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项与 Epaldeudomide 相关的临床试验随机、双盲、安慰剂对照I期临床研究评价KPG-818胶囊多次口服给药后在中国健康受试者中的安全性和耐受性以及药代动力学特征和食物影响试验
评估KPG-818胶囊在中国健康受试者中多次口服给药后KPG-818及代谢物KPG-818H的药代动力学特征。
评估KPG-818胶囊在中国健康受试者中多次口服给药后的安全性和耐受性。
评估食物对KPG-818胶囊在中国健康受试者中单次口服给药后PK的影响。
A Phase 1, Multicenter, Open-label, Multiple-ascending Dose Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics and Clinical Activity of KPG-818 in Subjects With Hematological Malignancies
This is a phase 1, multicenter, open-label, multiple-ascending dose study to evaluate the safety, pharmacokinetics and clinical activity of KPG-818 in subjects with hematological malignancies. Approximately 30 patients will be enrolled for dose escalation of 4 dose levels.
Indication: Hematological malignancies (multiple myeloma [MM], mantle cell lymphoma [MCL], diffuse large B-cell lymphoma [DLBCL], adult T-cell leukemia-lymphoma [ATL], and indolent non Hodgkin lymphomas such as follicular lymphoma [FL] and chronic lymphocytic leukemia [CLL]/small lymphocytic lymphoma [SLL]).
A Phase 1b/2a Multicenter Study to Assess the Safety and Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Efficacy of KPG-818 in Patients With Systemic Lupus Erythematosus
Study Title
A phase 1b/2a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the safety and tolerability, pharmacokinetics and preliminary efficacy of KPG-818 in patients with mild to moderate systemic lupus erythematosus
100 项与 Epaldeudomide 相关的临床结果
100 项与 Epaldeudomide 相关的转化医学
100 项与 Epaldeudomide 相关的专利(医药)
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项与 Epaldeudomide 相关的新闻(医药)一种能“粘合”蛋白质、诱导致病蛋白降解的小分子——分子胶(Molecular Glue),正成为全球药企竞相押注的新赛道。2025年,跨国药企(MNC)在该领域交易额已突破100亿美元;到2030年,全球市场规模有望冲击300亿美元。这不仅是技术革命,更是一场关乎未来十年全球创新药话语权的战略博弈。一、什么是分子胶?为何被称为“破解不可成药靶点的钥匙”?
分子胶是一类小分子化合物,能像“胶水”一样,诱导E3泛素连接酶与原本无法被药物靶向的致病蛋白“粘合”,从而触发细胞自身的泛素-蛋白酶体系统,将目标蛋白精准降解。
传统小分子药:需直接结合蛋白活性位点 → 仅覆盖约700个可成药靶点。
分子胶:不依赖活性口袋,通过“诱导邻近”机制 → 可触达3000+“不可成药”靶点(如转录因子、支架蛋白等)。
典型案例:沙利度胺、来那度胺、泊马度胺——这三款早已上市的“老药”,直到2014年才被发现其真实作用机制正是分子胶。它们每年合计销售额超160亿美元,为分子胶的临床价值提供了最强背书。二、全球市场规模与增长预测:从百亿迈向300亿2025年:全球分子胶相关交易额超100.8亿美元(动脉网、投中网数据);2030年预测:市场规模将突破300亿美元(新浪财经,2025年9月);年复合增长率(CAGR):预计达25%-30%,远高于传统小分子药物。
