慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis, CAG）是胃癌发生过程中的关键癌前病变，其进展通常遵循经典的Correa级联反应。尽管幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染已被广泛认为是主要的致病因素，但部分患者在成功根除H. pylori后仍存在胃癌（gastric cancer, GC）风险，这提示胃微生态失调也可能参与CAG的进展。近年来，高通量测序技术揭示了CAG患者胃微生物组的显著重塑，表现为微生物多样性下降、共生菌群减少以及机会性致病菌富集。这些组成性变化伴随代谢功能障碍、炎症信号通路激活及免疫稳态破坏，可能共同促成了胃黏膜的癌前转化微环境。益生菌及相关基于微生物组的治疗方法，包括益生元、合生元和后生元，已成为H. pylori根除和疾病管理的有前景的辅助策略。其有益效应通过多种机制介导，包括微生物群落重塑、病原菌定植抑制、宿主免疫应答调节以及黏膜屏障完整性恢复。然而，这些干预措施能否逆转已形成的萎缩性或化生性病变尚不明确。此外，菌株特异性、剂量依赖性及个体间异质性如何影响临床疗效尚未完全阐明。本文综述了CAG患者胃微生态失调的组成和功能特征、基于微生物组干预的机制及临床应用，并进一步强调该领域当前的局限性，探讨整合多组学方法、工程化益生菌和人工智能的精准微生态治疗的未来方向。这些进展可能为CAG的诊疗管理以及GC预防提供理论框架和实践指导。1 引言萎缩性胃炎（atrophic gastritis, AG）是以固有胃腺体丧失、黏膜变薄和肠上皮化生（intestinal metaplasia, IM）为特征的胃黏膜慢性炎症性疾病。在其临床分型中，慢性萎缩性胃炎（CAG）最为常见，主要与持续性H. pylori感染或自身免疫性胃炎相关。高盐摄入、吸烟和饮酒等环境与生活方式因素亦可增加疾病易感性。作为Correa致癌级联反应的关键节点，CAG可进展为IM、异型增生乃至胃癌，因此是胃癌一级预防的核心靶点。然而，现有标准治疗——主要是H. pylori根除和抑酸治疗——在逆转已形成的胃萎缩和IM方面效果有限，这促使研究者基于新兴致病机制探索新的治疗靶点。胃曾长期被视为近乎无菌的器官，这归因于胃酸的强效杀菌作用。然而，高通量16S rRNA基因测序和鸟枪法宏基因组学的出现从根本上改变了这一认知，揭示了胃生态位中存在一个低生物量但组成多样的微生物群落。因此，该领域已从以H. pylori为中心的单病原体模型转向更广泛的生态学框架，考察胃微生物组如何参与维持或破坏黏膜免疫稳态。近年来，比较谱分析研究和荟萃分析表明，胃微生物组在从健康黏膜到CAG再到胃癌的组织学连续谱上经历进行性重塑，其特征为微生物多样性降低、推测有益共生菌（如Rothia和Neisseria）减少以及口腔来源菌群（如Streptococcus、Veillonella和Prevotella）和机会性致病菌（如Fusobacterium）富集，尤其在低胃酸和萎缩条件下。这一失调模式在CAG及Correa级联反应的其他癌前阶段被反复观察到，可能为疾病进展相关的微生物生态学提供重要见解。重要的是，胃微生态失调传统上被解读为疾病进展的后果，但新兴证据表明，它可能通过微生物群落的功能重编程以及宿主与微生物之间的双向相互作用，主动参与CAG的发病机制。越来越多证据提示，胃嵌入于一个动态的口腔-胃-肠道微生物网络中。胃-肠道轴的双向串扰可能参与CAG发病；口腔微生物通过吞咽持续进入胃。胃微生物组并非孤立生态系统，而是受到口腔与肠道之间持续微生物交换的塑造。吞咽构成胃中口腔来源细菌的主要来源，包括Fusobacterium nucleatum和Porphyromonas gingivalis。相反，CAG相关的低胃酸、胃动力障碍和胆汁反流可能促进肠道微生物的逆行定植，从而推动跨器官边界的微生物易位。这种跨器官微生物流动不仅可能促进机会性致病菌富集，还可能通过代谢重编程（如亚硝胺产生）和先天免疫通路激活导致黏膜损伤。然而，这种微生物易位的病理生理意义尚未完全阐明。鉴于胃肠道微生态失调在CAG中的核心作用，微生态干预日益受到关注。现有证据表明，靶向微生物组的干预不仅可抑制病原微生物，还能恢复耗竭的共生菌群及其相关生态功能。益生菌和益生元在缓解胃黏膜炎症和增强H. pylori根除疗效方面显示出潜力。临床前研究支持这些机制，近期随机对照试验和荟萃分析证实，益生菌可提高H. pylori根除率并减少抗生素相关不良反应。此外，益生菌和益生元在胃癌前病变管理中也显示出新兴潜力。然而，这些干预能否逆转或阻止已形成的萎缩性和化生性病变、从而改善长期临床结局仍不清楚，因现有证据有限且部分结果不一致。未来研究还需阐明菌株特异性、剂量-反应关系及个体间异质性如何共同影响治疗效果。除传统益生菌方法外，越来越多关注投向功能相关共生微生物的靶向补充以及旨在恢复生态位和微生物代谢网络的更广泛微生物组重建策略。尽管如此，大多数当前研究仍将胃视为孤立的治疗靶点，很少在口腔-胃-肠道微生物互作的整合框架内评估干预结局，这可能部分解释了CAG中基于微生物组治疗机制理解的不完整。