A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Global Study With an Open-Label Extension to Evaluate the Efficacy and Safety of Intravenous AOC 1044 (Delpacibart Zotadirsen) for the Treatment of DMD With Gene Mutations Amenable to Exon 44 Skipping

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intravenous AOC 1044 for the treatment of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) with Gene Mutations Amenable to Exon 44 Skipping

开始日期2026-09-01

申办/合作机构

Avidity Biosciences, Inc.

NCT06244082

/ Active, not recruiting临床2期

A Phase 2 Open-label Study to Evaluate the Pharmacodynamics and Long-Term Safety and Tolerability of AOC 1044 Administered Intravenously to DMD Participants With Mutations Amenable to Exon 44 Skipping

AOC 1044-CS2 (EXPLORE44-OLE) is an Open-label Study to Evaluate the Long-Term Safety and Tolerability of AOC 1044 Administered Intravenously to DMD Participants with Mutations Amenable to Exon 44 Skipping.

开始日期2024-01-22

申办/合作机构

Avidity Biosciences, Inc.

NCT05670730

/ Completed临床1/2期

A Phase 1/2, Randomized, Placebo-controlled, Double-blind, Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamic Effects of Single and Multiple Ascending Doses of AOC 1044 Administered Intravenously to Healthy Adult Volunteers and Participants With DMD Mutations Amenable to Exon 44 Skipping

AOC 1044-CS1 (EXPLORE44) is a Phase 1/2 study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamic effects of single and multiple ascending doses of AOC 1044 in healthy adult volunteers and participants with DMD mutations amenable to exon 44 skipping.
Part A is a single dose design with multiple cohorts (dose levels) in healthy adult volunteers.
Part B is a multiple-ascending dose design with 3 cohorts (dose levels) in participants with Duchenne.

开始日期2022-11-09

申办/合作机构

Avidity Biosciences, Inc.

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项与 Delpacibart zotadirsen 相关的文献（医药）

2026-12-31·mAbs

Antibodies to watch in 2026

Review

作者: Pinto, Kieran ; Kapoor, Vaishali ; Kaplon, Hélène ; Crescioli, Silvia ; Reichert, Janice M. ; Chenoweth, Alicia ; Hsu, Yu-Shin

The Antibodies to Watch article series provides annual updates on commercial late-stage clinical development, regulatory review, and marketing approvals of antibody therapeutics. Since the first article was published in 2010, the late-stage pipeline has grown from 26 antibody therapeutics to over 200, while during the same time numerous molecules in late-stage studies either transitioned to regulatory review and were approved or were terminated. In this installment of the series, we recap first marketing approvals granted to 19 antibody therapeutics in 2025, discuss 26 molecules currently in regulatory review, including the bispecific antibody-drug conjugate izalontamab brengitecan, and predict which molecules of the 209 currently in the commercial late-stage pipeline might transition to regulatory review by the end of 2026. Most antibody therapeutics in the latter category are for non-cancer indications (16/21, 76%) and have a conventional format (13/21, 62%), but the category also includes numerous antibody-oligo or -drug conjugates, such as delpacibart etedesiran, delpacibart zotadirsen, zeleciment rostudirsen, sonesitatug vedotin, trastuzumab pamirtecan, and ifinatamab deruxtecan, as well as the bispecific petosemtamab. As antibody therapeutics development is a global enterprise, we also discuss trends in annual first approvals granted to antibody therapeutics in any country since 2010, stratified by the antibody's country of origin, documenting the notable increases in the total number of first approvals and those approved first in China. Finally, to benchmark the time typically required for clinical development and regulatory review, we calculated this period for recently approved antibody therapeutic products stratified by their therapeutic area, mechanism of action, format, and country of origin. Our data show that the development and approval period were typically ~6 years, but on average this period was shorter for China-originated products.

2025-03-20·NUCLEIC ACIDS RESEARCH

AOC 1044 induces exon 44 skipping and restores dystrophin protein in preclinical models of Duchenne muscular dystrophy

Article

作者: Maruyama, Rika ; Anderson, Aaron ; Flanagan, W Michael ; Karamanlidis, Georgios ; Yokota, Toshifumi ; Svensson, Kristoffer ; Huang, Hanhua ; Darimont, Beatrice ; Bhardwaj, Raghav ; Albin, Tyler ; Hoang, Tiffany ; Kwon, Hae Won ; Badillo, Ben ; Doppalapudi, Venkata R ; Leung, Laura ; Tyaglo, Olecya ; Levin, Arthur A ; Missinato, Maria Azzurra ; Younis, Husam S ; Kovach, Philip R ; Etxaniz, Usue ; Marks, Isaac ; Cochran, Michael ; Ahad Shah, Md Nur ; Diaz, Matthew

Abstract:

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe disorder caused by mutations in the dystrophin gene, resulting in loss of functional dystrophin protein in muscle. While phosphorodiamidate morpholino oligomers (PMOs) are promising exon-skipping therapeutics aimed at restoring dystrophin expression, their effectiveness is often limited by poor muscle delivery. We developed AOC 1044, an antibody–oligonucleotide conjugate (AOC) that combines a PMO-targeting exon 44 with an antibody against the transferrin receptor (TfR1), enhancing delivery to muscle tissues for patients with DMD amenable to exon 44 skipping (DMD44). AOC 1044 induces dose-dependent exon 44 skipping and its mouse-active variant elicited dose-dependent dystrophin restoration in skeletal and cardiac muscle in a DMD mouse model. This treatment also reduced muscle damage, as evidenced by decreases in serum creatine kinase and key liver enzymes, suggesting that restored dystrophin is functionally active. In nonhuman primates, single or repeated AOC 1044 doses resulted in dose-dependent increases in PMO concentration and exon 44 skipping across a range of muscle tissues, including the heart. Collectively, these findings highlight AOC 1044 as a promising therapeutic candidate for patients with DMD44, offering improved muscle targeting and meaningful dystrophin restoration, with potential clinical benefits in reducing muscle degeneration.

2018-09-13·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Succinimide-Based Conjugates Improve IsoDGR Cyclopeptide Affinity to α_vβ₃ without Promoting Integrin Allosteric Activation

1区 · 医学

Article

作者: Quilici, Giacomo ; Gori, Alessandro ; Sacchi, Angelina ; Paissoni, Cristina ; Valentinis, Barbara ; Nardelli, Francesca ; Curnis, Flavio ; Musco, Giovanna ; Ghitti, Michela ; Traversari, Catia ; Corti, Angelo

The isoDGR sequence is an integrin-binding motif that has been successfully employed as a tumor-vasculature-homing molecule or for the targeted delivery of drugs and diagnostic agents to tumors. In this context, we previously demonstrated that cyclopeptide 2, the product of the conjugation of c(CGisoDGRG) (1) to 4-( N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxamide, can be successfully used as a tumor-homing ligand for nanodrug delivery to neoplastic tissues. Here, combining NMR, computational, and biochemical methods, we show that the succinimide ring contained in 2 contributes to stabilizing interactions with α_vβ₃, an integrin overexpressed in the tumor vasculature. Furthermore, we demonstrate that various cyclopeptides containing the isoDGR sequence embedded in different molecular scaffolds do not induce α_vβ₃ allosteric activation and work as pure integrin antagonists. These results could be profitably exploited for the rational design of novel isoDGR-based ligands and tumor-targeting molecules with improved α_vβ₃-binding properties and devoid of adverse integrin-activating effects.