驱动因素:肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫病等领域存在大量未满足临床需求;
分子胶具备口服生物利用度高、分子量小、成药性好等优势;技术平台日趋成熟(AI+高通量筛选+结构生物学融合)。三、应用场景:从血液肿瘤走向更广阔疾病领域
目前分子胶的应用已从最初的多发性骨髓瘤,快速拓展至:领域代表靶点/适应症临床进展肿瘤KRAS G12突变胰腺癌、NSCLCRevolution Medicines的RMC-6236:6个月生存率100%血液瘤IKZF1/IKZF3(多发性骨髓瘤)康朴生物KPG-818:ORR达50%炎症与自身免疫TNF-α、IRF4沙利度胺类药物已广泛应用代谢疾病胰岛素信号通路修复中科院2025年研究:分子胶可恢复细胞“自主吸糖”能力(动物实验)神经退行性疾病Tau、α-synuclein多家Biotech处于早期探索阶段
分子胶正从“肿瘤专属”走向全疾病谱系,潜力巨大。四、全球研发生态与供应链格局🔬 研发端:双轨并进理性设计派:基于CRBN等E3连接酶结构,构建定向化合物库(如药明康德600万分子库);高通量筛选派:结合ASMS(亲和筛选质谱)、HTS、AI预测,加速候选物发现。🏭 生产端:尚未形成专用CMO生态当前分子胶多为小分子,可沿用现有小分子API CMO/CDMO体系(如药明合联、凯莱英、Lonza);但高纯度、低杂质要求对工艺提出新挑战,未来或催生专用降解剂CDMO平台。五、中外头部玩家对比:谁在领跑?维度海外代表中国代表先发优势Celgene(BMS)、Revolution Medicines、C4T、Monte Rosa达歌生物、康朴生物、万春Seed、嘉越医药临床进度RMC-6236进入III期;多个管线II期DEG6498(达歌)刚入I期;KPG-818公布I期数据技术平台AI+结构生物学+PROTAC交叉布局自主分子胶发现平台(如达歌HuR靶点)MNC合作诺华、辉瑞、罗氏、默沙东密集签约礼来(万春)、卫材(Seed)达成合作核心优势资金雄厚、全球临床网络、机制理解深创新靶点突破快(如HuR)、成本效率高、政策支持强
关键差距:海外已有多个分子胶进入后期临床,而国产管线多处于I期;但中国企业在first-in-class靶点(如HuR)上实现全球首创,具备“弯道超车”可能。六、细分市场与竞争格局:尚未定型,窗口期仍在
目前分子胶尚无统一“品牌”概念(不同于滤芯、设备),但可按技术平台/管线价值划分头部阵营:全球Top分子胶Biotech(按管线价值与合作金额):Revolution Medicines(RAS靶点王者)C4 Therapeutics(与诺华深度合作)Neomorph(获诺和诺德14.6亿美元合作)Proxygen(默沙东25.5亿美元押注)中国领先企业:达歌生物:全球首个HuR分子胶降解剂DEG6498康朴生物:KPG-818在难治骨髓瘤展现高缓解率万春Seed:诺奖团队领衔,RBM39降解剂推进中嘉越医药、标新生物、星亢原:布局多靶点平台
竞争特点:尚未出现“赢家通吃”,靶点分散、机制多样;MNC更倾向License-in平台或早期管线,而非自建;中国初创企业凭借差异化靶点+快速验证能力赢得国际关注。七、未来5-10年:机遇与挑战并存✅ 机遇:“不可成药”靶点宝库待开发;口服给药优势契合患者依从性需求;与免疫疗法、ADC等联用潜力巨大;中国创新药出海窗口打开。⚠️ 挑战:靶点选择性不足:易引发脱靶毒性;理性设计困难:三元复合物结构复杂,难以预测;耐药机制不明:长期疗效待验证;临床转化风险高:从动物模型到人体效果差异大。结语:一场静悄悄的革命,正在改写药物研发规则
分子胶不是又一个“me-too”赛道,而是一次范式转移——它让药物从“抑制蛋白功能”升级为“彻底清除致病根源”。
对跨国药企而言,这是巩固未来十年管线的关键布局;对中国创新药企而言,这是与全球巨头同台竞技、甚至引领方向的历史性机会。
正如一位投资人所言:“谁掌握分子胶平台,谁就握住了通往3000个新靶点的钥匙。”
而这场竞赛,才刚刚开始。
参考资料(综合自公开信息):投中网《2025年,MNC又花了超100亿美元在这个赛道扫货》(2025-12-09)动脉网《MNC花100亿美元扫货,这个赛道火了》(2024-11-15)凤凰网《一片蓝海的分子胶领域》(2025-06-25)《自然·代谢》2025年中科院糖尿病分子胶研究各公司官网及临床试验注册平台(ClinicalTrials.gov)
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IDC2026论坛聚焦:化学创新药物发现,protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容,合作热线177 0186 0390.
