Epaldeudomide

关注并星标CPHI制药在线 近日，分子胶药物开发明星企业TRIANA Biomedicine宣布完成1.2亿美元超额认购B轮融资。资金将用于核心候选产品TRI-611的开发等，这是一款ALK靶向分子胶降解剂。 从年初到年末，分子胶赛道的资金流动、BD合作一直贯穿其中，2025年，分子胶依然是个火热赛道。事实上，分子胶的发现、验证之路充满了曲折，但丝毫不影响药企们的热情。 “垃圾桶”里的宝藏：分子胶的救赎之路 上世纪50年代，沙利度胺横空出世，起初，该药作为抗癫痫药研发，但效果不佳。后来，发现它能有效治疗晨吐和失眠，遂以“反应停”的商品名上市，用于减缓孕吐，因效果显著且看似安全，上市后迅速风靡全球40多个国家。 不久，一些形似海豹的畸形儿病例开始被报告出来。1961年底，沙利度胺被证实是致畸元凶并全面撤市、被严格封存，成为医药史上的污点。 1990年代，科研人员发现沙利度胺对多发性骨髓瘤有惊人疗效。2006年，FDA批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤治疗。此时，其衍生药物来那度胺和泊马度胺也已问世，疗效更强且副作用（特别是致畸性）更可控。 直到2010年，沙利度胺的作用机制才被揭开。日本科学家Hiroshi Handa团队发现了沙利度胺在人体内的直接作用靶点CRBNE3泛素连接酶CRL4的底物受体亚基），并将研究引入了“泛素-蛋白酶体系统”这条正确的轨道，“分子胶” 机制逐步被揭示。 现在我们已经知道，作为E3泛素连接酶CRL4的一部分，CRBN负责识别并结合有特定结构的靶蛋白，并将靶蛋白拉到E3泛素连接酶CRL4旁边，完成泛素化标记，随后被蛋白酶体降解。从理论上说，分子胶可以摧毁任何不可成药靶点，代表了前沿的小分子技术思路，这一赛道早已成为药企涌入的对象。那么，分子胶研发进展如何？ 豪赌分子胶技术平台的MNC 分子胶作用机制主要是通过E3泛素连接酶，与目标蛋白结合，使目标蛋白带上“标签”，从而触发蛋白质降解系统，达到分解目标蛋白之目的。基于这一原理，即使原本不会相互结合的蛋白质，只要与E3连接酶作用，都能实现对相关蛋白的降解。这不仅攻克了一些靶点不可成药难题，而且由于致病靶点被裂解，也不会存在耐药性问题。一箭双雕，自然受到药企追捧。 BMS最早于2019年便通过收购Celgene，将沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等收入囊中，该交易总额为740亿美元，创当年药企收购记录。三款药物也没让BMS失望，来那度胺在2021年全球销售额高达128亿美元，目前累计销售额已超900亿美元；泊马度胺则保持30亿美元的年销售额。 进入2023年，更多药企抢滩入局。勃林格殷格翰、默克先后与Proxygen达成合作，默沙东与分子胶领导者Proxygen达成合作，交易金额高达25.5亿美元。罗氏分别与Orionis Biosciences、Monte Rosa达成合作，总额超40亿美元，目的开发针对肿瘤、神经退行性疾病领域的分子胶降解剂。 2024年，分子胶领域更是迎来大爆发。2024年，BMS与VantAI 合作，借助VantAI的生成式AI技术，加速分子胶的发现。该合作交易金额为6.74亿美元。在此之间，VantAI还与强生、勃林格殷格翰达成合作，通过VantAI的AI技术平台，来开发分子胶产品。 诺和诺德与Neomorph合作，共同开发多个用于心脏代谢、罕见病治疗的分子胶降解剂，潜在交易总价值高达14.6亿美元。Biogen也与Neomorph达成合作，以开发阿尔茨海默病等领域的分子胶降解剂，潜在交易总价值高达14.5亿美元。 辉瑞与TRIANA Biomedicines合作，以开发针对多个靶点的分子胶降解剂，用于肿瘤等疾病的治疗。该合作首付款为4900万美元，潜在未来里程碑付款等超过15亿美元。 此外，卫材、武田等也在2024年入局。据不完全统计，仅2024年发生的分子胶降解剂相关交易就达十余笔。 进入2025年，分子胶赛道依然吸金。1月，艾伯维与Neomorph合作，以开发肿瘤、免疫学领域多个靶点的分子胶降解剂，潜在总交易价值超16亿美元。2月，礼来与Magnet Biomedicin达成合作，通过Magnet的TrueGlue平台，共同在肿瘤学领域开发和商业化分子胶药物，交易总额约12.9亿美元。 6月，吉利德与Kymera Therapeutics合作，获得Kymera的CDK2分子胶降解剂项目，潜在交易总额为7.5亿美元。 