2 方法本叙述性综述通过系统检索PubMed/MEDLINE和Web of Science数据库进行文献收集，并对检索文章参考文献列表进行补充手工筛选以识别未被初步检索捕获的相关研究。文献检索于2025年10月启动，并于2026年6月修回稿提交前更新，覆盖从建库至2026年5月的出版物，优先纳入2017年至2026年间发表的文章以确保全面反映最新进展；在提供关键机制或历史背景时纳入重要早期研究。3 CAG的流行病学与发病机制3.1 CAG流行病学：全球负担与新兴趋势CAG是GC的主要癌前病变，构成重大全球疾病负担。2019年全球胃炎和十二指肠炎患病人数达3100万，较1990年增加1200万。在胃癌前病变序列中，AG、IM和异型增生（又称上皮内瘤变）的全球患病率分别估计为25.4%、16.2%和2.0%。CAG影响约25%的受检人群。近期证据不仅表明CAG患病率上升，还出现诊断年龄年轻化趋势。中国南方一项10年回顾性研究报道，CAG患病率从2011-2015年的18.78%上升至2016-2020年的22.30%，同期45岁以下患者比例增加。自身免疫性萎缩性胃炎（autoimmune atrophic gastritis, AAG）患病率从13.57%上升至30.11%。在CAG的病因因素中，H. pylori感染仍是最强的已知危险因素，较未感染者风险高2.4倍。然而部分患者在成功根除H. pylori后仍面临恶性转化风险，表明CAG发病涉及感染以外的多种复杂因素，包括额外微生物、免疫和生态机制，凸显超越以病原体为中心视角的必要性。3.2 CAG的发病机制3.2.1 病因因素与免疫炎症机制H. pylori通过至少两种互补机制促进黏膜萎缩。在直接细胞毒性层面，Ⅳ型分泌系统（type IV secretion system, T4SS）将毒力因子细胞毒素相关基因A（Cytotoxin-associated gene A, CagA）递送至宿主上皮细胞，扰乱多种细胞内信号通路并诱导促炎反应。空泡化细胞毒素A（Vacuolating cytotoxin A, VacA）导致细胞空泡化并破坏线粒体功能和细胞死亡通路，直接损害上皮稳态和屏障完整性。其次，H. pylori脲酶水解尿素产生氨，形成相对碱性微环境以促进细菌存活和定植。在低胃酸或已确立的黏膜萎缩条件下，胃内pH升高和酸屏障减弱进一步降低定植抵抗力，允许口腔来源细菌（如Streptococcus和Veillonella）的异位定植和相对富集，而具有推测保护作用的菌属丰度降低，从而加剧胃黏膜损伤。胆汁反流、长期质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）使用等因素通过改变胃微环境和破坏微生物稳态进一步促进萎缩进展。在CAG中，抗壁细胞抗体（anti-parietal cell antibodies, APCAs）和抗内因子抗体（anti-intrinsic factor antibodies, AIFAs）虽是重要诊断标志物，但泌酸黏膜破坏的主要驱动因素是针对壁细胞H+/K+-ATP酶的CD4+ Th1主导型细胞免疫应答。促炎细胞因子包括转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和白介素-6（interleukin-6, IL-6）进一步放大炎症并维持局部免疫介导的组织损伤。在炎症效应阶段，来源于H. pylori和继发性失调相关微生物的病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）与模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs），特别是Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）结合，触发并维持NF-κB等促炎信号通路的激活。同时，炎症细胞浸润和上皮应激伴随氧化应激增加，包括活性氧（reactive oxygen species, ROS）和活性氮（reactive nitrogen species, RNS）水平升高，进一步加重上皮损伤并破坏腺体修复稳态。3.2.2 炎症驱动的化生重编程与肿瘤进展无论起始损伤如何，壁细胞丧失破坏胃腺体的稳态环境。成熟主细胞通过称为"返祖"（paligenosis）的有序重编程过程发生转分化，产生解痉多肽表达性化生（spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia, SPEM），其特征为三叶因子家族2（trefoil factor family 2, TFF2）高表达。这一化生转变由2型固有淋巴细胞（group 2 innate lymphoid cells, ILC2s）驱动的白介素-13（interleukin-13, IL-13）信号轴启动，并在慢性炎症微环境中由M2极化巨噬细胞维持。CAG代表胃癌发生的关键前驱病变，疾病进展通常遵循经典Correa级联：慢性非萎缩性胃炎→CAG→IM→异型增生→浸润性腺癌。4 胃微生物组：组成、失调与疾病4.1 胃微生物组的组成与功能4.1.1 胃微生物组的细菌多样性与群落结构胃腔传统上因低pH和持续胃酸分泌而被视为近乎无菌的环境。