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抗体-寡核苷酸偶联物（Antibody-Oligonucleotide Conjugates, AOC）是一类结合单克隆抗体与治疗性寡核苷酸（如siRNA、ASO等）的嵌合生物分子，通过抗体的靶向性实现寡核苷酸的特异性递送，从而调控基因表达或干预疾病进程。 AOC由三个核心组件构成 抗体：作为靶向载体，特异性识别细胞表面抗原，引导药物至目标组织或细胞； 连接子（Linker）：通过化学偶联或生物正交反应将抗体与寡核苷酸结合，需平衡稳定性和可裂解性； 寡核苷酸：包括siRNA、ASO等，发挥基因沉默或调控功能（如降解mRNA或抑制翻译）作用机制 AOC通过以下步骤实现靶向治疗： 靶向结合：抗体部分识别目标细胞表面受体，介导AOC内化 内化与释放：在细胞内吞作用后，寡核苷酸从连接子解离并进入细胞质 基因调控：siRNA通过RNA干扰（RNAi）沉默致病基因或ASO直接阻断mRNA功能 与传统疗法相比，AOC具有以下特点 精准递送：突破寡核苷酸的肝外递送瓶颈，实现肌肉、肿瘤等组织的靶向治疗 药代动力学优化：抗体延长寡核苷酸半衰期，减少脱靶毒性 多功能性：同一抗体可偶联不同寡核苷酸，适配多种适应症 AOC主要聚焦以下疾病领域 遗传性肌肉疾病：如1型强直性肌营养不良（DM1）、杜氏肌营养不良（DMD）和面肩肱型肌营养不良（FSHD）； 肿瘤治疗：通过递送免疫刺激寡核苷酸激活抗肿瘤免疫反应； 中枢神经系统疾病：探索血脑屏障穿透性以治疗神经退行性疾病。 目前主要的抗体核酸偶联药物 目前抗体核酸偶联药物（AOC）的研发进展主要集中在以下几款候选药物上。AOC 1001 靶点 抗体靶点：TfR1（转铁蛋白受体1） siRNA靶点：DMPK mRNA（强直性肌营养不良蛋白激酶mRNA）适应症：1型强直性肌营养不良症，DM1结构抗体部分：人源化IgG1单克隆抗体，靶向转铁蛋白受体1（TfR1），通过基因工程去除Fc效应功能（如FcγR结合位点突变），以降低免疫原性。 连接子（Linker）：不可切割型马来酰亚胺己酰基（MCC），确保siRNA与抗体的稳定结合，减少脱靶释放。 寡核苷酸载荷：靶向DMPK mRNA的CUG重复序列的siRNA，包含化学修饰（如2'-O-甲基化、硫代磷酸酯骨架）以增强稳定性。 作用机制 抗体通过靶向转铁蛋白受体1（TfR1），介导药物特异性结合并内化至表达TfR1的靶细胞（如肌肉细胞和血脑屏障内皮细胞），从而突破核酸药物的肝外递送限制；偶联的siRNA靶向强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）mRNA的CUG重复序列，通过RNA干扰（RNAi）降解致病性DMPK mRNA，减少毒性RNA聚集体的形成。 原研单位：Avidity Biosciences临床进展与结果I/II期MARINA试验（NCT05027269） 研究设计：随机双盲、安慰剂对照，评估单次和多次静脉给药（1 mg/kg、2 mg/kg、4 mg/kg）的安全性和耐受性。 关键结果 安全性：耐受性良好，未报告严重不良事件（SAE），最常见不良事件为手术疼痛（36%）、贫血（32%）等轻度至中度反应。 疗效： 所有患者DMPK mRNA水平平均下降45%（单剂量1 mg/kg或两剂2 mg/kg）。 肌肉特异性基因剪接改善31%（CLCN1、CACNA1S等），肌张力（vHOT）、握力（QMT）和活动能力（10mWRT）显著改善。 扩展研究（MARINA-OLE）：37名参与者继续接受长期治疗，结果显示持续安全性及功能指标改善。 III期HARBOR试验（NCT06411288）于2023年5月启动，计划入组150例DM1患者，预计2026年10月完成初步分析，旨在验证关键疗效终点（如握力、6分钟步行测试）和长期安全性。结果亮点：早期数据表明可显著降低肌肉中致病性RNA聚集，并改善患者运动功能。 AOC 1001是全球首个进入III期临床的AOC药物，通过靶向TfR1实现siRNA的精准肌肉递送，显著降低DMPK mRNA水平并改善DM1患者功能。其临床进展验证了AOC平台在肝外递送领域的潜力，有望成为DM1的首款疾病修饰疗法。 Avidity Biosciences的核心管线中，其他两款基于TfR1靶点的抗体递送系统，优化肌肉组织靶向性的AOC药物：AOC 1020和AOC 1044。 AOC 1020：针对面肩肱型肌营养不良（FSHD）的DUX4基因调控，1/2期试验（NCT05747924）显示DUX4调控基因减少>50%，肌酸激酶水平下降25%，计划启动III期注册研究。 AOC 1044：用于杜氏肌营养不良（DMD）外显子44跳跃疗法，1/2期试验（NCT05670730）正在进行，旨在恢复抗肌萎缩蛋白表达。TAC-001 靶点 抗体靶点：CD22（B细胞表面特异性受体） 寡核苷酸靶点：Toll样受体9（TLR9） 适应症：多种晚期或转移性实体瘤结构 抗体部分：靶向CD22的单克隆抗体，通过特异性结合将药物递送至B细胞。 连接子（Linker）：未公开具体化学结构，但设计上需平衡稳定性和寡核苷酸释放效率（可能采用不可切割型马来酰亚胺己酰基MCC）。 寡核苷酸载荷：TLR9激动剂（T-CpG），通过化学修饰（如硫代磷酸酯骨架）增强稳定性和免疫激活能力。 作用机制 抗体通过靶向B细胞表面受体CD22，介导药物特异性递送至B细胞，增强靶向性并减少脱靶效应；偶联的寡核苷酸载荷（UCGTCGTGTCGTUU）通过抑制Toll样受体9（TLR9）信号通路，调控先天性和适应性免疫反应，可能抑制过度炎症或肿瘤免疫逃逸。 