Sertraline Citrate

*仅供医学专业人士阅读参考没想到有一天，抗生素竟然遭到了非抗生素的“背刺”。近期，马萨诸塞大学医学院Amir Mitchell团队发表了一项重要研究成果，他们在分析了186种抗生素和非抗生素药物后发现，非抗生素与抗生素之间很多时候呈正交关系，即它们通过不同的机制作用于细菌。值得注意的是，药物输送相关基因的分析显示，虽然非抗生素与抗生素对细菌的作用机制不同，但他们却都受到了细菌外排（细菌耐药的一个重要机制）的影响。这也就意味着，细菌在对非抗生素产生耐药性的同时，也会不小心引发抗生素交叉耐药。研究发表在顶级期刊《科学》上。论文首页截图抗生素耐药是全球健康的最大问题之一，据估计，到2050年，每年将会有1000万人死于耐药性感染。更让人头疼的是，从1990年以来，人类发现新的抗生素种类相当有限。而近年来，非抗生素展现出的抗菌活性让人们看到了新的希望。然而更大的问题是，我们对非抗生素的抗菌活性还存在很多未知，比如非抗生素是如何作用于细菌的，是否和抗生素一样？它是否会导致细菌耐药？等等，总之这些问题都有待解答。Amir Mitchell团队为了搞清楚非抗生素作用于细菌的机制，他们选取了1280种药物，这些药物包括市面上已经获批了的，还有一些是正在研发中的药物，其中226种为抗生素，1054种为非抗生素。通过观察每个药物对大肠杆菌的影响，研究人员最终选取了186种可以显著抑制大肠杆菌生长的药物（103种抗生素和83种非抗生素）。药物筛选接下来，研究人员想知道，非抗生素的抑菌作用是否可以归咎于与抗生素有着一致的化学相似性。通过计算Tanimoto系数（0.8以上就是高度相似了），研究人员发现，同类抗生素，即对细菌有着相同作用机制的抗生素们通常具有很高的化学相似性，但不同类型的抗生素、抗生素和非抗生素，以及非抗生素之间化学相似性较低。这一发现表明，非抗生素显示出的抗菌活性，并不能归咎于它们在化学特征上类似于抗生素，而更可能是它们通过不同的机制来抑制细菌生长。随后，研究人员利用混合基因筛选方法捕获了90种抗生素对细菌的作用机制，并生成了针对抗生素的药物相关性网络。在将非抗生素加入到抗生素的药物相关性网络中后，研究人员发现，非抗生素与抗生素之间呈正交关系，也就是说，大多数非抗生素与抗生素作用机制的确不同（如果存在一样的机制，网络模块会聚集在一起）。药物相关性网络不过意外的是，一些非抗生素之间却存在相关性。于是研究人员又构建了非抗生素的药物相关性网络，结果共发现九个独立的网络模块，共涉及如生物合成和代谢过程，脂多糖生物合成相关的过程等多种生物功能。接下来，研究人员观察了一些参与细菌膜通透性和转运的基因对药物抗菌活性的影响，结果发现删除细菌的某些基因会增加药物的敏感性（尤其是一些编码抗性-结瘤-分裂家族转运蛋白、Tol-Pal系统和外膜蛋白的基因）。敲除编码膜通透性和转运的基因，会增加抗生素和非抗生素的抗菌活性此外，研究还发现，有26种包括抗生素和非抗生素在内药物都会受到五种或更多不同转运系统的影响。根据以上结果，研究人员推测，尽管大多数非抗生素与抗生素作用机制不同，但若因为非抗生素相关膜通透性和转运途径导致的耐药，那么细菌也可能通过同样途径对抗生素产生耐药。为了证明这一猜想，研究人员打算做一个药物抗性演化实验。研究人员从非抗生素的药物相关性网络的不同模块中选取了链脲佐菌素（Streptozotocin）、三氯苯达唑（Triclabendazole）和舍曲林（sertraline）这三种非抗生素，并将其放置于5种独立进化的大肠杆菌中。结果发现，对链脲佐菌素、三氯苯达唑适应的演化细菌完全耐药，而对舍曲林适应的演化细菌竟然增加了两倍以上的抗药性。通过对演化细菌进行基因组测序，研究人员发现了三种的非抗生素导致细菌耐药的机制。对链脲佐菌素耐药的细菌进化出了让nagE基因失活（这一基因编码葡萄糖-6－磷酸运输体，负责把药物运输到细菌内）的本事，总结就是谁都别想进来。对三氯苯达唑耐药的细菌让编码翻译起始因子IF2的基因突变了（非抗生素可与IF2结合可组织细菌蛋白质生成），总结就是细菌换了个锁芯，主打一个让你有钥匙也打不开。对舍曲林耐药的细菌让调节外排泵的基因（marR、acrR和lon）发生了突变，增加了多种外排途径，总结就是谁来都得给撵出去。鉴于细胞外排也是细菌对抗生素耐药的主要机制，研究人员认为对舍曲林耐药细菌也可能无意间促进了其对抗生素的耐药（围绕舍曲林耐药菌的抗生素耐药性实验也证实了这一点）。这就好比抗生素和细菌要打架，非抗生素巴巴地冲过去给细菌送了一份装备经验大礼包，这让抗生素怎么玩，纯纯背刺。总之，该研究通过遗传筛选和网络分析，发现一些非抗生素药物可能存在与抗生素不同的抑菌机制，这为开发新型抗菌药物提供了新的方向。不过在抗生素使用过程中导致的抗生素耐药也是一个亟须关注的问题。 参考文献：[1]Guillen M N, Li C, Rosener B, et al. Antibacterial activity of nonantibiotics is orthogonal to standard antibiotics[J]. Science, 2024: eadk7368.本文作者丨张金旭