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项与 Delpacibart zotadirsen 相关的新闻（医药）

2026-09-28

·药明康德

2款创新药冲刺上市！一度活不过40岁，新一代疗法正为这些患者带来转机

编者按：9月是肌营养不良公共意识月（Muscular Dystrophy Awareness Month），杜氏肌营养不良症（DMD）的治疗不仅是一场医药攻坚战，也折射出寡核苷酸等创新疗法的技术演进。吗啉代反义寡核苷酸（PMO）是治疗DMD的重要模式，相关偶联技术，如多肽-PMO偶联物（PPMO）、抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）的发展正在进一步突破递送瓶颈。为满足行业日益增长的研发需求，药明康德旗下WuXi TIDES平台为包括PMO、PPMO在内的各类寡核苷酸疗法提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务，助力全球合作伙伴加速将创新疗法带给患者。肌肉，是核酸药物难以抵达的组织之一。DMD在这一问题上极具代表性，正在成为新一代递送技术聚焦的关键疾病之一，多家公司把DMD项目作为其技术平台应用的首发管线。而跨越DMD壁垒后，这些疗法也能为其他神经肌肉疾病、心血管代谢性疾病等患者带来曙光。 DMD是一种致命的罕见肌肉萎缩疾病，由编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生变异而引起。全球每年新增确诊DMD患儿约2万名，患者预期寿命很少超过40岁。目前已经有8款DMD疗法获得美国FDA批准，其中5款针对DMD的根本病因，包括采用PMO技术的4款疗法。然而，PMO向骨骼肌和心肌组织的递送仍然有限[1]，这推动了研发策略的更新。根据公开资料，当下全球约有50款临床在研DMD候选疗法，其中约1/4为寡核苷酸疗法。以环状多肽为载体的新一代PPMO，以及AOC，正凭借亮眼的临床数据带来希冀。 PPMO再升级当前获批多款DMD疗法为PMO。PMO是一类基于天然RNA框架而重构的分子，其碱基与吗啉环通过磷酰二胺键相连接，而非天然RNA中的核糖环与磷酸二酯键。这让PMO能与特定mRNA前体结合，且在生物体内不易被降解。在DMD中，PMO通过结合编码抗肌萎缩蛋白的mRNA前体，改变剪接过程，跳过突变的外显子，从而生成具有大部分功能的截短抗肌萎缩蛋白。然而，PMO面临不易被肌肉细胞吸收、内体逃逸效率有限的局限。将PMO与细胞穿透肽（CPP）偶联的PPMO应运而生。CPP能拉着载荷穿透细胞膜，提升药物的组织渗透率。但传统PPMO多采用线性CPP，其阳离子特性较强，容易在肾脏中蓄积并引发安全性挑战。环状肽为PPMO带来了新的可能。Entrada Therapeutics探索的正是这一路径。该公司开发了一种基于环状细胞穿透肽的内体逃逸载体（EEV）递送平台，EEV的环状结构确保了其刚性和稳定性，能够绕过细胞的天然清除系统，直达致病靶点释放药物[2]。EEV已在临床前模型中显示可改善PMO向骨骼肌和心肌的递送，且现有临床数据显示肾功能安全性良好。今年5月，Entrada Therapeutics公布ENTR-601-44在DMD患者中的1/2期临床研究ELEVATE-44-201首个队列结果。该药物是针对外显子44跳跃的在研EEV-PMO，研究观察到良好的安全耐受性，接受治疗的患者肾功能指标均在正常范围内，抗肌萎缩蛋白水平在4.00%的基线水平上增加了2.36个百分点，“起身速率”这一功能性指标显著改善[3]。同样基于EEV-PMO技术，ENTR-601-45针对外显子45跳跃，第一组患者已在今年6月进入2期研究阶段[4-5]，另有两款候选药物也在临床前阶段展现潜力[2]。 AOC新路径下，两款疗法冲刺上市实现PMO组织选择性递送的另一个策略，是将其与识别特定受体的抗体偶联，形成AOC。在DMD领域，Avidity Biosciences（已被诺华收购）与Dyne Therapeutics等公司近期取得突破，两家公司均采用靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的抗体或抗体结合片段来递送PMO。临床数据显示，抗体偶联策略显著提升了肌肉中抗肌萎缩蛋白的表达水平，相较非偶联反义寡核苷酸（ASO）呈现数量级提升。今年第二季度，诺华已向美国FDA递交delpacibart zotadirsen（del-zota）的生物制品许可申请（BLA），以寻求加速批准用于适合外显子44跳跃治疗的DMD患者[6]。在1/2期临床试验EXPLORE44和开放标签扩展研究EXPLORE44-OLE中，DMD患者在1年治疗期间，关键功能指标相比疾病自然史数据有所改善，Del-zota总体安全可耐受[7]。今年7月，Dyne Therapeutics宣布美国FDA已受理z-rostudirsen的BLA，用于适合接受外显子51跳跃治疗的DMD患者[8]。此次BLA主要基于1/2期DELIVER试验注册扩展队列的数据，DMD患者接受治疗6个月后，经校正的抗肌萎缩蛋白平均表达水平达到正常水平的5.46%，约为基线7倍。研究还在多项功能终点中观察到改善信号，以及良好的安全耐受性。图片来源：123RF 偶联时代的寡核苷酸疗法研发挑战在以DMD治疗为代表的mRNA前体剪接调控、外显子跳跃新药策略中，无论是搭载环状多肽的新型PPMO，还是AOC，核心载荷依然是PMO。PMO相关疗法的开发需要极复杂的工艺技术，其独特的骨架意味着难以直接平移常规核酸合成工艺，合成效率极具挑战。此外，伴随着偶联和高度修饰带来的化学复杂性，杂质谱也变得更加难以预测[9]。“高质量、公斤级”的PMO及其偶联物规模化生产于产业而言相对稀缺。从序列设计到开发生产的一体化能力对于提升研发效率与成功率至关重要。扎根化学领域20余年，药明康德的深厚积淀也为开发新一代PMO等寡核苷酸疗法构筑了系统能力，旗下WuXi TIDES平台专注于为全球合作伙伴提供寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物（“TIDES”药物）的一体化、端到端的CRDMO服务。 WuXi TIDES平台可支持寡核苷酸与多肽、脂质、小分子、毒素等组件的偶联，依托覆盖PMO单体、PMO、多肽、PPMO偶联至制剂开发的全链条整合技术能力，打造出业内稀缺的真正一站式PMO/PPMO开发平台。WuXi TIDES的高负载固相PMO合成工艺可实现50%以上的产率、75%以上的粗纯度和高于90%的最终产品纯度，且可支持大规模生产。 WuXi TIDES目前有超过10个研发和生产基地，多个基地可同时提供寡核苷酸和多肽的相关服务，为全球合作伙伴提供灵活的选择。与此同时，这样的能力和布局尤为适合寡核苷酸和多肽偶联物的开发和生产，尤其是PPMO。例如，常州基地集中了PMO、多肽与PPMO从临床前到商业化阶段的原料药工艺开发和生产服务能力，便于高效进行技术和物料衔接，降低风险，为合作伙伴加速项目进程。截至2026年上半年，WuXi TIDES团队正在赋能全球超20个PMO/PPMO管线开发。多类疗法丰富治疗蓝图除了偶联递送PMO，其他多类疗法今年在DMD领域也多有令人鼓舞的进展。有的公司对寡核苷酸进行不同的骨架修饰以改善递送。Wave Life Sciences旗下ASO疗法WVE-N531采用包括磷酰胍（PN）在内的骨架化学修饰，针对外显子53跳跃治疗。WVE-N531已在2期临床试验中获得积极结果[10]。在细胞和基因疗法领域，Capricor Therapeutics计划以上肢功能改善作为核心证据，继续与美国FDA沟通细胞疗法deramiocel的获批前景[11]；REGENXBIO的在研基因疗法RGX-202在关键性3期研究中取得积极结果，第12周时，93%的参与者达到>10%的微抗肌萎缩蛋白表达水平[12]；Genethon的候选基因疗法GNT0004治疗DMD的2年长期疗效结果积极，多个指标上的临床疗效持续维持，安全性良好[13]。也有研究者尝试不依赖抗肌萎缩蛋白的治疗路径。Satellos Bioscience正在开发的新型口服小分子SAT-3247靶向AAK1蛋白以促进骨骼肌再生，AAK1是人体肌肉修复和再生的关键因子，在DMD中存在功能紊乱。今年7月公布的早期临床研究TRAILHEAD数据显示，在4名21~28岁成人患者中，观察到SAT-3247治疗后肌肉脂肪分数降低、总用力增加、肌力稳定、肌酸激酶水平降低，以及与此前数据一致的安全耐受性特征[14]。对于DMD患者而言，这些复杂的创新疗法设计，最终都指向同一个目标——让失去力量的肌肉，保留多一些功能，让被疾病压缩的人生，留下多一些可能。随着治疗的边界被一次次拓宽，更多创新疗法有望改写DMD患者的命运。而今天为DMD所寻找的答案，也可能成为明天通向更多疾病解法的道路。药明康德也将持续强化在寡核苷酸等新分子领域的平台能力，助力全球合作伙伴加速创新疗法的开发，共同推动DMD及更多治疗领域的突破性进展。 How Next‑Generation Conjugation Is Reshaping DMD Oligonucleotide Therapies September is Muscular Dystrophy Awareness Month. The treatment of Duchenne muscular dystrophy (DMD) illustrates both the urgent need for effective therapies and the evolving technologies behind oligonucleotide drug development. Phosphorodiamidate morpholino oligomers (PMOs) are a key modality for DMD, and conjugated therapies such as peptide-conjugated PMOs (PPMOs) and antibody–oligonucleotide conjugates (AOCs) have improved the delivery of PMOs to muscle tissue in recent studies. To meet rising industry demand, WuXi TIDES offers integrated CRDMO services from discovery through development to commercial manufacturing for oligonucleotide therapeutics, including PMOs and PPMOs, helping clients accelerate the development of innovative therapies and bring them to patients. Muscle is relatively difficult to target with nucleic acid drugs. DMD exemplifies this challenge and has become an important focus of research into new delivery technologies. Several companies have chosen DMD as the lead indication for their delivery platforms, and successful muscle delivery platforms could be adapted for other neuromuscular and cardiac indications. DMD is a rare muscle-wasting disease caused by mutations in the gene encoding dystrophin. About 20,000 new DMD diagnoses occur worldwide each year, and most patients do not live beyond their 40s. To date, eight DMD therapies have been approved by the U.S. FDA, five of which target the underlying genetic defect, and these include four therapies based on PMO technology. Still, PMO delivery to skeletal and cardiac muscle remains limited, which has driven new development strategies. Publicly available data show roughly 50 clinical-stage DMD candidates globally, with about one-quarter based on oligonucleotides. Next-generation cyclic-peptide PPMOs and AOCs are generating promising clinical data. PPMOs Advance Through Cyclic Peptide Designs Several currently approved DMD therapies are based on PMOs. PMOs are synthetic molecules based on an RNA framework. Their bases are linked to morpholine rings via phosphorodiamidate bonds rather than the ribose–phosphate bonds of natural RNA. This structure enables PMOs to bind target pre-mRNA and resist degradation in vivo. In DMD, PMOs bind dystrophin pre-mRNA to skip mutated exons and modify splicing, producing