H. pylori的发现首次挑战了这一观点，证明特定微生物可定植于高酸性胃生态位并启动疾病。21世纪初高通量测序技术，特别是16S rRNA基因测序的出现，显著推进了对胃微生态系统的理解，揭示健康人胃 harbors 一个既往被低估的低生物量但分类学多样的微生物群落。胃微生物组主要由Firmicutes、Proteobacteria、Bacteroidetes、Actinobacteria和Fusobacteria门主导，常见属包括Lactobacillus、Bifidobacterium、H. pylori（通常相对丰度较低）和Staphylococcus。4.1.2 胃真菌组与病毒组：胃微生态系统的新兴组分分子技术的持续进步和不断增长的证据表明，胃微生物生态系统超越细菌，真菌和病毒代表胃微生态学的重要组分。关于真菌组，尽管真菌仅占胃肠道微生物群落的0.01-0.1%，但其相对较大的细胞体积和独特的免疫调节特性提示其在胃微环境中的作用不容忽视。利用内转录间隔区（internal transcribed spacer, ITS）测序，研究者已在胃黏膜组织中鉴定出多种真菌属，包括Candida、Aspergillus、Alternaria和Malassezia，表明尽管胃环境呈酸性，仍可能 harbors 独特的真菌生态位。关于病毒组，胃肠道也是人相关病毒的主要储库，估计每克肠内容物含有108-1010个病毒样颗粒（virus-like particles, VLPs），其中噬菌体占病毒群体的约97.7%。4.1.3 共生胃微生物组的功能作用在功能层面，共生微生物群落是维持宿主-微生物稳态的关键生态组分。例如，Lactobacillus物种可产生乳酸和细菌素样化合物，有助于对机会性病原菌的局部生态定植抵抗。此外，胃微生物群落可能参与黏膜免疫调节，包括分泌型IgA应答调控、Treg/Th17平衡塑造以及与TLR等模式识别受体通路的相互作用，从而促进胃黏膜内的免疫平衡。共生微生物局部产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、维生素和其他生物活性代谢物，为胃上皮提供能量底物和细胞保护信号，同时影响胃酸分泌和黏膜屏障完整性。然而，这些效应高度依赖于环境，可能因微生物组成和胃生理条件而异。4.1.4 方法学挑战与当前局限性尽管取得这些进展，若干方法学局限仍制约对胃微生态系统的理解。近年来胃微生态系统研究在细菌水平取得实质性进展，但胃真菌组和病毒 priome 的研究仍相对有限。这种不平衡反映了方法学挑战、当前测序技术局限以及临床采样障碍的综合作用。技术层面，在宏基因组学测序中，真菌DNA通常占胃肠道样本的不到1%，易被宿主DNA和细菌读数掩盖，降低了检测灵敏度。病毒组研究进一步受到所谓"病毒暗物质"问题的阻碍，约80-90%的肠道病毒序列无法通过当前参考数据库可靠注释，严重限制了功能解释和生态分析。临床采样方面，与结肠微生物群研究相比，胃微生物组的表征很大程度上依赖内镜活检这一侵入性操作，限制了健康对照的招募，并引入器械通过过程中口腔或食管微生物污染的可能性。此外，活检标本仅产生有限组织量，通常无法满足宏基因组学、转录组学和病毒富集工作流程同时进行的综合多组学分析需求。因此，动物模型成为克服这些采样局限的重要工具。4.2 胃微生态失调及相关疾病随着测序技术从16S rRNA基因谱分析到宏基因组测序和整合多组学方法的持续发展， evident 胃并非传统意义上的"无菌器官"，而是由细菌、真菌和病毒组成的复杂多界生态系统。这一生态网络的重塑与广泛胃疾病密切相关，其病理意义已不能归因于任何单一微生物，而是反映由整体微生态稳态破坏驱动的病理过程。在胃癌发生过程中，胃微生态失调表现出日益复杂的多界特征。除细菌失调外，越来越多证据提示真菌和病毒组分也在胃癌发生中发挥重要作用。除H. pylori外，多项宏基因组学研究揭示非Helicobacter分类单元的异常富集，包括Lactobacillus、Streptococcus和Fusobacterium，与肿瘤组织代谢重编程和促炎微环境建立密切相关。胃真菌组在GC中也经历实质性重塑，表现为机会性真菌（如Candida、Malassezia和Cutaneotrichosporon）富集以及健康胃黏膜中正常存在的共生真菌相对耗竭。EBV感染与约10%的胃腺癌密切相关， accordingly 被国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）列为Ⅰ类致癌物。癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的整合分子分析将EBV相关胃癌（EBVaGC）确立为独特的分子亚型，特征为频繁PIK3CA突变、广泛DNA高甲基化、JAK2、PD-L1和PD-L2过表达以及丰富的免疫细胞浸润。EBVaGC通常较EBV阴性GC预后更好。近期研究也开始揭示EBV感染与胃微生态系统之间的相互作用。在胃黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤中，慢性H. pylori感染仍是最明确的病因因素。然而，积累证据表明淋巴组织生成并非仅由病原体驱动，还与持续性微生态失调和局部免疫微环境重塑密切相关。