▎药明康德内容团队报道继2019年首款产后抑郁症疗法获批后，近日这一疾病治疗领域又迎来重要里程碑进展。8月5日，美国FDA批准Sage Therapeutics和渤健（Biogen）共同开发的zuranolone上市，用于治疗产后抑郁症成人患者，这也是首款获批的口服抗产后抑郁疗法，该进展再次引起人们对产后抑郁症这一特殊领域的关注。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）官网介绍，在美国，大约1/8的女性会出现产后抑郁症症状。今年6月发表在Mental Health & Prevention期刊上的一篇文章显示，产后抑郁症的全球流行率约为17.22%。然而，当前获批专门用于治疗产后抑郁症的疗法却极为缺乏。为解决该领域巨大的治疗需求，不少公司正在临床试验中探索多款候选药的治疗潜力，以帮助产后妈妈摆脱疾病困扰。图片来源：123RF为什么会得产后抑郁症？产后抑郁症（PPD）是影响女性心理健康的一个重要因素之一。根据国际疾病分类（ICD），产后抑郁症是指产后前六周开始的抑郁症，症状包括持续感到情绪低落、悲伤、无价值感和沮丧等等。根据文献报道，约4/5的女性在产后几天内就会发现并感受到这种症状，并且大多数会在10天后缓解。但有部分女性的产后抑郁症可持续至产后两年。研究发现，心理层面的因素是引发PPD的主要原因之一，这些因素包括妊娠期抑郁和焦虑、产后忧郁、抑郁史、过度的压力、婚姻关系不佳、缺乏社会支持等等。此外，一系列生产相关的并发症（如早产、产前住院、紧急剖宫产、先兆子痫和已故婴儿健康状况）等也会增加妈妈们患PPD的风险。对于PPD的确切发病机制，目前尚不清楚。但科学家们通过研究还是发现了很多与PPD相关的生理因素。例如，妊娠激素（如黄体酮、雌二醇和皮质醇等）的急剧突然减少被认为与PPD的产生有关。压力激素和生殖激素在怀孕期间增加，在分娩期间和产后阶段急剧下降，也会导致系统失调并出现产后抑郁症。还有一些研究发现，下丘脑-垂体失调、多巴胺水平的下降等也可能会引发PPD。此外，妊娠期间许多内分泌激素的变化也会影响PPD的发展，包括抑制γ-氨基丁酸（GABA）的信号传导和低水平的四氢孕酮等。图片来源：123RF两款新药已获批，渤健、盐野义等公司看好尽管当下已有很多抗抑郁药问世，但适合用于产后抑郁症治疗的药品却极为缺乏。直到2019年3月，首款针对产后抑郁症的创新疗法Zulresso（brexanolone）才在美国获批。这是Sage公司开发的一种GABAA受体的别构调节剂，它能够有效和安全地恢复GABAA受体和NMDA受体活性之间的平衡。研究显示，目前的抗抑郁药物需要数周才能见效，而接受brexanolone治疗的妇女在三天内就可以获得显著改善。不同于brexanolone的静脉给药方式，今年8月在美国获批的产后抑郁症疗法Zurzuvae（zuranolone，SAGE-217/BIIB125）是一种每日一次、为期两周的口服疗法。这也是Sage公司管线中第二款产后抑郁症疗法，它在作用机制上与brexanolone相同，都是GABAA受体的别构调节剂。但zuranolone针对突触和突触外GABA受体的选择性以及每日口服给药的药代动力学特征进行了优化，从而在给药方式上改善了患者用药便利性。在一项名为SKYLARK的3期试验中，受试者接受zuranolone治疗后在第3天开始便有快速与显著的抑郁症状改善，并一直持续至第45天。值得一提的是，这款优化的口服产后抑郁症疗法还获得了大型医药公司的青睐。2018年6月，Sage公司与盐野义制药（Shionogi）宣布达成最高可达5.75亿美元的战略合作，将在亚洲地区共同研发和推广zuranolone。2020年11月，Sage公司又与渤健宣布达成一项涉及金额高达31亿美元的合作，以共同开发和推广包括zuranolone在内的两款产品。图片来源：123RF更多创新疗法正在临床开发中除了上述已获批的产后抑郁症疗法，目前生物医药公司还在开发很多其它的在研药物，以期给产后抑郁症患者带来更多的治疗选择。从开发策略来看，主要分为两个方向：一个是拓展已获批药物的产后抑郁症适应症；另一个是直接开发在研药物用于治疗产后抑郁症。在新适应症拓展方面，Marinus Pharmaceuticals公司的GABAA受体阳性别构调节剂Ztalmy（ganaxolone，加奈索酮），此前已在美国获批治疗罕见的遗传性癫痫，目前正在开展治疗产后抑郁症的2期临床试验。另外，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类产品艾司西酞普兰（escitalopram）和舍曲林（Sertraline），以及新型非典型抗精神病药物喹硫平（quetiapine）等这些此前已获批治疗抑郁症的药物，目前也在开展针对产后抑郁症的临床试验。此外，还有多家公司正在开发一些在研的创新疗法，以期解决产后抑郁症领域未满足的治疗需求。以下节选部分进入临床阶段的产品做介绍，仅供读者参阅。腾盛博药BRII-296：一种新型GABAA受体阳性变构调节剂，它具有独特的长效剂型，无需停止哺乳，并使药物在患者结束注射后数周内有效。此前，该药已在治疗产后抑郁症的1期研究中取得顶线结果，单次肌内注射600mg的BRII-296实现了线性剂量、早期药物吸收、逐渐和延长释放曲线，而无需剂量滴定或逐渐减少。翰森制药HS-10353：一款新一代神经元受体调节剂，拟用于治疗抑郁症等疾病。