Oxitriptan

文献来源：中华炎性肠病杂志，2025年第9卷第5期 作者：周家茗 万健 刘丹 贺文芳 张浩 吴开春 作者单位：空军军医大学西京医院消化病医院消化内科 通信作者：吴开春 引用本文：周家茗,万健,刘丹,等. 炎症性肠病合并焦虑及抑郁的研究进展[J]. 中华炎性肠病杂志（中英文）,2025,09(05)：424-428.DOI:10.3760/cma.j.cn101480-20240529-00063 【摘要】 炎症性肠病（IBD）是一组由免疫介导的慢性、复发性肠道疾病。IBD患者发生焦虑、抑郁的风险明显增加，其潜在机制包括遗传易感性、脑-肠轴及肠道微生态失衡。本文就IBD合并焦虑及抑郁的流行病学、危险因素、潜在机制及治疗方法的最新研究进展进行回顾。 【关键词】 炎症性肠病；焦虑；抑郁；脑-肠轴 炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组累及胃肠道的慢性非特异性炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD）。现有研究认为IBD是遗传易感性、环境暴露、肠道屏障功能障碍和免疫反应失调等因素相互作用的结果 [ 1 ] 。由于其病因复杂，病程迁延，且尚无治愈方法，严重影响患者生活质量，焦虑和抑郁成为常见的心理问题。伴有焦虑、抑郁症状的IBD患者疾病严重程度更高，发生不良结局的风险也会增加 [ 2 ] 。国际共识指出，当患者确诊、出现新症状或症状加重时，临床医生应考虑有关焦虑、抑郁和心理应激的症状或诊断 [ 3 ] 。IBD患者的心理问题逐渐得到重视，本文就IBD合并焦虑及抑郁的流行病学和危险因素、潜在机制及治疗方法的最新研究进展进行回顾，为临床提供参考。 一、IBD合并焦虑及抑郁的流行病学和危险因素 IBD患者中焦虑、抑郁症状的患病率较高。2021年一项Meta分析纳入23个国家的30 118例IBD患者，发现IBD患者中焦虑、抑郁症状的总体患病率分别为32.1%和25.2% [ 4 ] 。一项中国多中心研究包含2 478例IBD患者，发现分别有35.1%和25.5%IBD患者存在轻度焦虑和中重度焦虑；28.6%和29.7%患者存在轻度抑郁和中重度抑郁 [ 5 ] 。IBD患者比普通人群的焦虑障碍和抑郁症的发病率更高。加拿大一项回顾性队列研究发现，与一般人群相比，IBD患者焦虑障碍的发病率增加39%，抑郁症的发病率增加58% [ 6 ] 。基于英国生物库的队列研究结果显示，在平均13.3年随访期间，IBD患者抑郁症的累计发病率为8.2%，与非IBD患者相比，IBD患者抑郁症的风险增加56% [ 7 ] 。 IBD患者发生焦虑、抑郁症状有多种因素参与，Meta分析结果显示，女性比男性更容易出现焦虑症状（ OR = 1.7，95% CI：1.2 ~ 2.3）和抑郁症状（ OR=1.3，95% CI：1.0 ~ 1.8），活动期比缓解期更容易出现焦虑症状（ OR = 2.5，95% CI：1.5 ~ 4.1）和抑郁症状（ OR = 3.1，95% CI：1.9 ~ 4.9） [ 4 ] 。此外，中国IBD患者的队列研究还观察到初次就诊是IBD合并焦虑、抑郁症状的独立危险因素 [ 5 ] 。Navabi等 [ 8 ] 报道吸烟、手术史、肠外表现均与IBD患者焦虑及抑郁症状密切相关。总之，女性、新发疾病、疾病活动度、吸烟史、手术史和肠外表现不同程度影响IBD患者情绪，通过识别这些危险因素并采取干预措施将有利于改善患者的生活质量。 二、IBD合并焦虑及抑郁的潜在机制 （一）遗传易感性 大规模全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）揭示了包括IBD在内的胃肠道疾病和精神障碍之间存在普遍显著的全基因组遗传关联和遗传重叠，例如在IBD和重度抑郁症之间鉴定出1q31.3（ DENND1B）、5q33.3（AC008703.1）等多效性位点 [ 9 ] 。Shaw等 [ 10 ] 利用IBD的GWAS数据分析发现IBD、CD和UC与焦虑、抑郁之间存在较强的遗传相关性。孟德尔随机化研究揭示了IBD与情绪障碍之间的双向因果关系，UC的遗传易感性与焦虑症风险增加相关（ OR = 1.071，95% CI：1.009 ~ 1.135），而CD的遗传易感性与焦虑无显著关联，同时未发现焦虑的遗传易感性与UC或CD有关 [ 11 ] 。尽管IBD遗传易感性与抑郁风险的关联不显著，但抑郁症遗传易感性与IBD（ OR = 1.20，95% CI：1.05 ~ 1.36）风险增加有关 [ 12 ] 。我国台湾地区数据库的平行回顾性队列研究发现，11年随访期间，相比于健康对照组，IBD患者（ aOR = 9.43，95% CI：6.43 ~ 13.81）和未受影响的兄弟姐妹中（ aOR = 1.82，95% CI：1.14 ~ 2.91）出现抑郁症的风险显著增加，反之，抑郁症患者（ OR = 1.87，95% CI：1.07 ~ 3.26）和未受影响的兄弟姐妹中（ OR = 1.69，95% CI：1.05 ~ 2.69）患IBD的风险也显著增加，表明两种疾病具有共同的遗传学病因 [ 13 ] 。 （二）脑-肠轴 脑-肠轴是一个双向的神经-体液通讯系统，其重要组成部分包括神经内分泌系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）以及中枢、外周和自主神经系统 [ 14 ] 。