Delpacibart zotadirsen

点击关注小白学药继ADC之后，下一个千亿赛道？AOC技术全景解析120 亿收购引爆新赛道！AOC（抗体 - 寡核苷酸偶联物）横空出世，改写罕见病治疗格局 2025 年医药圈的 “天价收购” 中，诺华以 120 亿美元拿下 Avidity Biosciences 的交易堪称 “王炸”。 这笔全年第二大生物科技并购案，让一个此前低调的新药模态 ——抗体 - 寡核苷酸偶联物（AOC） 彻底走进大众视野。 作为 “抗体 + 寡核苷酸” 的跨界组合，AOC 既继承了抗体的精准靶向能力，又兼具寡核苷酸的基因调控优势，完美解决了传统寡核苷酸药物 “递送难、组织特异性差” 的痛点。 如今，首款针对杜氏肌营养不良（DMD）的 AOC 药物即将提交上市申请，多家药企争相布局，一场关于 “精准基因治疗” 的革命已然开启。 一、AOC 是什么？抗体与寡核苷酸的 “黄金搭档” 要理解 AOC 的颠覆性，得先搞懂两个核心组件的 “分工协作”：抗体：精准导航系统 负责识别靶组织（如肌肉、中枢神经）表面的特异性受体，像导弹一样把药物精准送到目标细胞，避免对正常组织造成损伤。寡核苷酸（siRNA/ASO）：基因调控武器 ：作为药物 “payload”，进入细胞后通过基因沉默、外显子跳跃等机制，直接修正致病基因的表达，从根源上治疗疾病。 而 AOC 的诞生，正是为了解决传统寡核苷酸药物的 “致命短板”：传统寡核苷酸药物很难突破肝脏以外的组织屏障 —— 肝脏作为人体代谢器官，容易被靶向，但肌肉、中枢神经等组织却难以渗透。 比如治疗 DMD 的传统反义药物，只能通过局部注射起效，且疗效有限；而 AOC 借助抗体的靶向递送，首次实现了 “全身给药、精准靶向肌肉” 的突破。 简单说，AOC 就像 “精准快递”：抗体是 “快递员”，精准找到肌肉细胞；寡核苷酸是 “包裹”，进入细胞后完成基因修复 —— 这种组合让基因治疗从 “局部尝试” 变成了 “全身精准治疗”。 欢迎关注小白学药视频号二、临床数据惊艳！AOC 让罕见病治疗 “从无到有” AOC 的核心应用场景，是此前缺乏有效疗法的罕见病 —— 尤其是肌肉疾病。目前，Avidity 和 Dyne Therapeutics 两家公司的 AOC 药物已进入晚期临床，数据刷新了行业认知。（一）Avidity：30% dystrophin 水平，改写 DMD 治疗上限 Avidity 的领先药物 delpacibart zotadirsen（del-zota），针对适合外显子 44 跳过的 DMD 患者（约占患者总数 6%）。在早期临床试验中，这款 AOC 药物展现出 “变革性疗效”： 患者肌肉细胞中的 dystrophin 蛋白水平，从基线时的低水平飙升至正常水平的30% 。 要知道，DMD 的核心病因就是 dystrophin 蛋白缺失，而 30% 的蛋白水平足以显著改善肌肉功能，让患者的运动能力、生存质量大幅提升。 更关键的是，这类患者因自身存在自发外显子 44 跳过，基线 dystrophin 水平本就相对较高，30% 的提升意味着部分患者可能接近 “临床治愈” 状态。目前，del-zota 已进入 III 期临床，生物制品许可申请（BLA）提交在即。（二）Dyne：7 倍疗效提升，碾压传统疗法 Dyne 的 zelciment rostudirsen（z-rostudirsen）针对外显子 51 跳过的 DMD 患者（约占 13%），直接对标已获批的传统反义药物 Exondys 51： 治疗 6 个月后，患者 dystrophin 水平从基线 0.83% 提升至5.46% ，实现近 7 倍增长； 而传统药物 Exondys 51 治疗 48 周后， dystrophin 水平仅从 0.16% 提升至 0.44%，疗效差距一目了然。 这款药物计划在 2026 年第二季度提交 BLA，若获批，将成为 DMD 患者的 “新标杆疗法”。 除了 DMD，Avidity 和 Dyne 还在推进 AOC 药物用于 1 型强直性肌营养不良（DM1）、面肩肱型肌营养不良等疾病，均采用转铁蛋白受体 1（TfR1）介导的递送方式，精准靶向骨骼肌。