过去,开发小分子药物的关键是找到蛋白质靶点。但是,人体内约有1.9万种蛋白质,绝大部分蛋白质都属于不可成药靶点。根据《人类蛋白质图谱》,目前已知与疾病相关的蛋白有5068种,运用在获批小分子药物的靶点约700种,潜在可成药靶点约1200种,还有3000多种蛋白质被称为“不可成药”靶点。
目前,仅针对小部分可靶向性的靶点,每年产生的抑制剂靶向药物的市场就超过千亿美金,如果能够将剩下的3000多种不可靶向性靶点用于研发药物,市场不可估量。而分子胶药物,正是解开这一蕴含巨大市场的“潘多拉魔盒”的关键钥匙。
作为一种能“黏合”蛋白、调控其功能的新兴治疗策略,分子胶通过蛋白靶向降解(TPD),让不可成药靶点成为可成药靶点,进而实现药物开发。今年以来,已有达歌生物、康朴生物、劲方医药、嘉越医药、万春宏基、人福利康、BMS、C4 Therapeutics、Monte Rosa、Nurix Therapeutics、Pin Therapeutics、Revolution Medicines等诸多海内外药企,凭借分子胶临床管线,在血液瘤、实体瘤、炎症等领域取得了令人瞩目的进展。
动脉网不完全统计,2025年在临床领域取得进展的分子胶管线
显然,从诱导蛋白降解到调控信号通路,从血液肿瘤到实体瘤,分子胶正从不同技术路径与不同疾病赛道等多个维度,重塑着药物研发的边界。
01
2025年,分子胶进入“多靶点、多适应症”开发阶段
2025年分子胶研发的爆发,其深刻性远不止于管线数量的简单叠加,而是标志着一场从“边缘创新”向“主流叙事”的战略性跃迁,从根本上重塑了行业的靶点选择逻辑与投资价值判断。
在靶点选择方面,分子胶的靶点版图从传统的转录因子(如IKZF1/3)迅猛扩张至激酶(CK1α)、RNA结合蛋白(HuR)、GTP酶(RAS)及翻译终止因子(GSPT1)等,这种多样性绝非偶然,它揭示了分子胶技术内核的通用性:即通过设计或发现小分子来“重写”细胞内的蛋白相互作用网络。
更具战略意义的是,Revolution(RMC-6291,靶点:KRAS)、达歌生物(DEG6498,靶点:HuR)、Seed(ST-01156,靶点:RBM39 )等企业在新兴靶点领域取得的突破性进展,已超越了个案成功的范畴,汇集在一起形成了一个强有力的“概念验证链条”,向整个行业宣告:基于蛋白界面调控的“分子胶逻辑”,是解锁那部分缺乏传统活性口袋的靶点宝藏的可行,甚至可能是最优的路径。
而这些新兴靶点则对应着新兴适应症的拓展,分子胶药物已从最初的血液肿瘤领域逐步向实体瘤、自身免疫性疾病、神经系统疾病等多领域延伸。分子胶药物在靶点和适应症拓展领域的进展,不仅直接刺激了针对更多难成药靶点的研发立项,更是间接引来了艾伯维、礼来、罗氏、吉利德、诺华等MNC,通过BD的形式快速布局该赛道。就在今年,该领域已达成了数项重磅合作,累计合作金额超110亿美元。
动脉网不完全统计,2025年分子胶领域达成的BD
综上,2025年,分子胶领域仍然延续着2024年的BD热潮,呈现出“多靶点、多疾病”突破的发展趋势,其核心驱动力在于它系统性地证明了自身并非局限于某个特殊靶点(如CRBN依赖性降解)的“技巧性”工具,而是作为一种普适性的药物作用范式,能够针对不同类型的蛋白功能和疾病机制提供全新的解决方案。
因此,2025年的全景画卷,描绘的是一幅生态位迁移的图景:分子胶正从一个需要额外证明自身价值的“新兴技术”,加速转变为评估任何重要疾病靶点时都必须纳入考量的“标准选项”之一,这既是其技术成熟的里程碑,也是其开始深刻影响全球新药研发底层逻辑的起点。
02
多维度技术融合,让分子胶研发进入工程化发展阶段
驱动分子胶快速发展的底层源泉,是药物筛选技术的突破和应用。