脑-肠轴的相互作用是促进IBD发生焦虑及抑郁的重要因素。以下部分将重点介绍大脑功能改变、神经系统炎症及HPA轴在IBD情绪障碍发病机制中的作用。 1．大脑功能改变 ：慢性复发性肠道炎症可能会改变IBD患者与感觉加工和认知功能相关的大脑功能特征。静息态功能性磁共振成像的动态功能连接分析发现，UC患者左侧前额叶皮层区稳定性高于健康对照组，且与应激、焦虑、抑郁等临床相关指标升高显著相关 [ 15 ] 。CD患者同样存在局部脑区活动及功能连接的改变，特别是涉及疼痛、情绪、认知和内脏感觉的脑区，如默认模式网络、中央执行网络和边缘系统存在异常 [ 16 ] 。大脑皮质、边缘系统和下丘脑等均是参与情绪调节的关键脑区，IBD患者相关大脑区域功能的变化可能促进情绪障碍的产生。 神经递质在IBD患者大脑改变和情绪障碍中发挥中介作用，主要包括5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、多巴胺和谷氨酸 [ 17 , 18 ] 。研究发现，葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导结肠炎小鼠存在胆碱缺乏和胆碱代谢紊乱，当补充胞嘧啶核苷二磷酸胆碱（CDP-胆碱）时，磷脂酰胆碱降解减少，前额叶皮层乙酰胆碱合成增加，小鼠焦虑样行为减少 [ 19 ] 。与健康对照相比，IBD患者内侧前额叶皮层区GABA和谷氨酰胺浓度显著降低，且与抑郁量表评分呈负相关 [ 20 ] 。未来结合功能性神经影像学和多组学技术的研究将帮助更好地了解大脑改变与心理障碍的相互作用。 2．神经系统炎症 ：焦虑、抑郁等精神症状的出现与中枢神经系统炎症密切相关。IBD的慢性肠道炎症导致肠上皮屏障功能失调，促进细菌易位和循环炎症介质水平增加，慢性肠源性全身炎症通过血脑屏障等途径进入中枢神经系统，激活小胶质细胞等大脑常驻免疫细胞，通过分泌细胞因子和趋化因子，引发神经炎症，导致神经元功能障碍，产生焦虑和抑郁样行为 [ 21 ] 。在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，分布于前扣带皮层小胶质细胞上的髓系细胞触发受体-1在炎症期间升高，且与小胶质细胞激活和内脏超敏反应相关；而在缓解期，髓系细胞触发受体-2上调与抑郁行为相关 [ 22 ] 。另一项研究发现DSS诱导的结肠炎小鼠出现抑郁样行为与丘脑室旁核激活有关，该脑区脂质运载蛋白2的表达上调导致树突棘丢失和趋化因子表达增加，促进小胶质细胞激活，改变血脑屏障通透性，最终导致小鼠出现抑郁样行为 [ 23 ] 。 3．HPA轴 ：HPA轴通过释放皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素调节应激反应，其过度激活是焦虑、抑郁等精神症状生理变化的重要标志。研究发现慢性心理应激诱导糖皮质激素过量产生，驱动肠胶质细胞产生炎症亚群、单核细胞募集和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）介导的炎症，并通过转化生长因子-β2导致肠神经元转录不成熟、乙酰胆碱缺乏和动力障碍，加剧肠道炎症 [ 24 ] 。结肠炎小鼠模型中，急性束缚应激处理小鼠或注射地塞米松模拟HPA轴激活时，皮质酮诱导刺激2型先天性淋巴细胞异常激活，分泌更多Ⅱ型细胞因子，加重恶唑酮诱导的结肠炎 [ 25 ] 。HPA轴通过协调神经、内分泌和免疫途径，在情绪障碍促进IBD发展中发挥重要作用。 （三）肠道微生态失调 IBD患者存在肠道菌群失调，表现为肠道微生物多样性降低，拟杆菌门和厚壁菌门丰度减少，尤其是产生丁酸盐（一种短链脂肪酸）的普拉梭菌和罗氏菌属数量减少 [ 26 ] 。而无论是活动期还是缓解期IBD患者，焦虑、抑郁症状均与产生短链脂肪酸的微生物丰度减少相关，说明肠道菌群的改变是IBD合并精神共病的重要因素 [ 27 , 28 ] 。肠道微生物可以通过微生物-肠-脑轴介导代谢、外周免疫和中枢神经系统之间的交流，调节行为、情绪和认知功能。研究发现，从UC患者粪便中分离出蒙氏肠球菌，其口服给药降低小鼠结肠、血浆和海马中神经肽Y蛋白表达水平，并诱导肠道炎症、焦虑和抑郁样行为 [ 29 ] 。此外，嗜黏蛋白-阿克曼氏菌通过影响宿主甘氨酸代谢，导致甘氨酸依赖性神经递质的激活，调控黏蛋白-2敲除肠炎小鼠的焦虑样行为 [ 30 ] 。外源补充干酪乳杆菌可以抑制DSS诱导结肠炎小鼠GABA受体的表达，促进结肠上皮细胞增殖和更新，减轻小鼠肠道菌群紊乱和焦虑样行为 [ 31 ] 。微生物及其代谢物通过调控神经调质、神经递质及肠道激素的产生影响宿主神经生理和行为。 三、IBD合并焦虑及抑郁的临床干预与治疗 （一）心理治疗 认知行为疗法、心理动力疗法、肠道靶向催眠疗法等心理疗法已广泛应用于胃肠病学领域 [ 32 ] 。一项Meta分析纳入25项对成人IBD患者进行心理治疗的随机对照试验，大部分研究使用认知行为疗法，发现在缓解期患者中，心理治疗虽未改善疾病活动指数或降低复发风险，但可在短期内改善焦虑、抑郁、压力和生活质量评分，第三代认知行为疗法尤其有效，基线心理健康受损、疲劳或生活质量下降的人群更有可能从心理治疗中获益。关于IBD活动期患者的研究数量很少，缺乏足够的数据对疾病活动指数、焦虑及抑郁评分进行Meta分析 [ 33 ] 。未来的研究需要纳入更多活动性IBD患者，以及开展前瞻性试验评估心理治疗的获益人群及疗效。 （二）抗焦虑、抑郁药物治疗 抗焦虑、抑郁药物的使用不仅改善情绪，还发挥抗炎作用，可以降低IBD疾病复发率，改善疾病病程。