三、技术路线 “内卷”：各家药企的 “递送独门绝技” AOC 的核心竞争焦点，在于 “递送系统”—— 如何让药物更精准、更高效地进入靶组织。目前行业已形成多条技术路线，各家药企各显神通：（一）TfR1 介导递送：当前主流方案 TfR1（转铁蛋白受体 1）在肌肉、中枢神经细胞表面高表达，是 AOC 的首选靶点：Avidity 采用完整抗体靶向 TfR1，稳定性强，能高效结合受体并进入细胞；Dyne 选择 Fab 抗体片段，体积更小，穿透力更强，尤其适合肌肉和中枢神经组织；Ionis 与 Vect-Horus 合作，采用骆驼源单域抗体（纳米抗体），同样具备小体积、高特异性优势，同时探索中枢神经递送。（二）肽类递送：小体积 + 高穿透Bicycle Therapeutics 提供双环肽，体积小、无免疫原性，能高效递送寡核苷酸到肌肉和心脏组织，已与 Ionis 达成合作；Entrada 采用细胞穿透肽，非特异性结合细胞膜，但内体逃逸率高达 50%（行业平均仅 1-2%），能让更多药物进入细胞质发挥作用；PepGen 使用线性肽（含非天然氨基酸），内体逃逸率是裸寡核苷酸的 94 倍，还能精准进入细胞核，针对 DM1 等需要核内作用的疾病。（三）新靶点探索：解决 TfR1 的 “非特异性” 痛点 TfR1 虽高效，但在红细胞前体（网织红细胞）上也大量表达，会 “截留” 部分药物，造成剂量浪费。为此，Manifold Bio 开发了体内筛选平台，寻找更具组织特异性的 “新门户受体”： 其筛选出的新靶点，在动物模型中实现中枢神经递送效率，比 TfR1 策略高 5 倍； 罗氏已砸下 5500 万美元首付款 + 20 亿美元里程碑，锁定这些新递送系统，用于神经退行性疾病治疗。 此外，Judo Bio 聚焦肾脏递送，通过靶向肾小管细胞的巨蛋白受体（megalin），实现 siRNA 的肾脏特异性递送，已在非人灵长类动物中验证成功。四、AOC 的未来：不止于肌肉疾病，开启 “精准基因治疗 2.0” AOC 的潜力远不止罕见病肌肉疾病，随着递送技术的成熟，其应用场景正在快速拓宽：（一）中枢神经疾病：突破血脑屏障 血脑屏障是药物递送的 “天堑”，而 AOC 通过 TfR1、骆驼源单域抗体等递送系统，有望实现寡核苷酸药物的中枢神经穿透。目前，Ionis、Manifold Bio 等已在动物模型中取得 “令人鼓舞的结果”，未来可能用于阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症等疾病。（二）心血管与肾脏疾病：拓展适应症边界 Ionis 聚焦心脏和骨骼肌疾病，Judo Bio 专攻肾脏疾病，AOC 的 “组织特异性递送” 能力，让寡核苷酸药物能精准作用于心脏、肾脏等器官，治疗高血压、心力衰竭、肾病综合征等常见病。（三） payload 优化：提升药物长效性 除了递送系统，寡核苷酸的化学修饰也在升级。比如 Biogen 的脊髓性肌萎缩症药物 salanersen，通过新型化学修饰，给药频率从每 4 个月一次延长至每年一次。这种优化同样可应用于 AOC，进一步提升患者依从性。 诺华预测，到 2030 年，其 AOC 管线（包括 DM1、面肩肱型肌营养不良药物）将产生数十亿美元的年收入。 而这仅仅是开始 —— 随着更多企业入局、技术不断迭代，AOC 有望像 ADC 一样，成为全球药企竞争的核心赛道。结语：从 “靶向治疗” 到 “靶向基因治疗”，AOC 开启医药创新新篇章 如果说 ADC 的崛起让肿瘤治疗进入 “精准杀伤” 时代，那么 AOC 的横空出世，则让基因治疗迈入 “精准递送” 的 2.0 阶段。 诺华 120 亿美元的收购，本质是对 AOC 技术平台的认可 —— 它解决了基因治疗领域几十年的 “卡脖子” 难题，让寡核苷酸药物从 “肝脏专属” 走向全身多组织，为无数缺乏有效疗法的罕见病、慢性病患者带来希望。 未来，AOC 的竞争将聚焦 “更精准的靶点、更高效的递送、更长效的 payload”。