传统药物筛选模式,类似于在未知空间中探寻特定目标,其核心策略是追求高亲和力的单靶点结合,可类比为寻找一把能精准适配特定锁芯的钥匙。然而,分子胶的作用机制要求其同时与两个蛋白进行弱相互作用,并有效诱导二者相互靠近,这一过程可看作是同时寻找两把钥匙,分别开启两个看似并无关联的锁,进而构建出全新的分子相互作用模式。
这种本质差异致使传统筛选方法在分子胶研发中难以发挥效用,犹如以锤代镊,完全无法契合分子胶研发的需求。这一关键矛盾的存在,迫切推动了全新筛选理念与技术组合的诞生,成为分子胶研发历程中必须突破的重要障碍。
在这场技术变革中,“广度-深度”双轨战略作为关键解决方案应运而生。
在广度方面,DNA编码化合物库(DEL)通过将小分子化合物与独特的DNA序列共价连接,可实现对海量化合物的高效编码、存储和筛选。DEL技术已成为药物发现领域的重要工具,尤其在寻找新颖的苗头化合物、探索难成药靶点(如膜蛋白、蛋白-蛋白相互作用界面)等方面展现出独特优势,被广泛应用于分子胶新药研发项目中。
例如,药明康德所构建的多样化DEL库,目前已收纳超过500亿种结构各异的小分子,每个小分子均带有独特的DNA条形码标识,如同化学空间中的独特个体,便于科研人员进行快速识别与深入研究。在探索新型分子胶靶点的过程中,DEL库能够以极低的成本、无偏向性地在这一广袤化学空间中搜索E3-配体-靶蛋白之间的三元关系初始线索,为分子胶的发现拓展了广阔的可能性。
药明康德分子胶技术平台,图源参考文章
在对已知分子胶系统的深入探索中,聚焦化合物库则充分利用现有分子胶结构知识进行靶向设计。例如,针对E3连接酶cereblon(CRBN)的免疫调节药物(IMiDs)化合物库便是典型案例。通过对CRBN蛋白互作区域进行系统性化学修饰,药明康德构建了约600万个精炼化合物,这些化合物基于现有分子胶结构知识进行针对性设计与优化,显著提高了发现高亲和力、高特异性分子胶的概率,提升了对具有明确构效关系靶点的筛选效率。
除双轨战略外,多技术融合成为分子胶研发中不可或缺的环节,构建起从“线索发现”到“候选物优化”的完整技术闭环。亲和筛选质谱(ASMS)作为一种无标记筛选技术,通过对比分子在单蛋白与双蛋白环境下的质谱信号差异,精准识别出能够促进蛋白-蛋白相互作用的潜在分子胶候选物,在海量化合物中筛选出具有潜在价值的分子胶。
高通量筛选(HTS)技术以“一孔一化合物”的自动化运行模式,结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验,能够快速筛选出具有生物活性的候选分子,极大地提高了筛选效率与准确性,确保只有最具潜力的分子进入后续优化环节。
结构生物学则通过解析蛋白-分子胶复合物的三维结构,为分子胶的优化提供关键的结构信息,助力科研人员深入理解分子胶与蛋白之间的相互作用模式,从而有针对性地对分子胶进行结构优化,为分子胶的性能提升提供了重要依据。
这些技术的深度融合,标志着分子胶研发进入“多维度协同”的工程化发展阶段。在这一阶段,各项技术相互协作、优势互补,共同推动分子胶从实验室基础研究向临床应用转化,为分子胶药物的研发与应用奠定了坚实的技术基础。
03
分子胶让癌症患者6个月生存率达100%
在2025年众多分子胶新药研发中,海内外企业均在不同靶点、不同疾病领域取得了突破性进展,其临床数据与作用机制为分子胶疗法的潜力提供了有力证据。
在海外,Pin Therapeutics、Revolution Medicines、Monte Rosa Therapeutics、C4 Therapeutics等分子胶明星企业,均在今年取得了积极进展。以Revolution Medicines的Elironrasib(RMC-6291)与Daraxonrasib(RMC-6236)为例。