但目前其在IBD合并焦虑、抑郁患者中的有效性和安全性还尚无定论 [ 34 ] 。一项回顾性研究表明，1997—2017年IBD患者苯二氮 类抗焦虑药物使用率为28.27/1 000人（95% CI：26.56 ~ 29.97），明显高于对照组（16.89/1 000人，95% CI：16.33 ~ 17.45） [ 35 ] 。另一项研究发现随访12年，IBD患者使用抗抑郁药物的人数增加51%。与对照组相比，IBD诊断后第1年开始使用抗抑郁药物的风险增加34%（ aHR：1.34，95% CI：1.21 ~ 1.49） [ 36 ] 。尽管国际临床指南推荐症状缓解后至少需要持续使用抗抑郁药6个月，但67%患者用药持续时间少于推荐时长，其中34%用药不超过1个月，相比于40 ~ 60岁年龄组，18 ~ 24岁年龄组更早停用抗抑郁药物（ aHR：2.03，95% CI：1.40 ~ 2.95） [ 36 ] 。未来整合多学科的规范化治疗，可能有助于提高抗抑郁药物使用依从性，改善IBD患者心理健康和预后。 （三）补充神经递质 抗抑郁药物主要通过抑制神经递质再摄取等途径提高神经元突触间隙单胺类神经递质浓度，改善抑郁症状。一项多中心随机对照试验中，166例伴有疲劳的缓解期IBD患者交叉服用100mg 5-HT前体物质5-羟色胺酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）或安慰剂治疗8周，发现血清5-HTP和5-HT水平显著升高，但对IBD相关疲劳及焦虑、抑郁评分无显著改善 [ 37 ] 。这可能与尚未确定5-HTP的最佳使用剂量和时间、疲劳的多因素病因有关，但该研究为IBD合并焦虑及抑郁患者的辅助治疗提供了新思路。 （四）IBD相关治疗药物 IBD患者的焦虑、抑郁症状是否可以仅通过IBD治疗药物改善，目前仍有争议。研究发现，抗TNF-α单克隆抗体等生物制剂能显著改善患者情绪和生活质量，但情绪障碍与较差的药物治疗反应之间也存在相关性 [ 38 , 39 ] 。Meta分析结果显示，虽然使用5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂等IBD标准治疗药物对患者焦虑评分没有影响，但显著改善患者抑郁症状 [ 40 ] 。未来的药物临床试验应纳入更多心理健康评价指标，进一步明确IBD相关治疗药物对患者情绪的疗效。 （五）迷走神经刺激 迷走神经作为自主神经系统的主要组成部分，可通过胆碱能抗炎通路抑制免疫细胞释放促炎细胞因子，也可通过刺激HPA轴释放皮质醇抑制炎症反应，因而成为治疗精神和胃肠道疾病的潜在靶点 [ 41 ] 。迷走神经刺激通过调节迷走神经张力，已被证明对难治性抑郁症患者有长期疗效，且可以降低IBD患者的炎症活动 [ 42 , 43 ] 。此外，由于刺激肠道迷走神经传入纤维能够调节脑干中的单胺能系统，迷走神经刺激对于改善IBD患者情绪障碍的潜在益处值得进一步探索。 四、总结与展望 IBD的情绪障碍是值得关注的临床问题，未来需要进一步研究其发生机制及治疗措施。首先，得益于全基因组测序技术的发展，GWAS将帮助我们进一步识别与IBD患者焦虑、抑郁相关的遗传位点和潜在基因。未来的研究还应纳入更多炎症标志物，并整合脑功能成像和多组学技术，以阐明肠道炎症、中枢神经系统炎症、肠道菌群和精神共病之间的联系。其次，需要开展更多前瞻性临床试验，评估心理治疗、抗焦虑和抗抑郁药物、补充神经递质、IBD治疗药物及迷走神经刺激在IBD合并焦虑及抑郁患者中的疗效及其对IBD病程的影响。最后，国内外指南和共识均强调评估及干预IBD患者焦虑、抑郁状态的必要性，在临床实践中，医生应选择合适的筛查工具对IBD患者心理健康状态进行评估，一旦发现患者出现心理问题，应及时进行干预，必要时寻求精神心理专科医生的帮助。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献略 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

RESEARCH TRIANGLE PARK, N.C.--(BUSINESS WIRE)--Evecxia Therapeutics, Inc., a biopharmaceutical company focused on the development of therapeutics for central nervous system (CNS) disorders, today announced it has completed a new financing round, with gross proceeds of approximately $5.0 million. This financing will fund clinical, non-clinical and CMC activities in anticipation of our plans to initiate an adequate, placebo-controlled Phase 2 clinical study evaluating EVX-101, as adjunctive therapy, in patients with obsessive-compulsive disorder (OCD) with inadequate response to first-line selective serotonin-reuptake