在慢性炎症条件下，持续抗原刺激可诱导B细胞异常克隆扩增，而胃微生物群落破坏可能进一步通过调节T细胞应答和细胞因子信号网络促进异常淋巴组织增殖。此外，胃微生态失调还涉及功能性消化不良、胃溃疡疾病和长期PPI使用相关胃病。 prolonged 酸抑制削弱胃酸屏障，促进肠道来源细菌、真菌甚至病毒在胃内定植，进而进一步破坏微生物群落并维持低度炎症状态。4.3 CAG中的胃微生态失调4.3.1 CAG中的胃微生物组谱CAG可被视为健康胃与GC之间的过渡微生态状态。研究表明，胃内微生物组的α多样性沿正常胃黏膜到CAG再到GC的病理连续谱进行性下降。这反映黏膜相关微生物群落中物种丰富度和均匀度的同步降低，导致生态系统更加同质化，抵抗扰动和重建稳态的能力减弱。特征性组成改变包括：病原共生菌和机会性病原体扩增——CAG阶段Helicobacter（主要为H. pylori）相对丰度增加；同时，随着胃酸分泌下降和黏膜屏障受损，耐酸兼性厌氧菌和口腔来源机会性病原体显著扩增，代表性分类单元包括Firmicutes门内的Streptococcus anginosus和Veillonella，以及Fusobacteria门内的Fusobacterium nucleatum。共生菌群耗竭——健康胃中占主导的属如Rothia（Actinobacteria）和Neisseria在CAG中显示丰度降低。Prevotella的方向性变化在不同研究中报道不一致，可能反映采样部位、疾病阶段和地理来源的影响。沿Correa级联反应的胃微生物组组成变化如下：健康个体胃内微生物组主要由Firmicutes、Actinobacteria、Bacteroidetes和Proteobacteria门的共生菌群主导。Firmicutes门内，Streptococcus、Lactobacillus和Veillonella为主要属，大多来源于口腔，在健康泌酸胃中保持相对较低丰度。在胃酸减少条件下，这些分类单元似乎获得定植优势，这一观察在多个独立队列中被一致复制。Coker等证明Lactobacillus相对丰度沿Correa级联反应增加约3-4倍，从健康个体的2.9%升至CAG或IM患者的10.4%，再进一步升至GC患者的11.7%。Veillonella相对丰度从健康对照的0.7%升至CAG或IM患者的3.8%，在GC中维持升高。Actinobacteria主要由Rothia和Bifidobacterium代表，二者沿Correa级联反应呈现不同的丰度变化模式。Bifidobacterium相对丰度沿Correa级联反应进行性下降，从健康胃的8-12%降至CAG阶段的4-6%，再进一步降至GC的仅1-2%。Bacteroidetes主要由Prevotella和Bacteroides组成，二者通过产生乳酸和SCFAs等代谢物促进胃黏膜稳态。Bacteroides相对丰度遵循更为一致的对向轨迹，从健康胃的10-15%降至CAG期间的5-8%，再降至GC的2-3%。Proteobacteria主要由Helicobacter和Escherichia代表。H. pylori相对丰度沿Correa级联反应呈现特征性非线性模式，从无症状健康个体的0-50%检出率升至CAG阶段的70-90%（峰值检出），再降至IM阶段的40-50%，进一步降至GC的仅10-20%。这种非线性模式被认为反映随着萎缩进展胃生态位的进行性重塑，逐渐不利于H. pylori存活，符合致癌启动的" hit- and- run"模型。相比之下，E. coli在健康胃中仅占胃内微生物群落的0.5-1%，但在CAG阶段增至3-5%，在GC中进一步升至8-12%。Fusobacterium nucleatum作为口腔来源机会性病原共生菌，其富集主要在GC阶段观察到，Correa级联反应早期阶段的显著积累证据有限。4.3.2 胃微生态失调在CAG发病机制中的作用机制代谢重塑：SCFA和胆汁酸稳态的破坏Parsons等利用16S rRNA测序结合预测功能分析发现，H. pylori相关AG患者胃微生物组中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和D-乳酸脱氢酶相关通路上调，这些代谢改变既往与GC预后不良相关。同一研究进一步显示自身免疫性和H. pylori相关AG患者均表现延胡索酸还原酶表达增加伴琥珀酸脱氢酶活性降低，提示三羧酸（tricarboxylic acid, TCA）循环破坏。Otani等进行代谢组学分析发现AAG患者糖酵解和TCA循环活性受抑，伴随替代代谢通路激活。异常SCFA代谢是CAG中微生物组相关功能破坏的关键特征。SCFAs主要为乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，由肠道厌氧细菌发酵膳食纤维产生，在维持上皮屏障完整性、调节能量代谢和限制炎症反应中发挥重要作用。丁酸盐增强紧密连接蛋白（包括claudin-1、zonula occludens-1（ZO-1）和occludin）表达，帮助维持上皮屏障功能；还上调黏蛋白2表达并促进黏液层增厚。