truncated dystrophin proteins that retain partial function. PMOs nonetheless have poor uptake into muscle cells and limited endosomal escape. Peptide-conjugated PMOs (PPMOs) were developed to address these delivery challenges. Cell-penetrating peptides (CPPs) can carry cargo across membranes and increase tissue penetration. However, many early PPMOs used linear CPPs with strong cationic properties, which can promote renal accumulation and raise safety concerns. Cyclic peptides offer a new route. Entrada Therapeutics is pursuing this approach. The company has developed a cyclic CPP-based endosomal escape vehicle (EEV) delivery platform. The EEV’s cyclic structure ensures rigidity and stability and helps it evade cellular clearance to reach disease-causing targets. In preclinical models, EEV improved PMO delivery to skeletal and cardiac muscle, and early clinical data indicate an acceptable renal safety profile. In May 2026, Entrada announced topline results from cohort 1 of the DMD patients treated with ENTR-601-44 in the Phase 1/2 ELEVATE-44-201 study. ENTR-601-44 is an EEV‑PPMO designed for exon 44 skipping. The trial showed favorable safety and tolerability, and the renal function in treated patients remained within normal limits. Treated participants showed a 2.36% increase in dystrophin levels over a 4% baseline expression. The functional measure time to rise velocity also improved versus placebo. ENTR-601-45, an EEV‑PMO designed to induce exon 45 skipping, entered Phase 2 in June, and two additional candidates are progressing in preclinical studies. AOCs Chart a New Path, with Two Therapies Now Under FDA Review Another strategy to achieve tissue‑selective delivery of PMOs is to conjugate them to antibodies that recognize specific receptors, forming AOCs. In DMD, Avidity Biosciences and Dyne Therapeutics have recently made notable progress. Both companies use antibodies targeting transferrin receptor 1 (TfR1) to deliver PMOs into muscle. Clinical data showed marked increases in muscle dystrophin when treated by AOC versus unconjugated PMOs. In Q2 2026, Avidity submitted a Biologics License Application (BLA) to the U.S. FDA for delpacibart zotadirsen (del‑zota), seeking accelerated approval for DMD patients amenable to exon 44 skipping. In the Phase 1/2 EXPLORE44 study and its open-label extension, del-zota treatment was associated with improvements in key functional outcomes compared to natural history data, and del-zota demonstrated an acceptable safety and tolerability profile. In July 2026, the U.S. FDA accepted Dyne’s BLA for z‑rostudirsen for patients eligible for exon 51 skipping. The BLA is primarily supported by data from the registrational expansion cohort of the Phase 1/2 DELIVER trial. After six months of treatment, the adjusted mean dystrophin expression reached 5.46% of normal levels, a 7-fold increase from baseline. Signals of improvement across multiple functional endpoints were also observed, along with favorable safety and tolerability. Image source: 123RF An Integrated Platform for Conjugated Oligonucleotides Exon skipping strategies typically use PMO backbones, delivered via PPMOs or AOCs. Developing PMO-based therapies demands highly complex processes because the PMO backbone does not map directly to standard oligonucleotide synthesis methods, posing significant challenges for synthetic efficiency. Moreover, the added chemical complexity of conjugation and extensive modifications makes impurity profiles harder to predict. Kilogram scale, regulatory grade PMO and conjugate manufacturing capacity remains limited across the industry. Integrated capabilities from sequence design through development and manufacturing are critical to improving R&D efficiency and success rates. Building on two decades of experience in chemistry, WuXi AppTec has established systematic capabilities for the development of next‑generation PMOs and other oligonucleotide therapies. The WuXi TIDES platform focuses on providing integrated, end‑to‑end CRDMO services for oligonucleotides, peptides, and related synthetic conjugated drugs. WuXi TIDES supports conjugation of oligonucleotides to peptides, lipids, small molecules and toxins. With fully integrated capabilities from PMO monomers, PMOs, and peptides to PPMO conjugation and formulation development, WuXi TIDES delivers a truly one-stop PMO/PPMO development platform that is rarely available in the industry. WuXi TIDES’s high‑loading solid‑phase PMO synthesis process can achieve yields of more than 50%, crude purity above 75%, and final product purity exceeding 90%, while supporting large‑scale manufacturing. The WuXi TIDES team currently operates more than 10 R&D and manufacturing sites. Multiple sites can simultaneously provide both oligonucleotide and peptide services, offering global partners flexible options. This footprint and capability are particularly well-suited for the development and manufacturing of oligonucleotide‑peptide conjugates, especially PPMOs. For example, the Changzhou site houses capabilities in PMO, peptide, and PPMO drug substance process development and manufacturing from preclinical through commercial stages, facilitating efficient process and material handoffs and accelerating projects for partners. As of H1 2026, the WuXi TIDES team is supporting development of more than 20 PMO/PPMO molecules. A Broader Therapeutic Landscape Beyond conjugated PMOs, a range of other approaches delivered encouraging DMD updates this year. Some companies modify the oligonucleotide backbone to improve delivery. Wave Life Sciences’ ASO WVE‑N531 incorporates phosphoryl guanidine (PN) backbone chemistry and is designed to induce exon 53 skipping. The company has reported positive Phase 2 results. In the field of cell and gene therapy, Capricor Therapeutics is continuing discussions with the FDA regarding the potential approval of deramiocel, with improvements in upper-limb function serving as key supporting evidence. REGENXBIO’s gene therapy RGX‑202 produced positive results in a Phase 3 study, with 93% of participants reaching >10% microdystrophin expression at week 12; and Genethon reported positive two‑year durability data for its candidate GNT0004, with sustained clinical signals and an