2022年4月24日,安徽省立医院接收了一位刚刚生完孩子没几天的女性患者。这位原本健康的年轻妇女在妊娠期间突发皮肤病,从指甲沟的红肿开始,发展形成脓疱,指甲逐渐被撬起并开始与甲床分离。离预产期还有十天的时候,女患者大腿内侧开始出现红斑和脓疱。它们以肉眼可见的速度向全身蔓延,同时伴有严重脱屑。因其正处于孕期,可用的药物极为有限。好不容易熬到临盆,顺产下孩子,但她的皮肤病变没有好转反而恶化,红斑和脓疱蔓延的速度越来越快。住进安徽省立医院之后,这位刚刚当上妈妈的患者身上的红斑和脓疱已经蔓延到全身,包括脸部和头皮,从头到脚脱了好几层皮,大腿内侧都烂掉了。由于病情的日益加重,她的脚也肿得无法行走,只能坐轮椅。5月7日,这位不幸的新妈妈患者被诊断为:泛发性脓疱型银屑病(Generalized Pustular Psoriasis,缩写GPP)。[1] 你很有可能听说过银屑病,也知道这是一种自身免疫性疾病,[2]但是你应该还没有听说过一种叫作“泛发性脓疱型银屑病”的皮肤病,因为这是一种十分罕见的皮肤病。它虽然也属于银屑病,但却是一种非常特殊的类型,从发病机制、症状和严重性等都与寻常的银屑病很不一样。你不知道的银屑病泛发性脓疱型银屑病是一种罕见的先天固有免疫介导的系统性皮肤病,其特征是周身广泛出现的红斑之外,还伴有大量无菌性的脓疱,可合并或不合并寻常型银屑病,或有如发热和恶心等全身性症状。1910年,德国皮肤科医生里奥·里特·冯·宗布施(Leo Ritter von Zombusch)首次描述和记录了一对兄妹的这种古怪病例。这两位患者在几年的就医过程中数次爆发了周身的红斑和脓疱,通常与使用某种局部的药物有关。两兄妹中的一个不幸死于该疾病引起的并发症。现在,医学界以冯·宗布施的名字来命名这种罕见病,把它称为“冯·宗布施(急性)泛发性脓疱型银屑病(von Zumbusch (acute) generalized pustular psoriasis)”,简称“急性GPP”。从那以后,GPP引起了医学界的注意。美国斯坦福大学医学院教授尤金·法布(Eugene M. Farber)及其同事在学术论文中对“GPP”做了很具体的描述。他们将这种病症描述为“阵发性的全身大面积红斑”,发病区域有“疼痛和肿胀感”,并有表皮下的脓疱形成。这些脓疱最初的直径在1~10 毫米之间,但是会发展,而且有可能破裂,流出“黄绿色的脓浆”。脓浆变干后,会有“一层又一层类似猩红热的皮屑不断地剥落,去除干瘪的脓疱”,而且这些症状很有可能会不定期地复发。随着GPP病例的不断增多,世界各地的皮肤科医生又发现了不同病例之间的一些差别,对该病做了进一步的细分。除了宗布施医生最早发现,然后经法布教授具体描述的急性GPP之外,还有“妊娠期GPP(Generalized pustular psoriasis of pregnancy)”,也叫 “疱疹样脓疱病(Impetigo herpetiformis)”,就是本文开头讲到的那位孕妇的痛苦经历。这种形式的 GPP 往往身上的红斑会具有一定的对称性并且在某些部位比较集中。它通常出现在妊娠晚期,并会持续到孩子出生后消退,但偶尔也会持续很长时间,就像本文开头的那位患者。2009年,印度皮肤病学家德比卡·哈扎里卡(Debeeka Hazarika)医生在医学杂志上发表文章称,妊娠期GPP的患者在随后的怀孕中复发的可能性较高。1979 年,加拿大医生弗兰克·墨菲(Frank R. Murphy)和路易斯·斯托尔曼(Lewis P. Stolman)在美国医学会的皮肤学杂志(JAMA Dermatology)上发文报道了一名女性因服用孕激素(progestin)而出现GPP的案例,他们怀疑孕激素与GPP 之间存在着一定的联系。他们注意到大多数妊娠期 GPP 病例发生在妊娠晚期,而这恰好也是孕酮分泌增加的时期。GPP在儿童中尤为罕见。根据2010年,巴西圣保罗大学皮肤科医生在《儿童皮肤学》(Pediatric Dermatology)上发表的一篇文章统计,在 1,262 例儿童银屑病的病例中,“脓疱变体很少见”,仅占0.6%,通常出现在生命的第一年,被医学界称为“婴幼儿GPP(Infantile and juvenile GPP)”。