此外，SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）调节基因表达，并通过激活G蛋白偶联受体（特别是GPR41/FFAR3和GPR43/FFAR2）发挥免疫调节效应。在CAG中，SCFA产生共生菌的耗竭可能导致这些保护性代谢物缺乏。胆汁酸代谢紊乱是微生物组相关功能失衡的另一突出后果。肠道细菌将肝脏合成的主要胆汁酸转化为次级胆汁酸，这些胆汁酸种类不仅促进脂质消化，还通过法尼酯X受体（farnesoid X receptor, FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5）等受体调节炎症、代谢稳态和上皮完整性。当胃肠微生物稳态破坏或胆汁反流使胃黏膜暴露于过量胆汁酸时，异常胆汁酸积累可能直接损伤黏膜，诱导DNA损伤和氧化应激，并以有利于沿萎缩-IM-癌序列进展的方式重塑屏障和免疫功能。炎症信号通路的慢性激活胃微生态失调通过多种汇聚机制维持炎症信号通路的激活，形成微生物扰动与慢性黏膜炎症之间的关键分子联系。H. pylori与失调条件下富集的机会性病原体（如Streptococcus spp.）通过毒力因子和PAMPs engage 宿主先天免疫受体。同时，共生乳酸菌等分类单元的减少对NF-κB通路的本底抑制减弱。NF-κB信号通路作为连接胃微生态失衡与慢性炎症的中枢枢纽，在该通路驱动下发生持续激活，在H. pylori相关胃病理和胃肠道肿瘤发生中发挥关键作用。H. pylori感染通过CagA、肽聚糖和VacA等毒力相关组分激活宿主细胞表面PRR，包括TLRs和NOD1，触发IKK复合物，导致IκB磷酸化和蛋白酶体降解，进而释放NF-κB进行核转位和促炎基因程序的转录激活。重要的是，CAG失调期富集的非H. pylori病原共生菌（如Streptococcus anginosus）也可通过细菌表面蛋白与胃上皮细胞受体的直接相互作用激活包括MAPK信号在内的促炎信号通路。这些细菌产生的PAMPs，特别是LPS，可能进一步通过TLR4轴放大NF-κB激活。激活后，NF-κB转录上调广泛的促炎介质，包括细胞因子（IL-8、TNF-α和IL-1β）、趋化因子（CXCL1和CXCL2）和黏附分子（ICAM-1和VCAM-1），共同招募中性粒细胞和单核细胞进入胃黏膜，从而加重炎症组织损伤。CAG和长期H. pylori感染患者中NF-κB活性显著升高，与中性粒细胞浸润、炎症严重程度和胃黏膜腺体萎缩程度呈正相关。NF-κB激活不仅限于急性和慢性炎症及免疫激活，还通过促进R-环形成和DNA双链断裂促进基因组不稳定性，为炎症相关细胞转化和癌变提供分子基础。微生物组失调驱动的炎症信号通路持续激活最终导致促炎细胞因子的持续释放。在失调微环境中，病原微生物的持续定植以及共生菌正常保护功能的丧失与促炎介质（如TGF-β、TNF-α和IL-6）的持续升高相关。干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）直接诱导胃上皮细胞死亡并加速化生过程。IL-1β通过抑制壁细胞相关Sonic Hedgehog信号和降低质子泵活性促进腺体萎缩。失调条件下增强的Th17细胞极化与IL-17A升高相关，后者与壁细胞凋亡、萎缩性病变和化生性变化相关。H. pylori来源的细胞外囊泡和含CagA和VacA等毒力因子的外膜囊泡被上皮细胞和免疫细胞内化，刺激TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-8等促炎细胞因子的产生。高盐饮食进一步放大H. pylori感染诱导的炎症反应，增加TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ表达，加重黏膜损伤并加速病理进展。免疫失衡与氧化应激微生物组失调是CAG中免疫失衡和氧化应激的重要上游驱动因素。一方面，病原菌及其产物（包括LPS和肽聚糖）通过PRR持续激活先天免疫，破坏Th17/Treg平衡并维持慢性炎症。另一方面，共生菌丢失导致免疫调节代谢物（特别是SCFAs）缺乏，损害调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）的分化和功能维持。此外，失调诱导的持续免疫激活显著增加ROS产生并激活NLRP3炎性小体，建立"微生态失调-免疫失衡-氧化应激-组织损伤-进一步微生态失调"的恶性循环。Th17/Treg轴调控方面，共生菌通过产生SCFAs（特别是丁酸盐）促进初始CD4+ T细胞向Foxp3+ Tregs分化，该过程激活GPR43并抑制HDAC活性。H. pylori和其他富集病原分类单元（包括Streptococcus和Prevotella）通过PAMPs激活树突状细胞，促进Th17极化细胞因子（如IL-6和IL-23）分泌，进而驱动Th17细胞过度分化和IL-17释放增加。Treg诱导不足和Th17激活这种双重失衡构成CAG患者免疫病理的核心特征。免疫细胞代谢重编程和功能损伤方面，微生物组失调通过改变代谢底物供应和信号微环境深刻影响免疫细胞代谢重编程。正常胃黏膜中，共生菌产生的SCFAs（特别是丁酸盐和丙酸盐）是线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）的关键燃料，并作为HDAC抑制剂在Tregs代谢维持和M2型巨噬细胞极化中发挥重要作用。