▎药明康德内容团队报道
靶向蛋白降解(TPD)技术的进展是药物发现领域的关键性转变,尤其是通过分子胶和蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera,以下简称PROTAC),大大扩展了可成药的靶点,为治疗开辟了前所未有的可能性。当下,靶向蛋白降解领域正在蓬勃发展,新兴的技术和药物类型不断涌现。
在中国,该领域今年以来也进展颇多,多款创新产品陆续进入临床阶段。根据NMPA药品审评中心(CDE)官网,今年以来(截至11月18日),至少有11款靶向蛋白降解疗法1类新药首次在中国获批IND,来自百济神州、华东医药、格博生物、睿跃生物、安斯泰来、百时美施贵宝等公司。这些产品拟开发的疾病领域涵盖实体肿瘤、血液肿瘤、自身免疫性疾病。本文将根据公开资料梳理这些产品的公开信息。
格博生物:GLB-001胶囊
作用机制:CK1α分子胶蛋白降解剂 适应症:髓系恶性肿瘤
2024年2月,格博生物申报的GLB-001获批临床,拟开发用于髓系恶性肿瘤。GLB-001为格博生物自主研发的一款高选择性的酪蛋白激酶1α(CK1α)口服分子胶蛋白降解剂。GLB-001可通过与CRL4CRBN E3泛素连接酶复合物中的底物蛋白受体CRBN相结合,靶向降解CK1α,并触发p53的稳定与蓄积及其下游信号传导通路的激活,导致肿瘤细胞周期停滞和凋亡,发挥抑制肿瘤生长的作用。
根据格博生物公开资料,该公司专注于靶向蛋白降解新药研发,成立至今已获得了高瓴创投、启明创投、礼来亚洲基金、凯泰资本和君联资本等多家知名投资机构近9000万美元融资。除了GLB-001胶囊,该公司研发的IKZF1/3选择性分子胶蛋白降解剂GLB-002此前也已经进入临床研究阶段。
康朴生物:KPG-818胶囊
作用机制:分子胶免疫调节药物
适应症:系统性红斑狼疮
2024年3月,康朴生物研发的小分子1类新药KPG-818胶囊在中国获批临床,拟开发治疗系统性红斑狼疮(SLE)。KPG-818是康朴生物医药设计开发的新一代口服分子胶免疫调节药物,归属E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN调节剂,对靶点CRBN显示出极高的亲和力,可以高效降解与B淋巴细胞发育和增殖密切相关的锌指转录因子Aiolos(IKZF3)和Ikaros(IKZF1),有效调节TNF-α、IL-6、IL-2、IL-10等细胞因子的表达水平。值得一提的是,今年6月,KPG-818用于治疗系统性红斑狼疮的2a期临床研究结果已经发布。
康朴生物是一家处于临床阶段的创新型生物医药公司,致力于开发小分子靶向免疫调节创新药物。该公司的研发管线中包含了CRL4-CRBN分子胶蛋白质降解剂产品,正在开发用于治疗系统性红斑狼疮、炎症性肠病、白塞氏病、多发性骨髓瘤等;还包括了多款处于临床前阶段的分子胶-抗体双重靶向药物。
和径医药:HJ-002-03片
作用机制:EGFR PROTAC
适应症:EGFR突变的晚期非小细胞肺癌
今年4月和6月,和径医药研发的HJ-002-03片该产品相继在中国和美国获批临床,拟开发治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。HJ-002-03片是新一代口服、高选择性、广谱EGFR PROTAC,拟开发治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌。该产品旨在解决EGFR小分子抑制剂的耐药问题。和径医药聚焦肿瘤和中枢神经系统等疾病领域的药物开发,该公司研发管线涵盖PROTAC、抗体及小分子等。
安斯泰来:ASP3082注射液
作用机制:KRAS G12D PROTAC
适应症:KRAS G12D突变实体瘤
2024年6月,安斯泰来(Astellas)申报的ASP3082注射液在中国获批临床,拟开发用于携带KRAS G12D突变的既往经治局部晚期(不可切除)或转移性恶性实体瘤。公开资料显示,这是一款新型的小分子PROTAC,它结合并选择性靶向KRAS G12D突变蛋白,通过募集E3泛素连接酶蛋白进行降解。该产品正在国际范围内开展1期临床研究。
根据安斯泰来官网介绍,该公司已经建立了一系列靶向蛋白降解剂研发管线,旨在创造下一代蛋白质降解物,用于治疗癌症和其它多个适应症。ASP3082正是该系列管线中的一款先导产品,其余还包括另一款KRAS G12D降解剂ASP4396以及一款尚处于临床前阶段的泛KRAS降解剂等。
百时美施贵宝:golcadomide胶囊
作用机制:CELMoD分子胶化合物
适应症:大B细胞淋巴瘤
2024年6月,百时美施贵宝旗下新基(Celgene)公司1类新药golcadomide胶囊获批临床,拟开发用于未经治的高危大B细胞淋巴瘤。这是一款新型E3泛素连接酶Cereblon(CELMoD)分子,针对疾病特点做了优化,使其主要分布在淋巴器官。在针对B细胞淋巴瘤的1/2期临床研究中,该产品的客观缓解率(ORR)达到91.1%。
百时美施贵宝公司的蛋白稳态(Protein Homeostasis)技术平台使用多种不同的方法来达到降解靶标蛋白的效果,其中包括被称为CELMoD的分子胶类化合物。它们通过与E3泛素连接酶Cereblon结合,改变其底物特异性,让它能够标记与癌症相关的蛋白,促使它们降解。