acceptable safety profile. Non-dystrophin-based strategies are also being pursued. Satellos Bioscience is developing the oral small molecule SAT‑3247, an AAK1 inhibitor designed to promote skeletal muscle regeneration. AAK1 is implicated in muscle repair and is dysregulated in DMD. Early study data in four adults (ages 21–28) showed reduced muscle fat fraction, increased effort, stable strength, lower creatine kinase and a favorable safety profile. Collectively, these approaches for DMD share a single aim: preserve more muscle function and expand life’s possibilities. As therapeutic boundaries shift, more innovations may change the course of DMD and open paths for other diseases. WuXi AppTec will continue strengthening its platform capabilities in oligonucleotides and related emerging therapeutic modalities to help global partners accelerate development and advance treatments for DMD and beyond. Key Takeaways: Technical advances such as cyclic-peptide PPMOs (EEV platforms) and TfR1-targeted AOCs are improving PMO delivery to muscle and producing measurable dystrophin increases in clinical studies. Manufacturing PMOs and conjugates remains complex, signaling growing demand for specialized capacity for oligonucleotide conjugates. WuXi AppTec’s WuXi TIDES platform provides integrated CRDMO services for PMO, PPMO and AOC development, supporting clients from discovery through commercial manufacturing. As of 2026, WuXi AppTec’s high-loading solid-phase PMO processes achieve >50% yields and >90% final purity. WuXi TIDES’ global footprint and end-to-end capabilities position it to accelerate conjugate oligonucleotide programs, including dozens of delivered PPMO projects. 参考资料： [1] Stenler S, et al., (2026). Timing matters: Exon skipping therapy is most effective when initiated early in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy. Mol Ther Nucleic Acids, DOI: 10.1016/j.omtn.2026.103017 [2] Entrada Therapeutics. Retrieved September 4, 2026, from https://www.entradatx.com [3] Entrada Therapeutics Announces Positive Topline Results from Cohort 1 of Participants with Duchenne Muscular Dystrophy Treated with ENTR-601-44 in Phase 1/2 ELEVATE-44-201 Study. Retrieved September 4, 2026, from https://ir.entradatx.com/news-releases/news-release-details/entrada-therapeutics-announces-positive-topline-results-cohort-1 [4] Entrada Therapeutics Receives Authorization in the European Union to Initiate ELEVATE-45-201, a Phase 1/2 Multiple Ascending Dose Clinical Study of ENTR-601-45 in Patients Living with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Exon 45 Skipping. Retrieved September 4, 2026, from https://ir.entradatx.com/news-releases/news-release-details/entrada-therapeutics-receives-authorization-european-union [5] Independent Safety Data Monitoring Committee Recommends Initiation of Cohort 2 at the Increased Dose of 10 mg/kg in Entrada Therapeutics’ ELEVATE-45-201 Study. Retrieved September 4, 2026, from https://ir.entradatx.com/news-releases/news-release-details/independent-safety-data-monitoring-committee-recommends [6] Novartis delivered sales growth in Q2 and further advanced the pipeline; Full-year guidance reaffirmed. Retrieved September 4, 2026, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-delivered-sales-growth-q2-and-further-advanced-pipeline-full-year-guidance-reaffirmed [7] Del-zota treatment is associated with near normalization of CK levels and improvements in key functional outcomes at 1 year in participants with DMD44. Retrieved September 4, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/del-zota-treatment-is-associated-with-near-normalization-of-ck-levels-and-improvements-in-key-functional-outcomes-at-1-year-in-participants-with-dmd44/ [8] Dyne Therapeutics Announces U.S. FDA Acceptance of Biologics License Application (BLA) for Z-Rostudirsen in Exon 51 Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). Retrieved September 4, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/20/3329635/0/en/dyne-therapeutics-announces-u-s-fda-acceptance-of-biologics-license-application-bla-for-z-rostudirsen-in-exon-51-duchenne-muscular-dystrophy-dmd.html [9] Solve Industry Bottlenecks. Retrieved September 4, 2026, from https://oligos-cmc-analytical-development.com/industry-bottlenecks/ [10] 48-Week Data from the Phase 2 Open-Label FORWARD-53 Study of WVE-N531 in Boys with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Exon 53 Skipping. Retrieved September 4, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/48-week-data-from-the-phase-2-open-label-forward-53-study-of-wve-n531-in-boys-with-duchenne-muscular-dystrophy-amenable-to-exon-53-skipping/ [11] Capricor Therapeutics Reports Second Quarter 2026 Financial Results and Provides Corporate Update. Retrieved September 4, 2026 from https://www.capricor.com/investors/news-events/press-releases/detail/353/capricor-therapeutics-reports-second-quarter-2026-financial [12] REGENXBIO Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase III AFFINITY DUCHENNE® Study of RGX-202. Retrieved September 4, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/regenxbio-announces-positive-topline-results-from-pivotal-phase-iii-affinity-duchenne-study-of-rgx-202-302771834.html [13] Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy: Genethon Confirms Two-Year Efficacy in Patients Treated with Its Drug Candidate GNT0004 at Therapeutic Dose in the First Phase of Its Clinical Trial. Retrieved September 4, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260311396921/en/Gene-Therapy-for-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Genethon-Confirms-Two-Year-Efficacy-in-Patients-Treated-with-Its-Drug-Candidate-GNT0004-at-Therapeutic-Dose-in-the-First-Phase-of-Its-Clinical-Trial [14] Non-dystrophin-based strategies are also being pursued. Satellos Bioscience is developing oral small molecule SAT‑3247, an AAK1 inhibitor designed to promote skeletal muscle regeneration—AAK1 is implicated in muscle repair and is dysregulated in DMD. Early study data in four adults (ages 21–28) showed reduced muscle fat fraction, increased total force, stabilized strength, lower creatine kinase and a safety profile consistent with prior findings. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