CAG患者胃中SCFA产生菌减少直接导致Tregs依赖的OXPHOS和脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）途径底物不足。同时，病原菌过度生长产生的LPS和其他促炎分子持续激活巨噬细胞和效应T细胞，迫使它们维持高度糖酵解代谢状态并加速代谢耗竭。此外，失调引起的局部营养竞争（谷氨酰胺、精氨酸和色氨酸）和乳酸积累进一步破坏免疫细胞代谢适应。在CAG炎症微环境中，巨噬细胞代谢重编程尤为突出且与微生态失调密切相关。病原衍生PAMPs（如LPS）的持续刺激驱动巨噬细胞向促炎M1表型极化。M1极化巨噬细胞主要依赖糖酵解和磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway, PPP）产生能量和生物合成前体，而其TCA循环发生特征性破坏，导致琥珀酸和柠檬酸积累。琥珀酸积累通过稳定HIF-1α促进IL-1β等促炎细胞因子转录，而柠檬酸为支持炎症介质产生的脂肪酸合成提供底物。相反，抗炎M2型巨噬细胞依赖完整的TCA循环和FAO维持功能，共生菌产生的SCFAs是支持M2代谢表型的关键底物。失调导致的SCFAs减少加剧M1/M2极化失衡。T细胞代谢受精确调控。活化效应T细胞（包括Th1、Th2和Th17亚型）必须上调糖酵解和谷氨酰胺代谢以满足快速增殖和效应分子合成需求，而Tregs主要依赖OXPHOS和FAO维持其抑制功能和长期存活。慢性炎症环境中T细胞可能经历代谢耗竭，特征为线粒体功能障碍、糖酵解能力降低和抗氧化防御系统损伤。氧化应激和NLRP3炎性小体激活方面，健康条件下共生菌来源的抗氧化代谢物（如激活NRF2通路的丁酸盐和具有直接ROS清除能力的吲哚衍生物）与宿主内源性抗氧化防御系统协作维持氧化还原稳态。CAG患者胃共生菌耗竭显著削弱微生物组来源的抗氧化保护。同时，富集病原菌（包括H. pylori通过CagA和VacA毒力因子，以及某些Streptococcus和Escherichia–Shigella物种通过LPS和其他内毒素）持续激活中性粒细胞和巨噬细胞呼吸爆发，导致ROS和RNS大量释放。氧化应激在萎缩性胃炎发展和进展中发挥双重作用，既是组织损伤的直接介导者，也是免疫失调的重要驱动因素。过量ROS和活性氮物种可直接损伤胃黏膜上皮细胞，造成氧化性DNA损伤、脂质过氧化和蛋白质修饰，从而促进细胞凋亡和组织萎缩。NLRP3炎性小体在氧化应激诱导的免疫激活中发挥关键作用。ROS是众多NLRP3炎性小体激活剂最早产生的中间产物之一，通过多种机制触发炎性小体组装和激活。具体而言，ROS诱导硫氧还蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein, TXNIP）从硫氧还蛋白（thioredoxin, TRX）解离，随后TXNIP直接结合NLRP3启动炎性小体组装。激活的NLRP3炎性小体促进caspase-1激活，进而催化pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和释放，触发 robust 炎症反应。氧化应激与NLRP3炎性小体激活之间存在正反馈环路。ROS直接激活NLRP3炎性小体，而随后IL-1β和IL-18的释放刺激免疫细胞和上皮细胞产生额外ROS，从而 perpetuate 氧化应激和炎症的恶性循环。线粒体功能障碍构成这一恶性循环的关键枢纽。氧化损伤的线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）和线粒体通透性转换导致mtROS大量释放和mtDNA泄漏至胞质；后者通过cGAS-STING通路激活Ⅰ型干扰素应答，进一步放大炎症级联。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）系统是萎缩性胃炎中关键的抗氧化防御机制。Nrf2是调控细胞抗氧化反应的主转录因子，上调多种抗氧化酶（包括谷氨酸-半胱氨酸连接酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1, HO-1））的表达。然而，慢性氧化应激和持续炎症刺激可损害Nrf2系统功能或诱导代偿性失调，从而削弱宿主ROS清除能力。此外，Nrf2激活与NLRP3炎性小体活性之间存在拮抗关系，Nrf2激活抑制NLRP3炎性小体组装，而过度的NLRP3炎性小体激活可能损害Nrf2功能。4.3.3 胃-肠道轴与跨器官微生态失调胃对肠道微生物组的影响方面，正常生理条件下胃酸（pH 1.5-3.5）作为消化道的首道微生物屏障，充当高效消除口腔摄入外源微生物的"生态过滤器"，从而维持下游肠道群落的结构稳定性。CAG患者中，壁细胞进行性丢失导致低胃酸，显著削弱这一生态过滤能力。Filardo等在一项初步横断面研究中证明，胃内pH与不同程度胃黏膜改变患者的十二指肠微生物组α多样性之间存在显著正相关；低胃酸在CAG患者中最普遍，与十二指肠微生物多样性增加相关性最强。肠道微生物组对胃的影响方面，肠道微生物组来源的代谢物可通过多种途径作用于胃黏膜，构成胃肠道微生态的双向调控网络。