6月,Revolution Medicines宣布,FDA授予靶向RAS(ON)多选择性抑制剂的新药Daraxonrasib(RMC-6236)用于治疗携带KRAS G12突变的经治胰腺癌BTD(突破性药物资格)。该BTD基于Daraxonrasib在PDAC(胰腺导管腺癌)患者中观察到的积极早期临床证据:中位无进展生存期(PFS)达8.8个月(远超传统化疗的3-5个月);6个月生存率高达100%(对照组仅约60%);客观缓解率(ORR)36%(部分患者肿瘤明显缩小);安全性良好,未出现严重不良反应。目前RMC-6236 3期临床研究正在开展中,预计2026年完成入组。
Elironrasib(RMC-6291)则是Revolution Medicines研发的RAS(ON)G12C选择性抑制剂,属于非降解型分子胶。10月,Revolution Medicines宣布,elironrasib在既往接受过KRAS(OFF)G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,获得了积极临床数据:客观缓解率(ORR)达42%,疾病控制率(DCR)为79%,中位缓解持续时间为11.2个月,中位无进展生存期(mPFS)为6.2个月,12个月总生存率为62%。目前,elironrasib正在探索与免疫疗法(如帕博利珠单抗)、其他靶向药(如SHP2抑制剂)的联合方案,以进一步提升疗效,并同步计划推进至2期、3期临床试验,验证其在一线治疗及更多瘤种中的应用价值。
在国内,亦有不少创新药企近期在分子胶领域取得了突破性进展。
例如,12月,达歌生物宣布公司全球首个针对first-in-class靶点HuR(Human antigen R)的分子胶降解剂DEG6498,已于11月25日在中国完成首位临床试验受试者给药。HuR是一种RNA结合蛋白,在癌症、炎症和代谢等疾病的进程中发挥着关键性的作用,此前被业界认为是无法成药的靶点。达歌生物凭借其自主建立的特异性分子胶药物发现平台与创新技术,成功攻克了这一难题。DEG6498是一种强效、口服生物利用度高的分子胶降解剂小分子药物,能诱导E3泛素连接酶Cereblon(CRBN)与HuR的相互作用,从而促进HuR蛋白的靶向降解。作为全球第一款靶向HuR的分子胶降解剂,DEG6498有望满足多个适应症领域尚未被满足的迫切医疗需求。
11月,康朴生物公布分子胶降解剂epaldeudomide (KPG-818) 用于治疗血液肿瘤的I期临床试验结果。KPG-818归属E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN调节剂,对靶点CRBN具有高亲和力。在既往接受过两个度胺类药物、至少一种蛋白酶抑制剂及一种抗CD38单抗的难治或复发多发性骨髓瘤患者中,KPG-818与地塞米松联用,客观缓解率(ORR)为50%,疾病控制率(DCR)为94%。它通过高效降解锌指转录因子Aiolos(IKZF3)和Ikaros(IKZF1),发挥广谱免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤作用。
此外,今年还有劲方医药、嘉越医药、万春宏基、人福利康等中国药企,均在分子胶领域取得了良好进展。
海外内药企不约而同布局分子胶管线,是由于分子胶赛道技术壁垒高,竞争相对较小,且正从肿瘤向更广阔的疾病领域渗透。更重要的是,在分子胶领域,目前仅有沙利度胺、来那度胺和泊马度胺这三款药物走向了商业化道路。高技术壁垒+市场存在大量空白,为我国初创药企提供了与国际明星药企同台竞技的舞台,也为具备创新能力的国内药企提供了弯道超车的战略窗口。未来,随着临床试验数据不断涌现,一些具有潜力的国产分子胶管线有望脱颖而出,为我国药企在全球市场赢得更多的话语权。
04
未来展望:分子胶的下一个十年挑战何在?