寡核苷酸信使RNA

2026-09-24

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诺华买不来确定性

9 月 8 日收盘，诺华股价单日下跌 10.9%，创公司史上最大单日跌幅，一个交易日蒸发 260 亿瑞郎（约合 320 亿美元）。触发这一切的是当天 HARBOR 三期未达主要终点，和一周前 pelacarsen 三期折戟的余震。 14 天后的 9 月 22 日，同一家诺华官宣以最高 9 亿美元从苏州博锐创合（BoomRay Therapeutics）引入一款临床前放射配体疗法资产。同一个月里，诺华内部发现的药在两项三期里双双达主要终点，外部买入的药在同一天塌了主线，另一笔更贵的收购在临床前资产上继续加码。把这三件事并置，能问出一个比"诺华做了笔交易"大得多的问题——Big Pharma 真正的难题，到底是买不到好药，还是买到以后也不一定做成？1. 已经有 Pluvicto，为什么还要买 9 月 22 日，Fierce Biotech 报道诺华与苏州博锐创合签署独家全球许可协议，从后者引入一款临床前放射配体疗法资产，交易总额最高 9 亿美元，包含预付款、开发/监管/销售里程碑与潜在版税。具体靶点未披露。公开信息显示，博锐创合管线核心是一款含氟-18（F-18）的脑肿瘤诊断显像剂，加上两条针对成纤维细胞激活蛋白（FAP）与 Nectin-4 的实体瘤诊疗一体化产品。诺华肿瘤生物医学研究全球负责人 Shiva Malek 说，放射配体疗法是肿瘤学的重要前沿，这笔交易补充了公司不断增长的 RLT 管线。博锐创合 CEO Bo Shan 把这笔交易称为"公司研发与转化能力的一次强验证"。问题是，诺华在这条赛道上已经是全球领先者。其手握的转移性去势抵抗性前列腺癌核药 Pluvicto，以及斩杀胃肠胰神经内分泌肿瘤的 Lutathera，正以每年逾 28 亿美元的恐怖销售额疯狂收割利润。已经有两款商业化 RLT 的诺华，为什么还要在 RLT 上继续加码？答案藏在 9 月 21 日。澳大利亚核药公司 Telix Pharmaceuticals 官宣以最高 23.5 亿美元收购 ITM Isotope Technologies Munich——16.5 亿美元首付加最多 7 亿美元里程碑。ITM 是诺华 Pluvicto 与 Lutathera 共用核心原料镥-177（Lu-177）的关键商业化产能供应商。 Bell Potter 分析师 John Hester 直言，这笔交易让 Telix 拿到"癌症治疗主导性治疗性同位素"的空前供应链敞口。UBS 给出 5000 万美元成本协同，并对比了全球生长抑素受体靶向 RLT 每年约 8 亿美元的销售额基数。William Blair 分析师把合并后的 Telix 直接封为"全球放射制药巨头"。翻译一下：诺华的两款现金牛药物，从此共用一家竞争对手控制的原料管道。这不是一次普通的并购，这是 Pluvicto 与 Lutathera 未来十年最上游的那道闸门，被换到了别人的手里。同一时间窗口内，诺华 7 月刚砍掉一款中期的 177Lu 放射配体资产（原因是数据不达预期），CEO Vas Narasimhan 当时对 Fierce 强调，公司对这一技术的承诺"完全没有改变"。承诺没有变，产能控制权变了。博锐创合是这一步的落子之一。BioSpace 的行业观察给了这笔交易一个更长的注脚：中国 RLT 授权交易将在 2027 年前后迎来显著上升，西方谁能握住 RLT 基础设施，谁就能拿走中国管线的价值。2. 120 亿美元买来的门票，没坐上那班车如果说博锐创合是诺华主动出手的一次补链，那 9 月 8 日就是它被动挨打的一天。首当其冲的暴击来自深孚众望的 HARBOR 研究——该临床研究未达主要终点 vHOT（需输血或住院的血管内溶血证据）——这绝非普通的管线失利，因为该项研究所承载的候选药 del-desiran，是诺华对 Avidity Biosciences 高达 120 亿美元天价收购案中的“头号质押物”。这款曾瞄准强直性肌营养不良 1 型（DM1）的重磅资产，被诺华董事会寄予厚望，曾被视作其撕开抗体偶联寡核苷酸（AOC）这一革命性新模态大门的终极入场券。同一天，Rap-Cel（CD38 单克隆抗体）10 项临床研究中有 8 项因 3 例患者死亡被暂停。往前一天，9 月 7 日，诺华与 Vertex 联合开发的 pelacarsen（脂蛋白 a，Lp(a) 反义寡核苷酸）三期未能兑现降低心血管事件的预期——Lp(a) 这条"最后一个可干预的心血管残余风险"赛道第一次被大型三期数据泼冷水，诺华股价当日下跌 3%。两天三记闷棍，短短 48 小时内强行蒸发掉逾 260 亿瑞郎的市值，骇然刻下公司问世以来的史上最惨烈单日抛售记录。资本市场的判词更加冰冷。Jefferies 的 Michael Leuchten 当日在客户报告里写道，对 2030 年之后增长的担忧，如今会重新浮出水面。 Barclays 此前把 del-desiran 的销售峰值定在 31 亿美元、成功概率 60%——这个数字现在需要重估。Verso Intelligence 的 James Eugene 评价更直接：这一枪本该是必中弹，现在大量筹码被推到 remibrutinib 身上。 Big Pharma 花大价钱买回来的资产，本来是用来对冲内部研发不确定性的——但当收购资产本身成了新的不确定性来源，这个对冲就失效了。 120 亿美元买来的门票，最后没坐上那班车。这不是诺华一家的失败，是 Big Pharma 用现金买确定性这条路径本身，第一次被市场公开质疑。3.唯一一张自己洗的牌 9 月 1 日，诺华官方新闻稿宣布 remibrutinib（口服高选择性 BTK 抑制剂，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂）在复发型多发性硬化（RMS）两项同步三期研究 REMODEL-1 与 REMODEL-2 中双双达主要终点：年化复发率（ARR）相对对照药特立氟胺（teriflunomide）显著下降，两项研究所有关键次要终点均占优，3 个月确认残疾进展（3mCDP）呈正向趋势、6 个月（6mCDP）在预设合并分析中达名义显著。安全性上，公司反复强调"无肝脏安全信号、无 Hy 法则案例"。关键在于，remibrutinib 是诺华自己发现的分子。它 25 毫克剂量已经 2025 年 9 月被美国 FDA、2026 年 4 月被欧洲 EMA 批准用于慢性自发性荨麻疹（CSU，商品名 Rhapsido），整个临床项目累计入组超 4500 例。开发与首席医学官 Shreeram Aradhye 表示，将在 MSToronto2026 大会以 late-breaker 形式公布 REMODEL 数据，并计划全球递交 RMS 上市许可。 BTK 抑制剂在多发性硬化赛道曾经摔过大跟头——赛诺菲的 tolebrutinib 因肝脏安全性被 FDA 拒批——诺华反复强调"无肝脏安全信号"，就是在把这个类目里所有前任留下的阴影先按住。一款药，两个适应症，四期在研，五年内可能撑起数十亿美元销售——这是诺华这个 9 月唯一一张自己洗出来的牌。同一时间，诺华内部发现的药在扩张适应症，外部买入的药在同一天塌方。两件事放在一起，构成 Big Pharma 的 BD 悖论——Big Pharma 企图用外部巨无霸现金流强行赎买到的“确定性标的”，到头来，竟可能远不如自己板凳上枯坐十年、悉心豢养出来的“土护城河”来得坚不可摧。4. 四张牌：一张自研、两张买入、一张在倒计时把 9 月这 22 天当作截面来看，诺华的四张牌分别是：核药（Radiopharma）——Pluvicto、Lutathera、Actinium-225（Ac-225）主导的前列腺癌三期（FDA 递交窗口 2028 年）、加上 9 月新引入的博锐创合临床前资产。