而中国药企在 ADC、双抗领域已经积累了丰富的偶联技术经验，是否会在 AOC 赛道迎头赶上？让我们持续关注。 点击关注「小白学药」，后续将为你拆解更多前沿新药的核心逻辑，让你轻松读懂医药创新的未来！ 点击关注小白学药 喜欢就点个感恩一路相伴 推荐阅读百亿布局! Ipsen联手先声药业押注ADC新赛道, 靶向LRRC15资产引关注HER2 阳性膀胱癌患者福音！RC48-ADC 免疫联合疗法，疗效提升 6.75 倍，安全性可控2026 年全球生物制药领域核心会议指南：见证医学突破与行业风向2025ADC爆发: 160亿市场+6款新药获批! 耐药/联用/早线治疗全面突破, 谁将成下一个“药王”？重磅! 信诺维科创板IPO获受理, 创新药“造血”强者冲刺资本市场终于摸清! T细胞受体是个‘玩偶盒’? 科学家揭开其激活开关之谜全球Biotech大洗牌: 中国药企承包1/3国际授权, 韩国新贵1亿美元押注 ADC “升级版”突发！第一三共-默沙东III期ADC试验因致命ILD事件遭FDA部分暂停ADC、双抗领跑，中国创新药如何赢得世界舞台！搞定 “不可成药” 靶点! PROTAC引爆创新药赛道, 中美企业抢滩百亿蓝海突发！第一三共-默克III期ADC试验因致命ILD事件遭FDA部分暂停映恩+康宁杰瑞双雄发力! ADC领跑全球, DB-1310破乳腺癌耐药, JSKN027创双靶奇迹华东医药双线突破：ADC 创新药获 FDA 孤儿药认定，GLP-1 双靶点减重药数据亮眼中国ADC双重出海答卷！君实双靶点ADC、华东医药首创ADC获FDA认可，意味着什么？双抗 / ADC/CAR-T 刷屏后，2026医药新拐点：“创新+国际化”突围路医保商保双破局！ADC、CAR-T入保，14亿人用药成本大降 声明：本公众号所有推文不构成任何投资意见和建议，科普性质内容，非医疗建议。 转载请注明出处：小白学药公众号。部分内容源于网络公开信息，仅用于交流学习传播知识，侵删。因水平有限，若出现错误，欢迎指出。

点击蓝字 关注我们 GUIDE 导读 近几年，ADC（抗体偶联药物）在中国创新药领域一直是高光一般的存在，不仅多款ADC产品获批上市，还用扎实的数据走进MNC们的视野。ADC之后，越来越多的新兴药物偶联模式走向台前。 其中AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）备受药企青睐，其作用机制为通过将RNA疗法与抗体药物的靶向递送结合起来，用抗体（主要是单抗）作为“导航系统”，特异性识别并结合靶细胞表面的独特抗原，从而让寡核苷酸（主要为siRNA和ASO等）精准送达目标组织，进而调控基因表达或沉默致病蛋白。 值得一提的是，AOC利用抗体的组织特异性，可将寡核苷酸直接、高效地送到肝外组织（如肌肉、心脏、中枢神经系统、特定免疫细胞等），有效解决了寡核苷酸在肝外组织中的递送挑战，打破传统小核酸药物的组织局限性。而且由于能够精准递送到目标组织，AOC可减少治疗所需的用药量，使安全性更高。 凭借独特的结构设计与技术优势，AOC是“下一代核酸药物”的重要方向。随着偶联、递送技术的升级，近年来AOC迎来了快速发展期，资本、MNC的入局，更是让该领域热潮涌动。那么，目前AOC研发格局如何？取得了哪些成就，又遇到哪些挑战？ AOC的生态构建 在AOC领域，目前国际上已呈现出Biotech突破在前，MNC深度整合的生态链条。其中以Avidity Biosciences （已被诺华收购）和 D-yne Therapeutics为领航者，其管线进度直接关系到资本市场对AOC赛道的信心，过去一年，两家公司的管线进展迎来关键时刻。 Avidity Biosciences成立于2013年，致力于寡核苷酸治疗、RNA调节、偶联技术、药物递送等领域的研发，可谓AOC先驱。 Avidity专有的AOC技术平台，基于该平台，可设计出高特异性、长半衰期、安全性更高的单抗；而且使用不可切割链接子，增强了管线安全性；在有效载荷方面，该平台可递送多种核苷酸，拓展治疗范围。 