GPP以前被认为是相对常见的寻常型银屑病的一种变体(variant),被归入银屑病,因为它经常与寻常型银屑病一起发生,并且也都伴随着T细胞和中性粒细胞的募集。但事实上,GPP在诸多方面均与寻常型银屑病不同。比如,GPP的脓疱可以是全身的或局部的,但这些脓疱其实都是无菌的,主要是中性粒细胞的浸润。此外,GPP较之也更为严重 ,其皮损通常伴随着肿胀和触痛感,会严重影响患者的日常生活,甚至可能引起危及生命的器官衰竭和感染性并发症。长期以来,GPP都没有好的治疗方法,死亡率相对较高。根据一项发表于1971年的观察研究,在接受随访的106 名GPP患者中有34人死亡,其中26人的死亡被归因于GPP本身和所接受的治疗,相关死亡率竟高达25% 。[3]GWAS寻找致病机理在我们目前已知的罕见病中,有相当多是遗传病,患者直接从父母身上继承了有缺陷的致病基因,比如《新药的故事3》第1章的《反义终成正果:诺西那生钠的故事》中的脊髓性肌萎缩症,按照孟德尔遗传法则在家族中传播。但也有不少疾病并不严格遵循孟德尔的遗传法则,所以不能归类于遗传病,但仍然有很强的家族关联性。那么,GPP到底是属于哪一类呢?科学家们希望能通过全基因组关联分析(Genome-Wide Association Study,缩写GWAS)找到答案。在过去的几十年里,分子遗传学是整个生命科学领域发展最迅速的一个分支。核酸测序已经从一项高端技术变成了最普遍应用和价廉快捷的生物技术之一,而人体基因组全序列的测序完成,又给基因变异研究和由变异引起的遗传病研究提供了非常重要的工具和参照。在这个基础上建立起来的全基因组关联分析,正在这个领域里发挥着越来越重要的作用。所谓“全基因组关联分析”,就是对不同个体的全基因组遗传变异的观察性研究,用以查看是否有任何遗传变异与表观性状相关。这里所说的“表观性状”并不限于疾病,可以是广义的各种体征,比如头发的颜色、身高等主要由遗传决定的体征。当然,GWAS主要还是用于各种疾病,尤其是遗传病的研究,通常侧重于单核苷酸的多态性 (Single-Nucleotide Polymorphisms,缩写SNPs) 与某种人类疾病之间的关联。当科学家把这个技术应用于人类数据时,GWAS会比较具有不同表型的参与者的特征或疾病的 DNA。这些参与者可能是某种疾病的患者(病例)和没有疾病的对照组,也可能是具有某种共同特征(例如头发颜色)但其它表型不同的人。受试者每人提供一份 DNA 样本,经测序后使用 SNP 阵列从中读取数百万个遗传变异。如果一种类型的变异(一个等位基因,Allele)在患有该疾病的人中更为常见,那么这个基因就有可能与该疾病相关。值得一提的是,GWAS 可以确定与疾病相关的 DNA 中的 SNP 和其他变异,但却不能确定哪些基因的变异与疾病一定有因果关系。2002 年发表的第一个成功的 GWAS 研究了心肌梗塞 [4] ,这个研究的实验设计,随后在具有里程碑意义的GWAS2005再次得以实施并显示出了巨大的潜力。GWAS2005是一项调查黄斑变性的患者与年龄的相关性研究,同时与健康人进行对照。研究结果显示,两个 SNP 的等位基因的出现频率(allele frequency)发生了明显的改变。到目前为止,科学家们已经完成了3,000多项人类 GWAS 研究,针对1,800多种疾病和特征,并发现了数千种 SNP的关联性。在GPP的致病机理研究中,GWAS再次显示出了巨大的威力。由突尼斯、法国、英国和美国科学家组成的研究团队对9个有家庭病史GPP的突尼斯家族进行了GWAS研究,试图确定导致家族性GPP的遗传异常,并进一步评估了这些相关的突变对蛋白质表达和构象、稳定性和功能的影响,给制药界提供了非常重要的GPP调控信息和可能的介入点。[5]目标:白介素-36信号调节回路2011年发表在《新英格兰医学杂志》的这项研究结果显示,这 9 个家庭的GPP发病情况和遗传模式与常染色体隐性遗传病基本一致,也就是说,与性别无关而且父母双方也都有同样的遗传变异。[6]进一步的研究发现,编号为2q13-q14.1的常染色体上,编码白介素-36受体拮抗剂(interleukin-36–receptor antagonist,缩写IL-36Ra)的基因(IL36RN)发生了功能丧失性的纯合子突变(homozygous mutation)。