尽管分子胶在2025年取得了令人瞩目的进展,但在未来的发展道路上,仍面临着诸多严峻的挑战。
靶点选择性是分子胶面临的首要挑战之一。在复杂的生物体系中,确保分子胶能够精准地作用于目标靶点,而不与其他非目标蛋白发生不必要的相互作用,是实现安全有效治疗的关键。然而,目前的分子胶技术在靶点选择性方面仍存在一定的局限性,这可能导致脱靶效应的发生,进而引发一系列不良反应。例如,某些分子胶在降解目标蛋白的同时,可能会意外地影响其他正常生理功能相关蛋白的稳定性,对机体造成潜在的损害。
脱靶毒性也是一个不容忽视的问题。即使分子胶能够相对准确地靶向目标蛋白,但由于其作用机制涉及诱导蛋白间的相互作用,可能会在细胞内引发一系列连锁反应,导致不可预测的毒性。这种脱靶毒性不仅会限制分子胶药物的剂量和疗效,还可能阻碍其进一步的临床应用。如何在提高分子胶活性的同时,最大限度地降低脱靶毒性,是科研人员亟待解决的难题。
耐药机制的研究同样至关重要。随着分子胶药物在临床上的应用逐渐增多,肿瘤细胞等疾病相关细胞可能会逐渐产生耐药性,从而降低分子胶的治疗效果。深入探究分子胶的耐药机制,对于开发有效的应对策略,延长分子胶药物的使用寿命具有重要意义。目前,关于分子胶耐药机制的研究还相对较少,需要进一步加强这方面的探索。
针对非CRBN系统的E3连接酶开发也是未来分子胶研究的重点方向之一。目前,大部分分子胶的研发都集中在以CRBN为基础的系统上,这在一定程度上限制了分子胶的应用范围和发展潜力。开发针对其他E3连接酶的分子胶,不仅可以拓宽分子胶的靶点选择,还可能为一些难治性疾病提供新的治疗手段。然而,由于不同E3连接酶的结构和功能差异较大,开发针对非CRBN系统的E3连接酶分子胶面临着巨大的技术挑战。
在未来的临床探索中,将分子胶与免疫疗法、靶向疗法联用,实现协同增效是一个极具前景的研究方向。免疫疗法通过激活机体自身的免疫系统来对抗肿瘤等疾病,靶向疗法则能够精准地作用于肿瘤细胞的特定靶点,而分子胶可以通过降解关键蛋白来调节细胞信号通路。三者的联合应用有可能从多个角度对疾病进行攻击,提高治疗效果。例如,在肿瘤治疗中,分子胶可以与免疫检查点抑制剂联合使用,一方面通过降解肿瘤细胞中的免疫抑制蛋白,增强机体的免疫反应;另一方面,免疫检查点抑制剂可以激活免疫系统,使其更好地识别和攻击肿瘤细胞,从而实现协同治疗的效果。
随着人工智能、结构生物学等工具的不断发展和融入,分子胶的理性设计与优化效率有望得到进一步提升。人工智能可以通过对大量数据的分析和学习,预测分子胶与靶点蛋白之间的相互作用,为分子胶的设计提供指导。结构生物学则可以通过解析分子胶与靶点蛋白的三维结构,深入了解其作用机制,从而有针对性地进行优化。这些工具的应用将有助于推动分子胶从“偶然发现”走向“系统研发”,加速分子胶药物的开发进程,为患者带来更多的治疗选择。
05
结语
2025年,分子胶不再只是实验室里的科学构想,而是逐步成为临床治疗的新选项。从罕见肿瘤到常见突变,从降解到调控,分子胶正在拓展药物作用的维度。其背后,是一体化研发平台、多维筛选技术与跨领域协作的共同推动。未来,随着更多分子胶走向临床后期乃至上市,我们有望见证一批真正改变治疗格局的“胶水药物”诞生。而这,也正是药物创新从“跟随”走向“引领”的关键一步。
END
免责声明:本文仅作知识交流与分享及科普目的,不涉及商业宣传,不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。
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近日,分子胶药物开发明星企业TRIANA Biomedicine宣布完成1.2亿美元超额认购B轮融资。资金将用于核心候选产品TRI-611的开发等,这是一款ALK靶向分子胶降解剂。
从年初到年末,分子胶赛道的资金流动、BD合作一直贯穿其中,2025年,分子胶依然是个火热赛道。事实上,分子胶的发现、验证之路充满了曲折,但丝毫不影响药企们的热情。
“垃圾桶”里的宝藏:分子胶的救赎之路
上世纪50年代,沙利度胺横空出世,起初,该药作为抗癫痫药研发,但效果不佳。后来,发现它能有效治疗晨吐和失眠,遂以“反应停”的商品名上市,用于减缓孕吐,因效果显著且看似安全,上市后迅速风靡全球40多个国家。