inhibitors (SSRIs). Collage Venture Partners acted as the sole book-running manager for the offering with existing investors. “We are committed to accelerating and maximizing the value of our leadership in brain Serotonin Synthesis Amplification by focusing on CNS indications for which there is a strong clinical and pharmacological rationale and important unmet needs" “We are proud of the progress we are making at Evexcia, including the successful completion of our EVX-101 Phase 1 safety study and the continuous strengthening of our intellectual property position/patent portfolio,” said Jacob Jacobsen, PhD, Chief Executive Officer of Evecxia Therapeutics. “We are committed to accelerating and maximizing the value of our leadership in brain Serotonin Synthesis Amplification by focusing on CNS indications for which there is a strong clinical and pharmacological rationale and important unmet needs. We look forward to initiating our EVX-101 Phase 2 program in OCD in 2026, and to subsequently expand into other indications, including MDD.” EVX-101, the Company’s lead drug candidate, is an oral, gastro-retentive, sustained-release tablet formulation of 5-hydroxytryptophan (5-HTP, the natural immediate precursor to serotonin) and low-dose carbidopa (multiplies 5-HTP’s bioavailability). EVX-101 is designed to provide adequate 5-HTP plasma levels resulting in sufficient and sustained amplification of serotonin synthesis in the brain. Decades of clinical evidence support that amplifying serotonin synthesis in the brain can improve clinical outcomes when first-line serotonin reuptake inhibitor (e.g., SSRI) monotherapy is inadequate. Evecxia’s second drug candidate, EVX-301, is a proprietary intravenous infusion of 5-HTP being designed to achieve fast-onset brain Serotonin Synthesis Amplification. Near-term clinical, non-clinical, and CMC goals: In the second half of 2025, in preparation for the Phase 2 OCD study, the Company plans to finalize the automation of EVX-101’s (oral tablet) chemistry, manufacturing, and controls (CMC) processes to commercial scale, to be followed by a small bridging Phase 1 pharmacokinetics (PK) study in healthy volunteers. In addition, the Company plans to conduct a Phase 1 target-engagement study in MDD patients on an SSRI, evaluating the effects of EVX-301 on levels of serotonin and its main