科学家们根据这个变异的出现频率判断,它很可能与GPP的发病是有相关性的。白介素(Interleukin有时也叫“白细胞介素”)是一组细胞因子,最早发现是在白细胞中作为细胞间信号传递的分子。免疫系统的功能在很大程度上依赖于白介素的信号传递,而某些白介素的紊乱(过量或缺损)则通常会导致自身免疫性疾病或免疫缺陷。目前我们已经发现了超过 50 种白介素和相关蛋白质。白介素受体拮抗剂也是一种蛋白质,它能通过与细胞表面的白介素受体结合而阻断白介素向该细胞传递信号,起到抑制白介素的作用。目前我们知道白介素-36(IL-36)是具有促炎作用的一组细胞因子, 而有抑制效果的白介素-36受体拮抗剂(IL-36Ra)则是一种抗炎的细胞因子,这两组细胞因子之间的平衡决定了免疫系统的正常工作。那它们是如何出现失衡呢?一方面,当基因IL36RN 出现了纯合变异(两条染色体上的同一个基因都出现了变异),那么这个基因所表达的白介素-36受体拮抗剂就会功能异常。具体说来,该变异会导致白介素 36Ra 蛋白第27位上正常的亮氨酸(Leucine)被脯氨酸(Proline)所取代,遗传学的表述为“L27P突变”。更广泛的基因筛查发现,在来自突尼斯斯法克斯(Sfax)地区的 287 名不曾患有GPP的成年人中,有3人携带杂合状态(heterozygous,一对染色体上只有一条出现突变)的 L27P 突变,表明当地人群中致病基因的携带者约占 1%,等位基因出现频率为 0.52%。与其他物种的类比分析还显示,白介素36Ra蛋白的氨基酸在第27位前后的区域在不同物种间是高度保守的,而第27位亮氨酸更是在不同的哺乳动物之间绝对保守(没有例外),表明它对物种的适应性至关重要。另一方面,在没有基因变异的情况下,这种失衡也可能是由于皮肤中细胞因子蛋白IL-36配体的过度表达,导致具有促炎作用的一组细胞因子过于活跃。这项研究结果对于GPP的治疗具有非常重要的意义。虽然相关性研究并不能确定两者之间的因果关系,但是GPP是一种自身炎症性疾病基本上得到了学术界的认可。不论是因为基因变异导致炎症抑制不足,还是由于炎症因子过度表达,这些相关性给药物介入提供了一个有依据的靶点:IL-36信号调节回路。通过抑制IL-36炎症通路到底能不能消除炎症,缓解GPP的症状,改善患者的病情呢?这就需要一个安全的,而且能在体内能特异性抑制IL-36的药物来验证了。概念验证,佩索利单抗初露锋芒由于单克隆抗体技术的成熟,现在我们用生物工程的方法获得一个对某个蛋白质有特异性的抗体已经不再是药物研发的瓶颈了。[7] 所以在上述研究结果公开发表之后,德国的勃林格殷格翰制药公司决定立项研发作用于IL-36受体的抗体药物佩索利单抗,希望能用于GPP的治疗。在一系列复杂的研发流程之后,2019年,勃林格殷格翰发表了概念验证(Proof of Concept)临床试验结果,获得了出乎意料的好结果。[8]这是一项开放标签(open-label trial)[9]的Ⅰ期临床研究,涉及 7 名正在发病的GPP患者。这7名全身出现红斑和脓疱的GPP患者接受了单次、静脉剂量为每公斤体重10毫克佩索利单抗的治疗。在接受试验治疗之前,皮肤科的临床医生用专科的GPP综合评分法(GPPGA,泛发性脓疱型银屑病医师总体评估)对这7名正在发病的患者的病情进行了定量的评估作为临床研究的基线。每一项观察指标都采用五分制评分,从 0分(无症状)到4分(重度),然后计算出这7名患者的平均值为3分(中度),单项脓疱评分为 2 至 4 分,严重度属于轻中重的程度。基因测序结果显示,这7名受试者中有3 名患者有上文提到的纯合子 IL36RN 突变,其中1名患者还携带另一个与皮肤脓疱相关的基因CARD14 的杂合子突变(heterozygous mutation),另外4个受试者没有这些相关的基因突变。接受试验药物治疗后的第 1 周,5 名受试者的GPPGA评分总分下降为 0 或 1(皮肤清除或几乎清除);到了第 4 周,所有7名受试者(不论有或没有 IL36RN 突变)的综合评分都下降到了0 或 1。