最具代表性的途径涉及胆汁酸-微生物组相互作用。肝脏合成的主要胆汁酸经肠道细菌生物转化为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸和石胆酸，在十二指肠-胃反流（duodenogastric reflux, DGR）条件下可反流至胃腔。Huang等发现胆汁反流显著增加萎缩性胃炎患者的胃黏膜微生物多样性和群落结构改变，这一效应在非萎缩性胃炎患者中观察到的程度显著更低。Wang等进行整合研究，结合临床胃液分析、体外GES-1细胞实验和动物模型，证明胆汁反流性胃炎和GC患者胃液中富集的牛磺脱氧胆酸（taurodeoxycholic acid, TDCA）与LPS产生菌（如Prevotella melaninogenica）丰度显著正相关。体外实验中，TDCA通过激活IL-6/JAK1/STAT3促炎信号轴促进GES-1增殖。5 CAG的微生态治疗：从机制洞察到临床应用5.1 CAG的治疗局限性与微生态干预的临床依据5.1.1 CAG常规治疗方法及其局限性CAG的临床管理仍以病因治疗和对症支持为中心。对于H. pylori相关CAG，抗生素根除是推荐的一线策略。目前最常用的H. pylori根除方案包括含铋四联疗法（PPI+铋剂+两种抗生素）和标准三联疗法（PPI+两种抗生素）。常规治疗存在重要局限性。抗生素耐药率持续上升对H. pylori根除构成重大挑战，克拉霉素和左氧氟沙星等药物耐药率不断攀升导致根除成功率下降。此外，三联或四联方案不可避免地造成肠道微生态扰动，动物模型中抗生素治疗后胃微生物组丰度和多样性显著降低，Firmicutes门从治疗前的85.1%降至21.9%。根除治疗常伴随胃肠道不良反应，约20-30%患者经历至少一种症状（如腹泻、恶心或腹痛），影响生活质量和治疗依从性。长期PPI使用独立改变胃和肠道微生物组组成，特征为微生物多样性降低和口腔-肠道来源分类单元相对扩张。5.1.2 CAG微生态干预的现有临床证据与进展已发表研究主要涉及Lactobacillus和Bifidobacterium菌株，在体外、动物和人类研究设计中进行评估。在人类研究中，主要终点明确区分组织学结局与症状性终点，因单纯症状改善并不表明黏膜萎缩或化生的逆转。5.2 微生态制剂在CAG中的潜在应用近年来，微生态制剂概念已从传统活菌制剂（益生菌）扩展至涵盖益生元、合生元和后生元的更广泛产品组合。益生菌是当摄入足够数量时对宿主健康有益的活微生物。胃背景下研究最广泛的属包括Lactobacillus、Bifidobacterium、部分Streptococcus物种和酵母Saccharomyces boulardii。益生元是不可消化的膳食底物，选择性刺激有益共生菌（特别是Lactobacillus和Bifidobacterium物种）的生长和代谢活性，代表性化合物包括菊粉、低聚果糖（fructo-oligosaccharides, FOS）、低聚半乳糖（galacto-oligosaccharides, GOS）和木寡糖（xylooligosaccharides, XOS）。合生元是将益生菌与益生元结合的复合制剂。后生元是非活性微生物制剂，包括灭活微生物、细胞结构组分和代谢副产物（如SCFAs、细菌素、肽和细胞壁多糖）。在CAG预防和管理背景下，上述微生态制剂各显示不同的潜在价值，但其临床证据基础的成熟度和CAG特异性差异显著。四类中益生菌在CAG背景下拥有最 robust 的临床证据，得到多项RCT和荟萃分析支持。益生菌定植于胃黏膜和肠道，抑制机会性病原体，促进有益共生群落的恢复，增强SCFAs等功能性代谢物的产生。这些联合作用改善胃黏膜微环境，减轻炎症反应，并在H. pylori根除期间作为辅助治疗。益生元选择性促进内源性有益细菌扩增，从而强化胃肠道屏障功能和代谢活性，减少对活菌补充的依赖；但CAG特异性RCT证据有限。合生元通过益生菌与其相应底物的协调递送实现协同增强；但CAG合生元特异性临床数据有限。后生元规避活菌定植的固有限制，直接向宿主递送生物活性分子；但人类CAG特异性临床证据目前缺乏，现有证据主要为临床前研究。5.3 CAG中益生菌作用的分子机制5.3.1 恢复胃微生态稳态：从失调到生态平衡众多研究记录了益生菌对H. pylori的拮抗作用。Lactobacillus reuteri可通过产生罗伊氏菌素直接抑制H. pylori生长，同时竞争性阻断其对胃上皮细胞的黏附。除直接抑制病原菌增殖外，益生菌可通过交叉喂养机制促进其他有益菌生长。例如，Bifidobacterium通过膳食纤维发酵产生的SCFAs可被Butyrivibrio等其他共生菌利用，形成互利共生网络。胃微生态失衡不仅表现于微生物群落结构改变，更重要的是代谢功能破坏。CAG患者胃腔中SCFAs和色氨酸代谢物等有益代谢物显著减少，而炎症相关代谢物异常升高。益生菌干预可重塑胃内代谢物谱并恢复代谢稳态。丁酸盐作为蛋白主要能量来源，促进细胞增殖和分化，同时增强黏膜屏障功能。丁酸盐通过阻断NF-κB信号激活并促进产生IL-10的T细胞和Tregs分化来抑制致癌和炎症。益生菌代谢产生的色氨酸衍生物（包括吲哚-3-丙酸和吲哚-3-乙酸）激活芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）并调节黏膜免疫细胞功能。