超阳药业:HP-001胶囊
作用机制:IKZF1/3分子胶降解剂
适应症:血液系统恶性肿瘤
2024年7月,超阳药业1类新药HP-001胶囊获批临床,拟开发治疗血液系统恶性肿瘤。根据超阳药业新闻稿,HP-001胶囊是该公司首个1类创新药,为一款IKZF1/3分子胶降解剂。该产品属于新型CRBN E3连接酶调节剂,通过与CRBN结合,特异性招募转录因子IKZF1/3并启动对其蛋白的泛素化降解,激活多种抗肿瘤下游反应。超阳药业成立于2021年,该公司聚焦抗肿瘤适应症,已经搭建了包含多款分子胶和蛋白降解靶向嵌合体的研发管线。
德亘生物:DG01片
作用机制:双靶点 PROTAC
适应症:前列腺癌和肝癌等实体瘤
2024年8月,德亘生物申报的DG01片获批临床,拟开发治疗晚期或转移性去势抵抗性前列腺癌和肝癌等实体瘤。公开资料显示,DG01片为一款双靶点PROTAC药物。它可同时降解GSPT1和SRD5A3靶蛋白,双降解的作用机制诱导雄激素受体(AR)和AR-V7的下调,从而抑制前列腺癌细胞的增殖,达到治疗前列腺癌的效果。
百济神州:BGB-45035片
作用机制:靶向IRAK4的CDAC蛋白降解剂
适应症:特应性皮炎
2024年8月,百济神州1类新药BGB-45035片获批临床,拟用于治疗中重度特应性皮炎。BGB-45035片是一款靶向IRAK4的蛋白降解剂,是百济神州在自有CDAC平台上研发的第二款靶向降解剂。该产品有潜力诱导更深、更快的IRAK4降解,并比其他同类药物具有更强的细胞因子抑制作用。IRAK4是Toll样受体(TLRs)和IL-1受体介导的炎症发生中的关键性蛋白。
百济神州已经有多款CDAC产品进入临床研究阶段,除了BGB-45035片,还包括:包括BGB-16673(BTK CDAC),预计将于2025年上半年启动针对R/R CLL的3期临床试验;BG-60366(EGFR CDAC),近日已经向NMPA申报IND,有望在2024年第四季度进入临床开发阶段。
睿跃生物:注射用CG009301
作用机制:GSPT1靶向蛋白降解剂
适应症:血液恶性肿瘤
2024年10月,睿跃生物1类新药注射用CG009301获批临床,拟开发治疗复发/难治性血液恶性肿瘤(包括但不限于AML、ALL、高危型MDS等)。根据睿跃生物新闻稿介绍,CG009301是高选择性GSPT1靶向蛋白降解剂。GSPT1是一种在许多癌症中高度表达的蛋白质,包括血液学和实体瘤。
睿跃生物(Cullgen)正在应用其专有的uSMITE™(ubiquitin-mediated, small molecule -induced target elimination)平台,通过小分子诱导、泛素化介导的方式将目标靶蛋白降解,使得传统基于功能位点抑制方式“不可成药”的蛋白可被靶向降解。该公司目前拥有三个降解剂项目正在或即将启动1期临床试验,还在推进其他几个靶向蛋白降解剂和降解剂-抗体偶联物(DACs)的研发。今年11月,睿跃生物宣布拟与Pulmatrix公司合并,旨在创建一家纳斯达克上市的公司。
海创药业:HP568片
作用机制:ERα PROTAC
适应症:ER+/HER2-乳腺癌
2024年10月,海创药业研发的1类新药HP568片获批临床,拟开展用于治疗ER阳性和HER2阴性的晚期乳腺癌的临床试验。HP568是一款靶向降解ERα的PROTAC药物,由靶蛋白配体、E3连接酶配体和两配体间的连接子3部分构成。研究表明该产品对ERα野生型蛋白和临床常见的ERα突变蛋白均具有极强的降解活性。
海创药业专注于癌症和代谢性疾病领域新药研发,该公司拥有PROTAC靶向蛋白降解技术平台,目前其另一款口服AR PROTAC在研药物HP518已经进入临床研究阶段。
华东医药:HDM2006片
作用机制:HPK1 PROTAC
适应症:晚期实体瘤
2024年10月,华东医药1类新药HDM2006片获批临床,拟开发治疗晚期实体瘤。根据华东医药公告介绍,这是其首个自主研发的小分子抗肿瘤药物,为一款靶向造血祖激酶1(HPK1)的PROTAC药物。HPK1位于PD-1的上游通路,是免疫细胞表达的关键激酶,有可能成为免疫治疗的下一个潜力靶点。相较于HPK1小分子抑制剂,蛋白降解剂有望大幅提升药效和安全性。
根据今年10月《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery近期发布的综述文章介绍,靶向蛋白降解剂的发现与设计仍面临诸多挑战,尤其在识别和验证适合降解的靶点方面。同时,识别新的E3连接酶也需要大量的发现与验证工作。尽管存在诸多挑战,但随着产业和学术界在科学与技术上的不断突破与创新,靶向蛋白降解技术有望在未来带来更多新药获批,造福广大患者。
参考资料:
[1]中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网. Retrieved Nov 18,2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2]各公司官网及公开资料
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