接受抗体注射后 48 小时内,有3 名受试者皮肤上的脓疱完全消失;1周后又有2名受试者脓疱清除,两周后共有6名受试者的身上不再有脓疱,而且这些无脓疱的评分一直保持到第 20 周!作为炎症标记物的C-反应蛋白(C-reactive protein)的平均水平从治疗前较高的基线到治疗后第 2 周降低至接近正常化,并持续到第 4 周的最后一次测量。佩索利单抗临床试验的初步疗效表明,无论是否存在 IL36RN 突变,白介素36信号通路在具有不同遗传背景的GPP患者中都能够起到调节疾病状态的作用。作为一项小规模(仅7名受试者)、开放标签的概念验证研究,恐怕很难有比这更理想的结果了,而且在整个治疗过程中没有观察到严重的不良事件发生。但是小规模概念验证研究能回答的问题还是有限的,并不能就此获得监管部门的批准。于是,勃林格殷格翰加大了投入的力度,计划开展全球多中心的随机对照双盲临床试验。同步中国,只盼早日用新药2017年,浙江大学附属第二医院皮肤科的郑敏教授前往欧洲参加有关皮肤病的学术会议,第一次听到了有关佩索利单抗的开放标签临床试验结果,不胜感慨。早在1992年,年轻的郑教授就已经开始治疗GPP患者。但是当时的GPP基本上是无药可用的,仅有的少数药物疗效有限,副作用却十分明显。那时刚刚升任主治医师的郑敏教授,经常要面对十分痛苦的患者和求医无门的家属,他感到十分无助。不要说消除脓疱,仅仅是退烧有时也会很难做到。郑教授所在的医院皮肤科病房曾经收治过一个儿童GPP患者,病情十分严重。除了特征性的红斑和脓疱,小患者的高烧持续不退,全身反复出现红斑和成片脓疱包裹,反复发作并开始出现器官衰竭的情况,有生命危险。郑教授和治疗团队想尽了一切办法,日夜坚守,把仅有的几种可用的药物(维A酸类药物,糖皮质类固醇激素和甲砜霉素等)都用上,即便好上一段时间,又会复发。每次复发都给这个不幸的家庭带来忧愁和无望。但最终还是没能挽救这个幼小的生命。从那以后, 这位GPP小孩患病中的印象一直在郑教授的脑海里挥之不去。他一直十分关注GPP的机理研究和药物研发的新进展,盼望安全有效的新药能早日出现,并希望为此做出贡献。所以当郑教授在参加日内瓦召开的欧洲的皮肤病学术会议上听到了佩索利单抗临床试验的结果之后非常兴奋,会后在与勃林格殷格翰的专家托马(Christian Thoma)博士交谈中了解佩索利单抗的最新研究进展。托马博士当即邀请郑教授加入他们团队会议,并当场让他介绍GPP在中国的治疗情况。他们也了解到,郑教授是当时唯一一位国际皮肤炎症与银屑病联盟(Skin Inflammation & Psoriasis International Network)科学委员会委员和中国协调员,以及唯一一位欧洲皮肤病学会银屑病工作组中的中国成员(EADV Psoriasis Taskforce)。通过交流,勃林格殷格翰的临床研发团队了解到郑教授在治疗GPP方面已积累了丰富的经验,也非常熟悉临床研究的随机对照双盲、数据管理等许多特殊要求,认为郑教授是不可多得的适合人选。于是双方一拍即合,开始在中国同步进行国际多中心临床试验的准备工作。已经等了30年的郑教授终于等到了这一天。他领导的浙江大学医学院附属第二医院的皮肤科临床团队要做的第一件事,就是入组受试者。因为GPP是罕见病,在中国的患病率仅为百万分之十四。再加上临床试验在设计的时候一定会对受试者提出一些限制条件,所以要找到预定数目的受试者并不是一件容易的事。好在郑教授所在的浙江大学附属第二医院皮肤科是国家重点临床专科所在地,地方医院无法救治的疑难患者都会往那里送,而GPP正好又是很难救治的病例,所以周边地区的患者都会集中过来。这为郑教授团队筛选受试者提供了一定的便利。临床团队接下来要面对的是伦理问题。虽然佩索利单抗在先前的临床试验中已经显示了相当不错的疗效,但是这些开放标签条件下的观察结果却不一定是药物的真实疗效。为了确定药物的真实疗效,在随机对照双盲的条件下进行临床试验是必须的。这就会有约一半受试者使用安慰剂,这些患者就要承受不必要的病痛,甚至有可能会错过最佳的治疗窗口期。为了避免这种情况发生,临床试验设计者根据先前的数据,决定在治疗开始之后的第2周停止使用安慰剂,所有受试者都将接受药物的治疗,这就把两组受试者之间的疗效差别限制在了一周之内。