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提到心梗、中风这类致命的心脑血管疾病，大家都不陌生，而它们背后最主要的“元凶”，就是动脉粥样硬化。这种慢性炎症性血管疾病，以血管内膜脂质沉积和斑块形成为特征，是全球死亡的首要原因。尽管传统降脂治疗已广泛应用，但仍存在难以解决的“残余风险”，也正因如此，科学家们对动脉粥样硬化的探索从未停止。今天，我们就来聊聊动脉粥样硬化在细胞分子机制、遗传学以及治疗策略上的前沿发现，看看医学领域如何为攻克它寻找新方向。
一、流行病学：年龄越大风险越高，性别差异显著
从临床数据来看，动脉粥样硬化的患病情况有着鲜明的年龄和性别特征。颈动脉内膜中层厚度增厚、颈动脉斑块、颈动脉狭窄作为动脉粥样硬化的重要表征，其患病率均随年龄增长显著上升，在70岁以上人群中达到高峰。
同时，性别差异也十分突出，男性在中青年阶段的患病率明显高于女性，而女性在老年阶段的患病风险会快速攀升，逐渐追平甚至接近男性水平。这也意味着，不同年龄、性别的人群，血管健康的筛查和防护重点需要有所区分。
二、细胞分子机制揭秘：这些“关键角色”左右疾病发展
动脉粥样硬化的发生发展，是血管内多种细胞、分子共同作用的结果，科学家们对这些机制的探索，让我们对疾病的理解越来越深入。
1.巨噬细胞：从“清道夫”变“促炎者”的代谢重编程
巨噬细胞本是血管内的“清道夫”，负责吞噬脂质、维护血管健康，但在斑块缺氧和炎症的微环境下，它会发生表型转化：从抗炎的M2型变成促炎的M1型。与此同时，其代谢模式也会发生根本切换，从高效的氧化磷酸化转向类似癌细胞的有氧糖酵解，失去原本的吞噬功能，反而成为炎症的推手。
而Srsf3基因在这一过程中扮演着核心调控角色，它能维持线粒体功能，保证巨噬细胞的成熟与吞噬能力，从而有效抑制动脉粥样硬化的进展，这也让该基因成为潜在的干预靶点。
2.血管内皮：疾病发生的“第一道防线”
血管内皮细胞是血管健康的“守护者”，能调节血管收缩舒张、防止血栓形成、抵御炎症入侵。但高血压、高血脂、吸烟等危险因素，会直接破坏内皮屏障，导致内皮功能障碍。
屏障失守后，内皮细胞会释放“求救信号”，吸引单核细胞聚集，启动炎症反应，为斑块形成埋下伏笔。而相关研究团队还发现了“成纤维样内皮细胞”这一全新亚型，并锁定了其调控关键因子C/EBPβ，为修复内皮功能、阻断疾病起始环节提供了新的研究方向。
3.平滑肌细胞：斑块的“双面工匠”
血管平滑肌细胞的作用具有两面性，它既是稳定斑块的“卫士”，也是推动斑块破裂的“推手”。
在健康状态下，平滑肌细胞会迁移至血管内膜，分泌胶原蛋白形成坚固的纤维帽，包裹脂质核心，同时通过收缩功能维持血管张力，稳定血压；但在炎症刺激下，它会发生表型转化，变成巨噬细胞样细胞，摄取脂质形成泡沫细胞，增大脂质核心。此外，它还会分化为成骨样细胞，参与脂质沉积和钙化，甚至发生凋亡，导致纤维帽修复不足、变薄变脆，大幅增加斑块破裂的风险，而斑块破裂正是心梗、中风的重要诱因。
4.肠道菌群：藏在肠道里的“血管调控者”
肠道菌群看似与血管无关，实则是动脉粥样硬化的重要环境调控因素。健康的肠道菌群能形成坚固的肠屏障，阻止细菌、内毒素和未消化的大分子进入血液；而当菌群失衡时，会引发“肠漏”，这些有害物质进入血液循环，会触发全身低度、慢性炎症。
持续的慢性炎症会损伤血管内皮，促进泡沫细胞形成，加速斑块进展。研究发现，冠心病患者的肠道菌群组成与健康人差异显著，其血液中氧化三甲胺（TMAO）水平更高，而TMAO正是心血管疾病的重要风险标志物。幸运的是，通过饮食调整（增加膳食纤维）、补充益生菌/益生元等方式调节菌群结构，能降低血液TMAO水平，改善血管健康。
5.新靶点接连发现：神经酰胺与铁死亡
除了上述细胞机制，科学家们还发现了两个推动疾病进展的关键靶点。一是神经酰胺，其中C16:0神经酰胺是心血管事件的独立风险标志物，相关研究团队首次发现CYSLTR2和P2RY6是其直接受体，该物质结合受体后会激活炎症通路，破坏内皮功能、诱导细胞凋亡，而抑制其合成酶或阻断受体，能有效预防动脉粥样硬化。二是铁死亡，这是一种新型细胞死亡方式，依赖细胞内铁离子且由脂质过度氧化驱动。铁死亡会损伤血管内皮、扰乱巨噬细胞功能、促进泡沫细胞形成，在动脉粥样硬化的多个环节发挥作用，而铁死亡抑制剂（如Ferrostatin-1）已被证实能减轻病变，成为极具前景的治疗新方向。
三、遗传学解析：找到隐藏的“风险基因”与“风险放大器”
除了环境因素，遗传因素在动脉粥样硬化的发生中也扮演着重要角色，全基因组关联分析（GWAS）的发展，让科学家们找到了更多与疾病相关的风险基因，也发现了隐藏的风险放大机制。
1.GWAS 研究定位全新风险基因座