不久,一些形似海豹的畸形儿病例开始被报告出来。1961年底,沙利度胺被证实是致畸元凶并全面撤市、被严格封存,成为医药史上的污点。
1990年代,科研人员发现沙利度胺对多发性骨髓瘤有惊人疗效。2006年,FDA批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤治疗。此时,其衍生药物来那度胺和泊马度胺也已问世,疗效更强且副作用(特别是致畸性)更可控。
直到2010年,沙利度胺的作用机制才被揭开。日本科学家Hiroshi Handa团队发现了沙利度胺在人体内的直接作用靶点CRBNE3泛素连接酶CRL4的底物受体亚基),并将研究引入了“泛素-蛋白酶体系统”这条正确的轨道,“分子胶” 机制逐步被揭示。
现在我们已经知道,作为E3泛素连接酶CRL4的一部分,CRBN负责识别并结合有特定结构的靶蛋白,并将靶蛋白拉到E3泛素连接酶CRL4旁边,完成泛素化标记,随后被蛋白酶体降解。从理论上说,分子胶可以摧毁任何不可成药靶点,代表了前沿的小分子技术思路,这一赛道早已成为药企涌入的对象。那么,分子胶研发进展如何?
豪赌分子胶技术平台的MNC
分子胶作用机制主要是通过E3泛素连接酶,与目标蛋白结合,使目标蛋白带上“标签”,从而触发蛋白质降解系统,达到分解目标蛋白之目的。基于这一原理,即使原本不会相互结合的蛋白质,只要与E3连接酶作用,都能实现对相关蛋白的降解。这不仅攻克了一些靶点不可成药难题,而且由于致病靶点被裂解,也不会存在耐药性问题。一箭双雕,自然受到药企追捧。
BMS最早于2019年便通过收购Celgene,将沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等收入囊中,该交易总额为740亿美元,创当年药企收购记录。三款药物也没让BMS失望,来那度胺在2021年全球销售额高达128亿美元,目前累计销售额已超900亿美元;泊马度胺则保持30亿美元的年销售额。
进入2023年,更多药企抢滩入局。勃林格殷格翰、默克先后与Proxygen达成合作,默沙东与分子胶领导者Proxygen达成合作,交易金额高达25.5亿美元。罗氏分别与Orionis Biosciences、Monte Rosa达成合作,总额超40亿美元,目的开发针对肿瘤、神经退行性疾病领域的分子胶降解剂。
2024年,分子胶领域更是迎来大爆发。2024年,BMS与VantAI
合作,借助VantAI的生成式AI技术,加速分子胶的发现。该合作交易金额为6.74亿美元。在此之间,VantAI还与强生、勃林格殷格翰达成合作,通过VantAI的AI技术平台,来开发分子胶产品。
诺和诺德与Neomorph合作,共同开发多个用于心脏代谢、罕见病治疗的分子胶降解剂,潜在交易总价值高达14.6亿美元。Biogen也与Neomorph达成合作,以开发阿尔茨海默病等领域的分子胶降解剂,潜在交易总价值高达14.5亿美元。
辉瑞与TRIANA Biomedicines合作,以开发针对多个靶点的分子胶降解剂,用于肿瘤等疾病的治疗。该合作首付款为4900万美元,潜在未来里程碑付款等超过15亿美元。
此外,卫材、武田等也在2024年入局。据不完全统计,仅2024年发生的分子胶降解剂相关交易就达十余笔。
进入2025年,分子胶赛道依然吸金。1月,艾伯维与Neomorph合作,以开发肿瘤、免疫学领域多个靶点的分子胶降解剂,潜在总交易价值超16亿美元。2月,礼来与Magnet Biomedicin达成合作,通过Magnet的TrueGlue平台,共同在肿瘤学领域开发和商业化分子胶药物,交易总额约12.9亿美元。
6月,吉利德与Kymera Therapeutics合作,获得Kymera的CDK2分子胶降解剂项目,潜在交易总额为7.5亿美元。
9月,诺华与Monte Rosa Therapeutics达成合作,开发治疗免疫介导疾病的分子胶降解剂,交易总额57亿美元。
通过外部合作,MNC们获得了前沿技术平台,迅速在分子胶赛道占据一席之地,并取得了一些成果。