在研管线方面，Avidity有三款已进入临床阶段：Del-desiran、Del-brax、Del-zota。其中Del-desiran是一款针对1 型强直性肌营养不良症（DM1）的AOC产品，由转铁蛋白受体1（TfR1）抗体与靶向强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）mRNA的siRNA偶联而成，TfR1在肌肉细胞（包括骨骼肌、心肌和平滑肌）表面高表达，是介导内吞的经典受体。Del-zota通过特异性切割并降解致病的DMPK mRNA以解决DM1的根本病因，是第一个进入临床的AOC药物。公司计划在2026年第二季度公布针对DM1的III期临床数据，并在下半年提交BLA，业界预计其销售峰值将达数十亿美元。 Del-brax是一款针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的AOC产品。FSHD是一种罕见的遗传性疾病，由双同源框4（DUX4）基因异常表达引起，患者常表现为肌肉功能丧失、严重的疼痛、疲劳及进行性残疾等。 Del-brax由单克隆抗体与TfR1结合，并与靶向DUX4 mRNA的siRNA偶联而成，旨在通过降低患者肌肉中 DUX4 mRNA的表达，来从病因上治疗FSHD。目前，Del-brax正在进行针对FSHD患者的I/II期临床试验。 Del-zota 主要拟开发适应症为杜氏肌营养不良症（DMD）44号外显子跳跃人群（约占DMD 6-7%），Del-zota由靶向TfR1的单克隆抗体，与可促进编码抗肌萎缩蛋白（DMD44 致病蛋白）的mRNA前体产生外显子44跳跃的寡核苷酸偶联而成。在I/II期临床研究中，结果显示Del-zota治疗后40%的患者实现外显子跳跃，蛋白水平显著上升，安全性良好， 公司计划于2026年向FDA提交上市申请。 可以看出，Avidity布局的疾病领域都存在高度未满足医疗需求，且具有明确的遗传基础，适合AOC疗法进行靶向治疗。 2024年2月，Avidity Biosciences完成了4亿美元私募融资，资金来自于现有投资者以及多家大型投资公司。另外，Avidity还就心脏A-OC产品曾与BMS、礼来等达成了交易。而2025年10月，诺华以120亿美元直接收购Avidity Biosciences，为AOC领域添了一把猛火。 Dyne Therapeutics作为仅次于Avidity Biosciences的AOC先驱，其核心在研产品包括DYNE-101和DYNE-251。 DYNE-101由靶向TfR1的抗体与ASO偶联而成，旨在降低致病性D-MPK mRNA水平，纠正DM1的基因缺陷。在治疗DM1的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，DYNE-101组的肌强直症状得到改善。公司计划在2025年第四季度完成扩展队列的患者招募，并在2026年年中公布临床数据。 DYNE-251由磷酸二氨基甲酰吗啉寡核苷酸（PMO）与靶向TfR1的抗体片段（Fab）偶联而成，旨在实现靶向肌肉组织递送，促进核内外显子跳跃，从而使肌肉细胞生成截短但功能正常的抗肌萎缩蛋白，拟用于杜氏肌营养不良症（DMD）治疗。在I/II期研究中，DYNE-251在外显子51跳跃治疗的DMD患者时取得了积极顶线结果。公司预计在2026年第二季度向FDA递交加速批准的上市申请。此外，Dyne的管线中还有靶向DMD外显子53、45、44等AOC候选管线。 除了以上AOC先驱，还有Dyne Therapeutics、Denali Therapeut-ics、Tallac Therapeutics等海外企业也在积极布局AOC。礼来、BMS、诺华等MNC也在通过重金押注，来实现在AOC领域深度整合。 国产AOC的崛起与进击 国内药企在AOC领域的追击，数量不多，但已经初见成果。其中迦进生物是国内AOC领域的先行者，公司主要致力于遗传性肌肉疾病、心衰、肿瘤以及中枢神经系统疾病等相关药物的开发工作。