已验证商业模式，但 177Lu 供应链 9 月 21 日起旁落 Telix，必须继续补链。免疫与神经（Immuno-Neuro）——remibrutinib 从 CSU 向 RMS、慢性诱导性荨麻疹（CIndU）、化脓性汗腺炎（HS）、花生过敏多适应症扩张。这是诺华 9 月唯一硬亮点，也是内部研发的最后底牌之一。 RNA 与罕见病（RNA-Rare）——Avidity 收购带来的 del-desiran 折戟，同平台还有 del-zota / del-brac 两项在研，HARBOR 失败的外溢风险未消化；另一头与 Vertex 合作的 pelacarsen 也在 9 月 7 日倒下。RNA 这条线是诺华 9 月最重的一栏。心血管与代谢（CV-Metab）——Entresto 美国独占期倒计时、Leqvio（inclisiran）销售爬坡、pelacarsen 折戟后 Lp(a) 赛道的重估。四张牌里，一张是自研的（免疫与神经），三张是买或等的（核药买上游、RNA 买平台、心血管在专利悬崖下倒计时）。这不是巧合，这是 Big Pharma 现在的真实牌桌——自研是稀缺资源，买入是常态，等待是宿命。5. Big Pharma 的结构性困境：BD 从"可选项"变"必答题" 9 月 22 日，Reuters 报道：阿斯利康、GSK、诺和诺德、诺华、罗氏、赛诺菲、勃林格殷格翰、Chiesi、益普生九家药企董事长联名发公开信，警告"欧洲的警钟已经响起，若不采取行动，制药等战略行业将面临缓慢消亡"。信里给出的数字相当克制：约 40% 的新疗法从未抵达欧洲患者；欧洲在全球药物研发中的份额已从 1990 年的 43% 下滑到 31%；过去十年商业临床试验份额腰斩至 9%；欧洲 GDP 中约 1% 投向医药，美国是 2%，中国是 1.8%。这封信表面上是游说布鲁塞尔，实质是过去 30 年欧方研发份额持续下滑的一次集中爆发。九家药企董事长里，四家总部在瑞士、三家在英国、一家在法国、一家在丹麦——他们代表的是过去 100 年全球制药工业的心脏地带。当这颗心脏开始公开承认自己在萎缩，说明问题已经不是政策游说能解决的了。行业算账层面，两个数字更能说明问题。 Evaluate 在World Preview 2024里给出的口径是，到 2030 年前后全球约 3000 亿美元级别的药品销售额面临专利到期。Deloitte 在Measuring the Return from Pharmaceutical Innovation 2024里给出的口径是，Big Pharma 研发投资内部收益率从 2023 年的 1.5% 反弹到 2024 年的 5.9%——反弹主要由 GLP-1 类贡献，剔除后仍在个位数区间，且远低于 2010 年前 10% 以上的历史均值。内部研发算不过账，外部 BD 就成了必答题。逻辑链是：欧洲本土研发与支付土壤收紧 → Big Pharma 需要更多外部创新 → 中国 Biotech、美国 Biotech、AI Biotech → 全球 License 与 M&A 越来越贵、也越来越多 → 但买到不等于做成。喊话给欧洲，动作给中国。同一天的两笔叙事，指向的是同一个现实。诺华不是押错方向，是同时在三个方向上补窟窿。它面临的不是"要不要买"，是"买了以后能不能做成、做成了能不能卖动"。结语： MSToronto2026 大会上 REMODEL-1/-2 完整数据是否如期披露；ITM 对 FDA 的重新申报进度，能否满足 Telix 收购交割条件；诺华与博锐创合交易的第一个里程碑，是否会在未来 12 个月内兑现——这三个具体的日期，会决定 2030 之前的诺华。但把镜头再拉远一点，9 月这一波真正揭示的，不是一家瑞士药企的季度起伏，而是 Big Pharma 这一整个物种在 21 世纪 20 年代中期的结构性处境。研发投资回报率跌到个位数，专利悬崖每年吞掉上千亿美元销售额，欧洲的研发土壤在过去 30 年里持续流失，美国把药价谈判写进联邦法律，中国的 Biotech 用工程化速度和成本优势把 License-out 变成常态——过去那种"总部在瑞士或新泽西、内部研发驱动、专利保护期内坐收"的 Big Pharma 模型，正在同时被四五个方向拉扯。诺华不是这个问题里最特殊的样本。它只是最诚实的样本之一。它没有假装内部研发还能独自撑起 2030，也没有假装外部并购稳赚不赔。它把 Avidity 的 120 亿美元、博锐创合的 9 亿美元、Telix 抢走上游、remibrutinib 内部开花，全部同时摆到桌面上。这个动作本身，比任何一份战略白皮书都更能说明 Big Pharma 现在真正在想什么。真正的考题不是"诺华能不能补上 2030 的窟窿"，而是"当外部 BD 从可选项变成必答题，一家药企的判断力、整合速度和文化承载力，能不能追上它账上的现金"。过去 30 年，Big Pharma 用现金买增长几乎每次都算得过账；未来 10 年，这笔账未必还算得过来。制药工业曾经是最像科学的行业——一个分子、一个靶点、一个临床假设，十年磨一剑。它正在变成最像金融的行业——一笔交易、一次并购、一场窗口期套利。这两种行业逻辑，一家公司不可能同时精通。诺华真正的考题写在 2030，不在 9 月。9 月只是提前交卷的一次彩排。 References Novartis Pharma AG. Novartis remibrutinib, a high-efficacy oral BTK inhibitor, significantly reduces relapse rates and shows favorable safety profile in Phase III RMS trials. September 1, 2026. Novartis AG. HARBOR Phase III topline statement; pelacarsen Lp(a) CV outcome. September 7–8, 2026. Fierce Biotech. Novartis secures new radioligand in $900M deal as competition strengthens. September 22, 2026. Fierce Biotech. Analysts extremely bullish on Telix as it beams into Novartis territory with $1.65B ITM acquisition. September 21, 2026. BioSpace. BoomRay/Novartis radioligand license and China RLT outlook. September 23, 2026. Reuters. European drugmakers call for faster trials, more spending to compete with US, China. September 22, 2026. WSJ. Health Care Roundup: Market Talk. September 21, 2026. Evaluate. World Preview 2024: Pharma's Growth Boost. June 2024. Deloitte. Measuring the Return from Pharmaceutical Innovation 2024. February 2025. #诺华 #创新药出海 #核药 #放射配体疗法 #Licenseout #BigPharma #多发性硬化 #医药并购如果你所在的创新药群/投资群也关注这一议题，欢迎将本文转发至群聊，共同探讨这一产业变量。