公开资料显示，目前该产品正在开展随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验，以在产后抑郁症患者中评估其有效性和安全性。GH Research公司GH001：一种5-MeO-DMT吸入制剂，也是该公司主要候选产品。5-MeO-DMT是一种5-羟色胺能迷幻药，是一类精神活性药物，主要通过对5-羟色胺受体的激动剂作用而引起意识状态的改变。根据ClinicalTrials网站，目前GH001正在开展多项2期临床试验，其中包括一项治疗产后抑郁症的2期临床试验。除了上述产品，全球还有其它疗法正在开发用于治疗产后抑郁症。例如，Gerbera Therapeutics的1类新药NORA520片、迈诺威医药的1类新药MI078胶囊等均已在中国获批临床。限于篇幅，此处不再一一介绍。期待更多疗法在临床试验中取得突破，为产后妈妈们带来更多新希望，走出抑郁阴霾，迎接幸福生活。 参考资料：（可上下滑动查看） [1]Depression During and After Pregnancy. From https://www.cdc.gov/reproductivehealth/features/maternal-depression/index.html[2]The impact of social support on postpartum depression in Asia: A systematic literature review. Retrieved Jun , 2023. From https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212657023000041[3] FDA Approves First Oral Treatment for Postpartum Depression. Retrieved August 4, 2023 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-treatment-postpartum-depression[4] Sage Therapeutics Announces FDA Advisory Committee Votes 17-1 in Support of Benefit-Risk Profile of ZULRESSO™ (brexanolone) Injection for Treatment of Postpartum Depression. Retrieved March 16, 2019, from https://investor.sagerx.com/news-releases/news-release-details/sage-therapeutics-announces-fda-advisory-committee-votes-17-1[5]Sage Therapeutics and Shionogi & Co., Ltd., Enter Strategic Collaboration to Develop and Commercialize SAGE-217 for MDD and Other Indications in Japan, Taiwan and South Korea. Retrieved Jun 13, 2018 from https://www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/news/pdf/2018/e_180614.pdf[6] BIOGEN AND SAGE THERAPEUTICS ANNOUNCE GLOBAL COLLABORATION TO DEVELOP AND COMMERCIALIZE POTENTIAL BREAKTHROUGH THERAPIES IN DEPRESSION AND MOVEMENT DISORDERS. Retrieved November 28, 2020, from https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-sage-therapeutics-announce-global-collaboration[7]Science_5-Methoxy-N,N-Dimethyltryptamine. From https://www.ghres.com/science[8] 腾盛博药宣布用于产后抑郁症的长效疗法BRII-296的1期研究顶线结果. Retrieved September 26, 2022, from https://cn.briibio.com/news-detail.php?id=1957#news[9] Om Suryawanshi IV, Sandhya Pajai（2022）. A Comprehensive Review on Postpartum Depression. Cureus. doi: 10.7759/cureus.32745. 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。