如果对佩索利单抗的疗效没有足够的信心,是不敢这么做的。万一两组之间的疗效差别不够显著,将意味着整个临床试验泡汤。郑教授对这个药物是有信心的,勃林格殷格翰的临床团队对这个药物也是有信心的,临床试验的结果证实了他们的想法。“一周之内脓疱就消失了!”该项随机对照双盲的Ⅱ期临床试验由复旦大学附属华山医院牵头,评估佩索利单抗治疗在出现中重度泛发性脓疱性银屑病发作患者中的有效性和安全性。同期开展的 Ⅱb期临床试验,则是由郑教授牵头,评估佩索利单抗在预防有泛发性脓疱性银屑病病史的患者发作的有效性和安全性。根据新英格兰医学杂志发表的结果 [10] ,在参与这项代号为Effisayil-1的临床试验的53 名患者中,有35 名受试者被分配接受佩索利单抗的治疗,其余18 名则接受安慰剂作为对照。在开始接受治疗之前,用药组46%的受试者和安慰剂组39%的受试者的 GPPGA总分为 3,分别有37%和33%受试者的GPPGA总分为 4。在试验开始1 周之后,用药组的 35 名受试者中有 19 名(占54%)的GPPGA单项脓疱评分下降为 0,也就是说脓疱被完全清除了,疗效最快的受试者在24小时后就实现了“脓疱清除”。而安慰剂组的 18 名受试者中仅有 1 名的GPPGA单项脓疱评分为 0,只占6%,两组之间有的差异非常显著。另外作为关键次要终点指标,在用药组35 名受试者中,共有 15 名(占43%)的 GPPGA总分下降为 0 或 1(即皮肤清除或几乎清除),而安慰剂组的 18 名受试者中仅有 2 名(占11%)。上文已经提到,为了不让安慰剂组的受试者错过最佳的治疗窗口期,在为期 1 周的随机双盲期结束后,用药组中大约三分之一的受试者和安慰剂组中的大多数受试者都开始接受开放标签的佩索利单抗治疗,并被随访至第 12 周。由于分配到安慰剂组的 18 名受试者中有 15 名接受了开放标签的佩索利单抗,因此在第 1 周后便无法确定佩索利单抗与安慰剂之间的差异。即便如此,在12周随访期间,佩索利单抗还是显示出了明显的治疗效果,并且可以维持脓疱和皮肤清除的状态。2022年9月,佩索利单抗获得美国FDA的批准。同年12月,佩索利单抗在中国获批,商品名为圣利卓®——真正实现了全球同步获批,零时差惠及中国患者,打开了全球GPP药物治疗的新格局。与此同时,一款GPP人工智能辅助识别的微信小程序也应运而生。该款小程序由中国罕见病联盟皮肤罕见病专业委员会发起,行业各界携手共同开发。它基于患者皮肤影像的大数据,并结合人工智能图像识别技术,能为医生和患者提供GPP人工智能辅助识别及疾病风险自测评估。同时,该款微信小程序目前包含全国14个城市30家具有GPP规范诊疗能力的医院信息,患者在移动端就能轻松获取就诊医院推荐。医生也可以在这款小程序的辅助下,做出更加准确和快速的临床诊断,提升诊断效率和质量。目前该款微信小程序已经在试点医院成功服务于GPP患者,并将逐步推广到更多医生和患者。2022年2月26日,在第15个国际罕见病日即将到来之际,由蔻德罕见病中心、银屑病病友互助网、GPP患者及家属的联合发起,勃林格殷格翰公益支持下,国内罕见皮肤病领域患者公益组织——“银杏罕见皮肤病(GPP)关爱中心”正式在沪成立,这是我国首个为泛发性脓疱型银屑病患者设立的患者社群组织。该组织将为GPP患者群体提供情感关怀、心理支持,科普教育、病友交流等服务,同时专注于GPP相关知识宣传、GPP国内外资讯分享、医患信息沟通等。致力提高社会公众对GPP这一特殊罕见病的了解与认知,探索中国罕见病可持续、有策略、系统性的解决方案,进而呼吁全社会对GPP患者给予更多关注和关爱,帮助患者建立有希望的、平等及有尊严的社会生活。2022年10月初稿于新泽西2022年12月定稿于上海注释(向下滑动查看更多)[1] 关于“常规型银屑病”,请参阅《新药的故事3》第3章《阿普米司特的故事:“银”影之下的一束亮光》[2] 患者故事摘自GPP患者关爱中心公众号《我告诉自己,生完孩子就会好的》[3] T. J. Ryan, H. Baker, “The Prognosis of Generalizd Pustular Psoriasis Terence” British Journal of Dermatology, 1971, 85(5), 407–411.