并购放射疗法临床3期

2026-09-23

·今日头条

诺华，退无可退

“狂欢已经结束（The party is over）。”Artisan Partners创始合伙人David Samra的这句话，或许概括了诺华近半个月来的噩梦。这家持股排在诺华前20位之内的资产管理巨头，9月10日被路透社报道，罕见地公开发难，要求改组这家瑞士制药巨头的董事会、设立专门的收购委员会，并彻底改革高管薪酬结构。大股东的愤怒不难理解。最近半个月，最低时诺华股价一度跌去17%，市值蒸发约360亿美元；其中9月8日，更是经历了诺华近六年来最黑暗的一天，当日股价暴跌13.93%，创2020年3月以来最大跌幅。而大股东“逼宫”、股价暴跌，只是诺华近期颓势的缩影。把诺华推入深渊的，是研发管线高密度的溃败。靶向TREM2的单克隆抗体VHB937 II期失败、AAV基因疗法Itvisma中国上市落空、120亿美元收购的核心资产del-desiran倒在III期终点线上、心血管小核酸药物pelacarsen在III期折戟、CAR-T疗法因三例患者死亡紧急叫停八项试验…… 虽说对拥有多资产组合的跨国药企而言，临床失败本不稀奇，但对诺华，这或许是 “生命中不可承受之重” 。今年7月，已领导公司八年的诺华CEO万思瀚（Vas Narasimhan）预警，公司将迎来史上最大专利到期潮。彼时，市场将下半年三项试验——pelacarsen、remibrutinib、del-desiran——视为决定未来十年增长的关键。分析师估计，这三款药物合计峰值年销售潜力超过100亿美元，足以抵消可善挺（Cosentyx）和凯丽隆（Kisqali）在本十年末前后于美国和欧洲的专利损失——两者是诺华2026上半年最畅销的两款药。如今，被寄予厚望的两款潜力药已宣告失败，诺华的增长故事如何续写？面对大股东对其收购策略的诘问，“如果你做了一笔120亿美元的交易，结果它归零了”，诺华又该如何继续买买买？ TONACEA 01 多事之秋把诺华近期的挫折按时间线铺开，密度之高令人侧目。 9月17日，诺华宣布，针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的候选药物VHB937（lifonebart）II期临床试验失败，代号ASTRALS的II期临床试验未达到主要终点与次要终点，并终止了该疾病的相关研发项目。 VHB937是一种TREM2蛋白稳定剂兼激活剂，作用于中枢神经系统中负责应对感染、损伤及清除死伤细胞的免疫细胞小胶质细胞。小胶质细胞表面的TREM2蛋白在被激活后，能够提高清除受损细胞的能力并保护运动神经元以改善神经元存活率，但在ASTRALS试验中这一理论并未得到证实。此次临床失败，是近三周之内诺华遭遇的第四起重大临床挫折。此前，该公司自身免疫CAR‑T疗法临床试验出现三例受试者死亡；一款心血管药物III期研究结果不及预期；神经肌肉疾病候选药物del-desiran，关键临床试验同样宣告失败。其中，自体CD19 CAR-T疗法rap-cel（YTB323）被叫停的主要涉及自免的多项临床，在肿瘤领域的开发不受此次暂停影响。加上同期BMS也暂停了自体CD19靶向CAR-T疗法zola-cel（BMS-986353）在自免疾病试验中的患者入组，分析机构认为此次事件的主因在于，“快速制备可能导致了细胞扩增增强以及所报告的毒性反应”。更让大股东坐不住的是后两件事情，pelacarsen是反义寡核苷酸（ASO），del-desiran是抗体寡核苷酸偶联物（AOC），二者同属小核酸药物大类，承载着诺华“下一个十年”增长的关键。前者精准打击Lp(a)的构成组分apolipoprotein(a)，这是一个影响全球约20%人群，被诺华、礼来、安进等药企重金押注的心血管靶点，在诺华Lp(a)HORIZON研究结果公布之前，Lp(a)几乎是心血管领域最完美的故事。诺华通过战略合作、并行使期权，累计花费超4亿美元，从Ionis手中拿到pelacarsen的全部权益，此前II期研究中，该药物已将Lp(a)水平压降72%-80%，几乎达到"深度沉默"的程度。此次涉及的III期研究历时6.5年，入组8323人、42个国家参与，诺华为此投入了巨量的时间与资源成本，但这款峰值销售预测高达30～60亿美元的潜力药物，最终落空。 AOC药物del-desiran的III期失败，更成为压垮诺华的最后一根稻草。为获得这一资产，诺华在2025年以约120亿美元收购了Avidity Biosciences，这笔交易是诺华近十年来规模最大的一笔收购。临床宣告失败当日，诺华股价暴跌13.93%。除了以上，在中国，诺华近期还被关注的一件事情是基于 AAV9载体的基因疗法——鞘内注射液Onasemnogene Abeparvovec（OAV101，Zolgensma，商品名：Itvisma）上市落空。据NMPA官网公示的9月14日药品通知件信息，Onasemnogene Abeparvovec（受理号：JXSS2500106）赫然在列，意味着本次申请未获批准或企业自行撤回，无论何种原因，该次上市申请已结束，未来欲上市需重新递交申请。 