对抗这些效应的天然化合物包括木犀草素、黄芩苷、高良姜素、杨梅素3-O-β-半乳糖吡喃糖苷、3,5,6,7,8,3′,4′-七甲氧基黄酮、圣草酚、绿原酸、新绿原酸、没食子酸、咖啡酸和芥子酸、倒捻子素、果脂素、丁香脂素、绣球酚、七叶亭、大黄素、Santonin、反式肉桂酸、EGCG和白藜芦醇。 图4. 天然化合物在实验小鼠/大鼠模型中对抗UVA/UVB辐射对I型胶原和皮肤负面影响的体内结果 在动物模型中，局部应用高良姜素（12–24 mg/kg）可减轻UVA/UVB诱导的皮肤损伤，减少表皮增生和皱纹形成；木犀草素（60–120 mg/kg/天）增加I型胶原含量并减少大鼠皮肤损伤；白藜芦醇富集稻米在重建人皮肤组织中增加胶原纤维密度。 空气污染 颗粒物（PM）——分为PM10、PM2.5和超细颗粒——通过毛囊穿透皮肤，通过诱导炎症反应和氧化应激造成皮肤损伤。PM是多环芳烃和金属的载体，这些物质可额外产生ROS并损伤线粒体。PM诱导皮肤成纤维细胞中MMP-1和MMP-3表达，从而增加维持皮肤完整性的ECM蛋白（如I型胶原）的降解。PM处理HDFs显示I型胶原生物合成受到抑制，MMP表达通过MAPK、NF-κB和AP-1通路激活而诱导。绿茶EGCG（12.5–50 μM）显著改善胶原生物合成并降低MMP表达；藻源多酚通过相同机制对I型胶原显示出有益作用。 化妆品中的化学成分 对羟基苯甲酸酯类（尼泊金甲酯MP、尼泊金丙酯PP）是最常用的合成防腐剂之一。尽管低浓度下被认为是安全的，但许多科学报告提供了过度使用有害的证据。在与人体暴露相对应的浓度下，它们可导致细胞增殖减少、凋亡增加、总胶原生物合成减少、I/III/VI型胶原基因表达降低、MMP-2活性增加和TIMP-1/2活性降低。迷迭香酸（50–150 μM）保护皮肤成纤维细胞免受这些不利影响。二苯甲酮-3（BP-3）是广泛使用的化学防晒剂，同样可降低HDF活力、减少I型胶原和PDI基因表达、增加GLT25D1基因表达，并增加ECM降解酶（MMP-1/2、弹性蛋白酶、透明质酸酶）的活性。100 μM迷迭香酸可显著减少或逆转这些负面影响。 刺激I型胶原的天然化合物临床研究实例 在一项临床研究中，含2%芦丁的乳膏（40名30–50岁女性，每日两次，持续4周）增加了真皮厚度，改善了皮肤弹性，并显示出抗皱效果，无不良事件。含14%阿魏酸的化学剥脱（25名45–60岁光老化女性，间隔1周共8次剥脱）在首次治疗后8–12周显示皮肤水合、黑色素水平和红斑严重程度有统计学显著改善。白藜芦醇乳膏（20名志愿者，每日两次，持续6周）改善了皮肤水脂屏障功能和水合作用，无过敏反应。在55名女性（40–60岁）每晚面部和颈部应用白藜芦醇联合黄芩苷和维生素E 12周的研究中，皮肤弹性和厚度得到改善；细纹和皱纹减少，皮肤紧致度增加，粗糙度和色素沉着减少。0.5%雌马酚外消旋体乳剂（64名40–60岁女性，每日两次，持续8周）减少了皮肤粗糙度，改善了质地和光滑度。 然而，存在重要局限性：剂量、剂型、递送系统、研究持续时间和评估方法缺乏标准化；受试者样本量小；研究持续时间短；种族多样性有限。天然化合物通常被认为是安全的，但也有不良反应报告（皮肤油腻增加、粉刺）。主要挑战是生物利用度低和向靶部位（真皮）的穿透有限；创新的包封方法可提高其在皮肤护理和抗衰老应用中的功效、有效性和安全性。 结论 随着平均预期寿命的提高，通过预防衰老征象来保持健康皮肤外观已成为非常重要的社会需求，这得到了快速发展的制药和化妆品行业（特别是基于天然成分的产品）的支持。因此，旨在评估天然化合物治疗潜力及其在皮肤上应用安全性的科学研究具有重要意义。应当强调的是，刺激I型胶原生物合成的天然化合物还具有许多对皮肤有益的其他特性，如减少氧化应激和炎症、改善皮肤屏障和水合作用，这使其成为有吸引力的治疗剂。它们的高治疗潜力已在小鼠和大鼠体内研究及志愿者研究中得到证实，实现了皮肤状态的显著改善。值得注意的是该领域的局限性：首先，未纳入对皮肤I型胶原有刺激作用的植物提取物；其次，仅提供了临床研究实例。分析这些研究强调了标准化的必要性，以及增加长期临床试验数量（包括更大样本和不同种族群体）的必要性，从而使这些化合物能够有效、安全地应用于皮肤。 参考文献：略 贡献者|李柔柔 主编|李柔柔 编辑|邓茹钰 注：本文非广告，仅供专业人士作为学术交流目的阅读和参考，不具有商业推广或者服务目的。本文著作权（含图片）归作者所有，如需转载，请联系编辑人员，对未经许可而进行复制或传播本文内容的行为，将依法追究责任。 关于文章转载的声明 往期推荐 期待您的 点赞 关注 分享