BMS在今年的美国血液学会(ASH)上,公布了多项分子胶降解剂研究结果。golcadomide通过与E3泛素连接酶复合体中的cereblon结合,导致对IKZF1和IKZF3蛋白快速降解,达到抗肿瘤细胞增殖和促凋亡目的。在治疗侵袭性B细胞淋巴瘤(a-BCL)的Ⅰb期结果中,0.4 mg剂量组完全代谢缓解(EOT CMR)率为88%,24个月PFS率与OS率分别达79%和85.3%,且90%患者在EOT时实现MRD(微小残留病灶)阴性。
另一款分子胶降解剂mezigdomide在联合elranatamab(BCMA/CD3双抗)治疗复发耐药性多发性骨髓瘤(RRMM)的Ⅰ/Ⅱ期研究初步结果显示,ORR达90%,VGPR及以上缓解率60%。
分子胶明星公司Revolution Medicines宣布,其靶向RAS(ON)的分子胶降解剂Daraxonrasib,在胰腺导管腺癌(PDAC)治疗中显示:PFS达8.8个月,远超传统化疗的3-5个月;6个月生存率高达100%。
与MNC相比,国内药企在分子胶降解剂领域正处于快速跟进和积极布局的阶段,目前已出现了一批优秀企业。
中国药企的“闯关”之路
在布局分子胶的国内药企中,已有两家药企打响了“出海”枪声。2024年5月,嘉越医药与美国Erasca公司达成合作,将旗下Pan-RAS(ON) 抑制剂JYP0015除中国以外的研究、开发和商业化权益授权给Erasca公司。该交易总额高达3.65亿美元。JYP0015是一款Pan-RAS分子胶产品,通过形成RAS-亲环蛋白A蛋白复合物来阻止RAS介导的信号传导,拟开发治疗RAS突变的血液瘤、实体瘤。
同一个月,达歌生物与武田制药达成合作,以发现和开发用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂,合作总额高达12亿美元。
近日,达歌生物宣布了分子胶产品DEG6498的最新进展,该产品靶向曾经不可成药靶点HuR(一种RNA结合蛋白),目前已完成国内首例受试者给药,是全球第一款进入临床的靶向HuR的分子胶降解剂。
康朴生物在今年ASH年会上公布了其分子胶降解剂epaldeudomide (KPG-818),用于治疗血液肿瘤的I期临床试验结果。epaldeudomide 显示了良好的药代动力学特征和安全耐受性,在RRMM患者中,epaldeudomide联合地塞米松疗效显著,ORR为50%,DCR为94%。
劲方医药的分子胶Pan RAS (ON) 抑制剂GFH276,在治疗RAS突变型晚期实体瘤的I/II期试验,已在进行中。万春宏基、海思科、睿跃生物、诺诚健华等,均在分子胶领域取得了积极进展。
明天,值得期待
分子胶凭借更优的口服生物利用度与血脑屏障穿透能力,以及兼具小分子药物的经济性与生物制剂的精准性,被产业界誉为“小分子药物领域的下一个风口”,正成为众药企押宝之地。国内药企在这一赛道绝大多数还处于临床早期阶段,但仍有弯道超车的机会。对全球药企来说,分子胶研发还有很多难题待解,但据行业人士推测,相信5年内会产生类似于来那度胺这样的blockbuster分子胶药物。
主要参考资料:
1.Ja Min Byun, et al.Phase I/II study of mezigdomide and elranatamab for relapsed/refractory multiple myeloma patients (MELT-MM): Initial results from part 1.2025 ASH Abstract ID 5835.
2.https://www.prnewswire.com/news-releases/magnet-biomedicine-enters-into-a-collaboration-and-license-agreement-with-lilly-to-discover-and-develop-novel-molecular-glue-medicines-302387756.html。
3.https://endpts.com/lilly-joins-molecular-glue-field-with-magnet-deal-worth-up-to-1-25b/.
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来源:CPHI制药在线
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