9月，诺华与Monte Rosa Therapeutics达成合作，开发治疗免疫介导疾病的分子胶降解剂，交易总额57亿美元。 通过外部合作，MNC们获得了前沿技术平台，迅速在分子胶赛道占据一席之地，并取得了一些成果。 BMS在今年的美国血液学会（ASH）上，公布了多项分子胶降解剂研究结果。golcadomide通过与E3泛素连接酶复合体中的cereblon结合，导致对IKZF1和IKZF3蛋白快速降解，达到抗肿瘤细胞增殖和促凋亡目的。在治疗侵袭性B细胞淋巴瘤（a-BCL）的Ⅰb期结果中，0.4 mg剂量组完全代谢缓解（EOT CMR）率为88%，24个月PFS率与OS率分别达79%和85.3%，且90%患者在EOT时实现MRD（微小残留病灶）阴性。 另一款分子胶降解剂mezigdomide在联合elranatamab（BCMA/CD3双抗）治疗复发耐药性多发性骨髓瘤（RRMM）的Ⅰ/Ⅱ期研究初步结果显示，ORR达90%，VGPR及以上缓解率60%。 分子胶明星公司Revolution Medicines宣布，其靶向RAS(ON）的分子胶降解剂Daraxonrasib，在胰腺导管腺癌（PDAC）治疗中显示：PFS达8.8个月，远超传统化疗的3-5个月；6个月生存率高达100%。 与MNC相比，国内药企在分子胶降解剂领域正处于快速跟进和积极布局的阶段，目前已出现了一批优秀企业。 中国药企的“闯关”之路 在布局分子胶的国内药企中，已有两家药企打响了“出海”枪声。2024年5月，嘉越医药与美国Erasca公司达成合作，将旗下Pan-RAS(ON) 抑制剂JYP0015除中国以外的研究、开发和商业化权益授权给Erasca公司。该交易总额高达3.65亿美元。JYP0015是一款Pan-RAS分子胶产品，通过形成RAS-亲环蛋白A蛋白复合物来阻止RAS介导的信号传导，拟开发治疗RAS突变的血液瘤、实体瘤。 同一个月，达歌生物与武田制药达成合作，以发现和开发用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂，合作总额高达12亿美元。 近日，达歌生物宣布了分子胶产品DEG6498的最新进展，该产品靶向曾经不可成药靶点HuR（一种RNA结合蛋白），目前已完成国内首例受试者给药，是全球第一款进入临床的靶向HuR的分子胶降解剂。 康朴生物在今年ASH年会上公布了其分子胶降解剂epaldeudomide (KPG-818)，用于治疗血液肿瘤的I期临床试验结果。epaldeudomide 显示了良好的药代动力学特征和安全耐受性，在RRMM患者中，epaldeudomide联合地塞米松疗效显著，ORR为50%，DCR为94%。 劲方医药的分子胶Pan RAS (ON) 抑制剂GFH276，在治疗RAS突变型晚期实体瘤的I/II期试验，已在进行中。万春宏基、海思科、睿跃生物、诺诚健华等，均在分子胶领域取得了积极进展。 明天，值得期待 分子胶凭借更优的口服生物利用度与血脑屏障穿透能力，以及兼具小分子药物的经济性与生物制剂的精准性，被产业界誉为“小分子药物领域的下一个风口”，正成为众药企押宝之地。国内药企在这一赛道绝大多数还处于临床早期阶段，但仍有弯道超车的机会。对全球药企来说，分子胶研发还有很多难题待解，但据行业人士推测，相信5年内会产生类似于来那度胺这样的blockbuster分子胶药物。 主要参考资料： 1.Ja Min Byun, et al.Phase I/II study of mezigdomide and elranatamab for relapsed/refractory multiple myeloma patients (MELT-MM): Initial results from part 1.2025 ASH Abstract ID 5835. 2.https://www.prnewswire.com/news-releases/magnet-biomedicine-enters-into-a-collaboration-and-license-agreement-with-lilly-to-discover-and-develop-novel-molecular-glue-medicines-302387756.html。 3.https://endpts.com/lilly-joins-molecular-glue-field-with-magnet-deal-worth-up-to-1-25b/.  END 智药研习社近期直播 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~