益生菌产生的多胺（如腐胺、精胺和亚精胺）参与基础细胞代谢、细胞周期控制和抗氧化防御调节。5.3.2 调节免疫炎症反应：从促炎级联到免疫稳态CAG的免疫病理特征包括辅助T细胞亚群间失衡，表现为Th1/Th17谱系过度激活和Tregs功能同时受损。益生菌可通过 engage 肠系膜淋巴结内的树突状细胞重塑T细胞分化轨迹。NLRP3炎性小体在CAG发病过程中持续 engage ，驱动IL-1β和IL-18的成熟和释放。Lactobacillus rhamnosus GR-1上调自噬相关蛋白PINK1、Parkin和LC3-II，激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，选择性清除损伤线粒体，减少ROS产生并阻碍NLRP3炎性小体组装。益生菌来源的细胞外囊泡通过TLR2介导的信号促进巨噬细胞和树突状细胞的抗炎重编程。5.3.3 修复胃黏膜屏障和抗氧化防御胃黏膜上皮屏障的结构完整性依赖于紧密连接，这些连接复合物的破坏通常发生在CAG发病早期。紧密连接由跨膜蛋白（occludin、claudins和连接黏附分子（junctional foreign mission molecules, JAMs）以及细胞质支架蛋白如ZO-1和ZO-2）组装而成。Miyauchi等证明Lactobacillus rhamnosus OLL2838显著上调ZO-1表达（4.8倍）和肌球蛋白轻链激酶表达（3.1倍），导致肠道屏障功能恢复。Liu等鉴定了一种源自Lactobacillus rhamnosus GG的新型后生元HM0539，通过上调黏蛋白MUC2和紧密连接蛋白ZO-1强化肠道屏障完整性。胃黏液层构成抵御盐酸和胃蛋白酶的第一道防线，其主要结构成分为凝胶形成黏蛋白MUC5AC和MUC6。Wang等证明Lactobacillus rhamnosus GG分泌蛋白p40激活表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）及其下游效应子Akt，从而显著上调LS174T细胞中MUC2基因表达和黏蛋白产生。Yan等阐明p40刺激上皮细胞增殖的分子机制：p40增强去整合素金属蛋白酶17（a disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17, ADAM17）的催化活性，触发肝素结合表皮生长因子样生长因子（heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, HB-EGF）从上皮细胞的胞外域脱落。5.4 中西医结合中的靶向微生态调控微生态和系统生物学工具日益使中药复方在CAG中多组分、多靶点、多通路治疗逻辑的系统性研究成为可能。Zhou等整合代谢组学分析和16S rRNA基因测序，证明化浊解毒方（Huazhuo Jiedu formula, HZJD）通过重塑肠道微生物群落及其代谢物环境减轻CAG模型大鼠胃黏膜病变。Weng等结合荟萃分析和网络药理学建模评估中药在CAG中的疗效， pinpointing 90个共享药物-疾病靶基因；KEGG通路富集和分子对接进一步显示柚皮素、木犀草素和槲皮素与MAPK1和MAPK3高亲和力结合。Wang等挖掘6253份中医电子病历，构建患者-症状相似性网络，应用社区检测算法将CAG患者分层为临床一致的亚组；网络药理学随后将证候特异性症状图谱映射到相应草药处方及其分子靶点上，为精准辨证提供数据驱动支持。6 总结与未来展望：当前研究的关键发现和局限性本综述系统概述了胃微生态失调在CAG发病机制中的关键作用及微生态制剂的治疗潜力。现有证据表明，胃内微生物组沿健康黏膜经CAG至GC的连续谱发生方向性重塑。α多样性进行性下降，口腔来源分类单元和兼性厌氧机会性病原共生菌富集，传统共生属显著耗竭。这一以共生菌衰减、病原共生菌扩张和微生态网络功能重编程为特征的演化模式，构成CAG肿瘤性进展的关键生态学基础。微生态干预在增强H. pylori根除、减轻胃黏膜炎症和缓解临床症状方面已显示明确疗效。益生菌能否逆转或延缓已形成的CAG病变并改善长期结局仍不确定，因现有证据有限。人工智能和机器学习正日益应用于CAG研究的两个互补维度：在诊断领域，内镜图像数据集训练的深度学习模型对CAG识别的敏感性和特异性超过90%，性能与或优于经验丰富的内镜医师；微生物组测序数据的机器学习整合已能够构建可准确区分CAG和GC与健康对照的微生物特征 panel 。然而，外部验证有限、数据集异质性以及前瞻性干预试验的缺乏限制了当前AI引导微生态诊断和治疗决策的转化成熟度。未来优先关注的未满足研究需求包括：需要设计良好的纵向队列研究而非目前主要的横断面设计，以明确微生物重塑与萎缩性和化生性病变进展之间的时间关系；多中心验证队列结合标准化采样方案可减少方法学异质性；宏基因组学和代谢组学方法的互补整合有助于将微生物组成变化与功能代谢输出相联系；最终，以萎缩或IM的组织学回归为主要终点（而非单纯症状改善或H. pylori根除）的干预性试验，将是微生态策略更自信地转化为CAG临床管理框架之前的必要条件。