[4] Ozaki K, Ohnishi Y, Iida A, Sekine A, Yamada R, Tsunoda T, et al. (December 2002). "Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction", Nature Genetics, 2002, 32 (4), 650–654.[5] Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, Puel A, Pei XY, Fraitag S, Zribi J, Bal E, Cluzeau C, Chrabieh M, Towne JE, Douangpanya J, Pons C, Mansour S, Serre V, Makni H, Mahfoudh N, Fakhfakh F, Bodemer C, Feingold J, Hadj-Rabia S, Favre M, Genin E, Sahbatou M, Munnich A, Casanova JL, Sims JE, Turki H, Bachelez H, Smahi A, "Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis". N. Engl. J. Med., 2011, 365 (7), 620–628.[6] 关于“常染色体隐性遗传病”,请参阅《新药的故事3》第1章《反义终成正果:诺西那生钠的故事》[7] 关于“单克隆抗体技术”,请参阅《新药的故事2》第2章《上帝的转基因与创新降脂药波立达》[8] Bachelez, H., Choon, S. E., Marrakchi, S., Burden, A. D., Tsai, T. F., Morita, A., ... & Thoma, C. “Inhibition of the interleukin-36 pathway for the treatment of generalized pustular psoriasis”, New England Journal of Medicine, 2019, 380(10), 981-983.[9] 开放标签是一种不向试验参与者隐瞒信息的临床试验,所以研究人员和受试者都知道正在实施哪种治疗。这与双盲试验形成对比,双盲试验对研究人员和受试者都隐瞒信息以减少主观的偏见[10] Bachelez, H., Choon, S.E., Marrakchi, S., Burden, A.D., Tsai, T.F., Morita, A., Navarini, A.A., Zheng, M., Xu, J., Turki, H. and Anadkat, M.J. “Trial of 佩索利单抗 for generalized pustular psoriasis”, New England Journal of Medicine, 2021, 385(26), 2431-2440.作者简介贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年,潜心钻研药物化学,颇有建树。几年前回国加入药明康德,从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字,通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”,令人耳目一新,脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家,欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。总第1795期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com