通过对英国生物样本库等数十万人的海量人群测序分析，研究人员精准定位了多个与动脉粥样硬化风险显著相关的基因变异位点，这些基因独立于传统的血脂、血压风险因素。其中，HTRA1功能缺失突变会显著增加心脑血管疾病风险，SGTB变异主要关联冠状动脉和外周血管疾病，RBM12罕见突变则会同时增加冠脉、脑血管及外周血管疾病风险。这些发现为解析疾病的遗传基础、开发诊断标志物和精准靶点奠定了基础。
2.衰老细胞与CHIP：斑块的“定时炸弹”
衰老细胞和克隆造血（CHIP）是动脉粥样硬化的“风险放大器”。血管内皮细胞在氧化应激、DNA损伤下会发生衰老，分泌的物质会放大局部炎症；而CHIP则是骨髓造血干细胞发生基因突变，产生带有相同突变的“克隆”血细胞，携带TET2等特定CHIP突变的冠心病患者，死亡风险会增加近40%。
究其原因，突变后的巨噬细胞会高表达低密度脂蛋白受体（LDLR），疯狂摄取脂质且高度促炎，导致斑块的“坏死核心”扩大，稳定性大幅下降，成为随时可能破裂的“定时炸弹”。
3.基因指导精准治疗：让治疗“因人而异”
基于遗传学研究，基因多态性指导下的精准治疗成为可能。研究人员利用内皮细胞功能相关基因变异，构建了内皮细胞基因风险评分（EC PRS），能有效预测心血管疾病风险，识别血管内皮脆弱人群。
更重要的是，基因高风险评分的个体，从强化降脂治疗中获益更大，而针对IL6R等特定基因变异位点，还能识别高心梗风险人群，指导IL-6通路的靶向干预。这意味着，未来医生可以根据患者的基因背景，调整治疗强度和方案，实现“因人而异”的精准治疗。
四、治疗新突破：从靶向药物到斑块逆转，告别“残余风险”
基于对发病机制和遗传学的深入理解，动脉粥样硬化的治疗策略也迎来了全新突破，从传统的降脂治疗，到靶向药物研发，再到全球首款斑块逆转药物问世，一步步解决传统治疗的“残余风险”难题。
1.靶向神经酰胺受体：切断炎症信号通路
既然CYSLTR2和P2RY6是神经酰胺引发炎症的关键受体，开发其拮抗剂就成为直接有效的治疗策略。动物实验证实，无论是基因敲除还是药物阻断这两个受体，都能在不影响血脂的前提下，显著减少斑块负荷，双重阻断的效果更为显著，从根源上切断炎症信号的传递，解决传统降脂无法覆盖的“残余风险”。同时，科学家还成功解析了“神经酰胺-CYSLTR2-Gq蛋白”复合物的三维结构，为设计高特异性、高亲和力的药物分子提供了精准蓝图。
2.口服PCSK9抑制剂：开启降脂新时代
PCSK9抑制剂是强效的降脂药物，能显著降低坏胆固醇（LDL-C），但传统制剂需要皮下注射，影响患者长期用药的依从性。Enlicitide（MK-0616），成为全球首款进入III期临床的口服PCSK9抑制剂，实现了降脂治疗的里程碑式突破。
该药物每日口服一次，24周内即可见效，能降低约60%的LDL-C，疗效稳定维持一年，且患者用药依从性高达97%，便捷的给药方式，大幅提升了患者的生活质量。
3.直击炎症：多款新型抗炎药物研发中
炎症是动脉粥样硬化的核心驱动因素，针对炎症靶点的药物研发也成为热点。ABP-745是口服NLRP3炎症小体抑制剂，临床前研究显示其能显著缩小斑块面积，与他汀类药物联用效果更佳；FPR1拮抗剂T0080，能有效减轻斑块炎症和细胞凋亡，已进入临床前开发阶段；三肽药物DT-109是多靶点药物，不仅能改善动脉粥样硬化，还能抑制血管钙化，为复杂病例提供了新的治疗选择。
4.中国智造：全球首款斑块逆转药物问世
如果说降脂、抗炎药物是“阻止斑块长大”，那么斑块逆转药物就是“让已形成的斑块缩小”，这也是心血管治疗领域的全新方向。YN001是全球首款进入关键临床试验的动脉粥样硬化斑块逆转药物。该药物的临床价值得到了美国FDA的里程碑式认可，FDA 首次批准以“斑块逆转”这一组织学终点作为加速批准的替代终点。而早期临床数据显示，YN001能显著减少冠状动脉斑块体积，对易破裂的低衰减斑块消退效果尤为明显，通过血管内超声（IVUS）和CT血管造影（CTA）能清晰观察到斑块的逆转，从根本上降低心梗、中风等心血管事件的风险。
动脉粥样硬化的研究，正从“认识疾病”向“精准干预”不断迈进，从细胞分子机制的深度解析，到遗传风险的精准定位，再到多款新型药物的研发与突破，每一步进展都为攻克这一顽疾带来了新的希望。
而对于我们普通人来说，尽管医学在不断进步，但提前预防依然是守护血管健康的关键。远离高血压、高血脂、吸烟等危险因素，保持健康的饮食和作息，调节肠道菌群，定期进行血管健康筛查，才能从源头降低动脉粥样硬化的发生风险。毕竟，最好的治疗，永远是预防。
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撰稿：欧阳芸 博士研究生
编辑：蔡旭 主治医师
审核：王革生 主任医师