原研单位：Tallac Therapeutics公司临床进展与结果I/II期INCLINE-101试验（NCT05399654） 研究设计：开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，评估静脉给药TAC-001在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性。 关键结果： 安全性：单药TAC-001（0.1-3 mg/kg）耐受性良好，未报告剂量限制性毒性（DLT）或严重不良事件（SAE），常见不良事件包括轻度头痛和注射部位反应。 疗效： ■临床应答：部分患者实现疾病稳定（SD≥6个月）和RECIST 1.1标准的部分缓解（PR）。 联合治疗潜力：临床前数据显示，TAC-001与癌症疫苗联用可增强抗肿瘤免疫反应，计划推进联合用药研究。后续计划 剂量扩展：基于I期数据推进至关键剂量扩展队列，进一步验证疗效终点（如无进展生存期）。 DYNE-101 靶点 抗体靶点：转铁蛋白受体1（Transferrin Receptor 1，TfR1） 寡核苷酸靶点：突变的人类DMPK RNA 适应症：1型强直性肌营养不良症（DM1） 结构 抗体片段（Fab）：DYNE-101使用的是FAB02，它是一种针对人TfR1的高特异性抗原结合片段，能够与TfR1结合，从而实现药物的靶向递送。 寡核苷酸（ASO）：ASO3是一种有效的、针对人类DMPK RNA设计的gapmer ASO，用于降解突变的DMPK RNA，纠正DM1的基因缺陷。 两者通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）连接子连接在一起，这种连接子在细胞内能够被酶解，释放出活性的ASO，发挥其降解突变DMPK RNA的作用。 作用机制 DYNE-101利用抗体片段FAB02与TfR1的特异性结合，将ASO精准递送至肌肉细胞。TfR1在肌肉细胞中高表达，且其内化过程迅速，能够将DYNE-101内化进入细胞。进入细胞后，DYNE-101能够进一步靶向细胞核内的突变DMPK RNA。在细胞核内，ASO与DMPK RNA结合，通过RNA降解机制，特异性地降解突变的DMPK RNA。随着突变DMPK RNA的减少，被其隔离的MBNL剪接因子得以释放，恢复正常功能，从而纠正DM1的剪接异常，改善疾病症状。 原研单位：Dyne Therapeutics 临床研究进展与结果 ACHIEVE试验（NCT05481879） 研究设计：一项全球性的Ⅰ/Ⅱ期随机、安慰剂对照、双盲临床试验，旨在评估DYNE-101在DM1患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。 关键结果 安全性：根据来自56名患者的更新安全性和耐受性数据，DYNE-101继续展现出良好的安全性，未报告与治疗相关的严重不良事件。 疗效：DYNE-101在Ⅰ/Ⅱ期ACHIEVE临床试验中显示出良好的耐受性，并且在减少DM1患者肌肉中突变DMPK RNA方面取得了积极的初步结果。 肌强直症状改善：在6个月时，接受6.8 mg/kg剂量DYNE-101治疗的患者，其视频手部开启时间（vHOT）减少了2.9秒，而安慰剂组增加了0.4秒。在12个月时，vHOT的改善持续存在。 肌肉功能改善：患者在10米步行测试（10MWR）和5次坐立测试（5xSTS）中的表现也有所提高，定量肌力测试（QMT）显示肌肉力量在6个月时提高了10%，在12个月时提高到20%。 剪接校正：在标准剪接指数上，接受6.8 mg/kg剂量DYNE-101治疗的患者平均提高了25%。 其他指标改善：患者报告的整体健康状况也有所改善。 未来计划：Dyne Therapeutics预计在2026年底向美国食品药品监督管理局（FDA）提交加速批准申请。 此外，Dyne Therapeutics的DYNE-251用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）且适合跳过外显子51的患者，包含靶向TfR1的Fab片段和靶向外显子51的磷酰二胺吗啉代寡聚物（PMO）。目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期DELIVER全球临床试验，此前获得美国FDA快速通道资格认定；DYNE-301用于治疗FSHD，处于临床前研究阶段。 结语 在当今的生物医药领域，抗体核酸偶联药物（AOC）的研发正迅速崛起，展现出巨大的治疗潜力和创新价值。这些药物的研发不仅推动了技术的进步，也为罕见病和癌症患者带来了新的希望。 AOC技术通过将抗体的靶向能力与核酸的基因调控能力相结合，实现了对特定细胞或组织的精准药物递送，解决了传统寡核苷酸药物在组织穿透和靶向性方面的局限性。 尽管这些药物的研发仍面临诸多挑战，如递送效率、内体逃逸、连接子稳定性和免疫原性等问题，但随着技术的不断进步和临床试验的深入，这些问题有望逐步得到解决。未来，随着更多AOC药物进入临床阶段，它们有望为更多疾病提供更有效的治疗方案，改善患者的生活质量，并为生物医药领域带来新的突破和发展。 参考资料来源于企业网站。欢迎感兴趣的朋友进群讨论，群二维码如下： 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标