metabolite (5-HIAA) in the cerebrospinal fluid (CSF), a validated biomarker of brain serotonin. This study uses a dose of EVX-301 that obtains the 5-HTP plasma levels also obtained with oral doses of EVX-101 and believed to be therapeutically active. Patient enrollment in this Study is expected to start in Q4 ’25 with topline results anticipated in Q1 ’26. About OCD and the Potential of EVX-101 Obsessive-Compulsive Disorder (OCD) is a chronic, disabling disorder characterized by uncontrollable and intrusive thoughts (obsessions) and repetitive behaviors (compulsions). OCD has profound personal, social, and economic consequences and is one of the leading causes of disability worldwide. OCD is highly prevalent affecting 1.2% (~3 million) of the adult population in the U.S. Most OCD patients have severe symptomatology with about half living with serious impairment and one third with moderate impairment. Serotonin reuptake inhibitors, mainly SSRIs, are first-line and the only drugs approved by the FDA for the treatment of OCD. Among patients receiving initial first-line SSRI therapy only about one-third achieve a meaningful response. There are no FDA-approved drugs for OCD patients with inadequate response to first-line therapy. In our Phase 1 clinical studies, EVX-101, as adjunctive to an SSRI, has shown evidence of elevating serotonin function beyond the SSRI effect, with a favorable safety and tolerability profile. The elevation of serotonin function beyond SSRIs has the potential to improve clinical outcomes for patients with OCD. EVX-101 could become the first FDA-approved drug for OCD patients with inadequate responses to first-line therapies. About Evexcia Therapeutics Evexcia is the first Company dedicated to realizing the therapeutic potential of Serotonin Synthesis Amplification—building a stronger, more resilient brain serotonin system—to treat central nervous system (CNS) disorders. Evecxia has two Phase 2 clinical-stage drug candidates in development. EVX-101 is being developed as a next-line adjunctive (add-on) therapy for obsessive-compulsive disorder (OCD) and depression patients for whom monotherapy with first-line serotonin reuptake inhibitor antidepressants (e.g., SSRIs such as Prozac®) is inadequate. EVX-301 is being developed as a rescue therapy for patients hospitalized for acute suicidal crisis.