公司主要候选产品CGB1001是一款治疗DM1的AOC产品，其偶联方式采用迦进生物自主研发的定点偶联技术，该技术使得制备的AOC产品在收率、纯度、均一性等方面，均较随机偶联药物实现了大幅提升。在临床前动物模型上，CGB1001取得了积极成果。 另一款AOC产品CGB1003是目前全球唯一在研的增肌AOC，具有每年两次给药的潜力。当前研究表明，CGB1003在减脂增肌领域具有显著潜力，有望为患者带来革命性的疗效体验。 佑嘉生物是国内另一家专注于核酸药物研发的药企，拥有肝内外靶向递送及多靶点设计等核心技术模块。2025年3月，佑嘉生物与阳光诺和达成合作协议，双方共建AOC平台，推动本土创新与产业化结合。其中用于减脂增肌的AOC药物ABY001，具有稳定性优势，预计给药周期可长达3-6个月，预计2026年进入临床阶段。 另外，盛世君联、成都先导等也在布局AOC药物研发。总的来说，国外药企正在撰写AOC赛道的“第一章：原理验证”，而国内药企正在积极准备，预计将在“第二章：规模化创新与差异化竞争” 中扮演核心角色。 技术瓶颈与突破方向 当前阶段，AOC研发仍面临一系列复杂的技术瓶颈。诸如如何保证连接子在血液循环中保持稳定，在靶细胞内高效释放寡核苷酸，即避免过早降解或脱靶释放等；以及在实体瘤或特定组织（如血脑屏障、肌肉）中，单抗的渗透仍具挑战，如何更高效、精准地保证单抗的组织渗透和细胞摄取；抗体和寡核苷酸均可能引发免疫反应（如抗药物抗体），影响疗效和安全性，如何避免免疫原性问题等。另外，寡核苷酸可能引起脱靶基因沉默或免疫激活，长期安全性需验证。在生产工艺方面，偶联工艺复杂，如何在大规模生产时保证批次间一致性，如何降低成本等。监管层面，目前尚无明确的AOC专项指南，药企需与监管机构沟通开发标准。 Conclution 总结 AOC技术所面临的挑战，是其作为一项颠覆性技术必然要经历的。每一次对难题的攻关，都在推动我们更深入地理解生命的运作方式，并提升我们对其进行精准干预的能力。这不再仅仅是将两种药物简单组合，而是开创了一种全新的治疗范式：即利用抗体的识别系统和寡核苷酸的“编程”能力，对特定细胞类型进行原位、长效的基因组功能重写。我们正站在一个新时代的门口，一旦成功跨越当前的技术鸿沟，AOC将为无数既往“无药可治”的疾病，点亮通往治愈的道路。 参考资料：1.https://www.biospace.com/press-releases/avidity-biosciences-announces-completion-of-enrollment-for-harbor-the-first-global-phase-3-trial-of-delpacibart-etedesiran-del-desiran-for-treatment-of-dm1-and-provides-guidance-on-regulatory-submissio.2.https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/08/3201363/0/en/Dyne-Therapeutics-Announces-Positive-Topline-Results-from-Phase-1-2-DELIVER-Trial-of-Z-Rostudirsen-in-Duchenne-Muscular-Dystrophy-DMD.html.3.https://www.aviditybiosciences.com/pipeline/pipeline-overview/. 长按识别二维码 订阅SAI亚太简报 获取更多行业相关资讯 Copyright © 2026 赛麦德咨询 All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需要转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责声明：本文章仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容。赛麦德咨询不对任何主体因使用本文章而导致的任何损失承担责任。