Onasemnogene Abeparvovec是诺华在2018年以87亿美元收购AveXis公司获得的核心资产，此前已分别在美国、欧洲获批，是全球首个且唯一的治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的一次性基因替代疗法。 TONACEA 02 新旧交替的关键窗口五起事件集中爆发，正值诺华面临史上最大专利到期潮之际，新旧交替的窗口期被进一步压缩。诺华管理层在2025年财报中明确指出，公司正面临历史上最大规模的专利到期潮，仅Entresto、Revolade和Tasigna三款产品在美国市场的销售额就将减少40亿美元。上半年财报清晰地反映了这一冲击。Entresto第二季度销售额按固定汇率计算下滑51%至11.8亿美元；Tasigna下跌58%至1.42亿美元。一季度时，Entresto、Tasigna和Promacta的销售额已分别同比下降42%、59%和66%。销量数据更能说明问题：上半年销量增长贡献了18个百分点，但仿制药竞争直接拖累了14个百分点，定价因素又拉低3个百分点。但真正的结构性风险尚未到来。诺华另外两大支柱Cosentyx和Kisqali——的专利到期时间分别在2029年和2031年，排在诺华销售榜第三的Kesimpta同样在2031年专利到期。诺华产品管线的专利到期表整体来看，在诺华今年上半年最畅销的5款新药中，Cosentyx（33.90亿美元）、Kisqali（32.11亿美元）、Kesimpta（25.88亿美元）、Entresto（24.86亿美元）和Pluvicto（12.93亿美元），其中四款（除去Pluvicto），全部将在2030年前后受到仿制药冲击。 BioPharma Dive将这一局面形容为制药行业“最令人生畏的专利悬崖之一” 。这一严峻的形势要求，诺华必须在未来三到五年内，用新产品的增长填补老产品专利到期留下的巨大缺口。 TONACEA 03 不同寻常的一笔并购面对专利悬崖，诺华选择的应对策略并非被动防守，而是以并购为杠杆、以平台技术为支点，主动重构增长曲线。过去两年，诺华是跨国药企中最活跃的并购方之一，签署了超过10笔交易，累计支付款项超过233亿美元。诺华的并购策略清晰而克制：一方面，通过单笔金额不超过20亿美元的早期交易持续充实早期研发管线；另一方面，积极寻找未来五年内有望上市的后期资产。在这样的策略引领下，对Avidity的收购怎么看都是很特别的一笔，由诺华CEO万思瀚拍板，超出了小型补强收购的范畴，交易金额罕见地高达120亿美元，是诺华近十年来规模最大的一笔收购。 Avidity提交给SEC的交易文件披露了更多交易细节：2025年7月2日，诺华全球企业及业务发展主管联系Avidity首席财务官，提出诺华CEO与Avidity CEO讨论收购可能，并在7月间先后三次报价，持续提高收购条件。而后交易经历过多轮谈判，中途还曾因尽调事项一度谈崩， Avidity期间接触七家其他潜在买家，没有收到竞争报价，诺华仍多次加价，最终以120亿美元现金成交 ——从首次接洽到最终签约，诺次报价累计上调约38%。此外，诺华2025年薪酬报告披露的年度考核表，将签署了17项补强型的BD和许可、并购交易，列入管线和研发生产力目标（10%权重），其中特别点名了尚待交割的Avidity收购。这意味着，交易签约数量被量化为可考核的KPI，直接参与了高管年度奖金的计算。报告同时确认，CEO 2025年年度激励的实际支付比例为目标的180%，处于0-200%区间的较高水平。这种制度设计无形中鼓励了激进的并购行为：只要买下管线，短期内就能向资本市场兜售“宏大愿景”，即便几年后临床失败导致资产归零，巨额减值也只会落在账面商誉上，不影响当期高管分红——这种制度漏洞最终让股东承担了所有下行风险。 TONACEA 04 并购信誉的松动由此，更加不难理解开头呈现的大股东的愤怒了。 Samra明确表示，历任董事长在收购方面都辜负了诺华，公司需要改变其监督交易的方式，并敦促诺华董事长Giovanni Caforio采取行动，“我认为他需要在董事会层面做出改变。其中之一应该是改进负责这些交易的团队，因为显然他们的表现充其量只是平平无奇。 ” 除了对Avidity的120亿美元收购，他特别提到诺华2024年对德国生物技术公司MorphoSys的收购是一笔令人失望的交易。诺华以27亿欧元完成收购后，仅数月便减记了约8亿美元的价值，随后在2024年11月决定关闭MorphoSys在德国和美国的站点，影响330个工作岗位。 “收购记录不是很好，”Samra认为，这些交易破坏了价值。Samra还敦促董事会彻底改革诺华的薪酬结构，称其过于依赖调整后的业绩指标，这些指标排除了减记，而不是反映“真实的经济成果”。 Artisan Partners创始合伙人David Samra并非唯一发难的股东，在路透社随后的报道中，8位股东表达了类似的质疑。投资者Arctic Asset Management的投资组合经理Daniel Bolanowski表示，股价抛售的规模表明，投资者质疑的不仅仅是del-desiran的价值，还存在对业务发展的“更深层次信任问题”。诺华则在声明中回应称，最近的挫折并未改变其财务指引，公司拥有“广泛”的药物管线，并继续通过投资有机业务、寻求价值创造型的补强收购，以及通过不断增长的年度股息和股票回购向股东返还资本，来采取“审慎且股东友好”的资本配置方式。整体来看，del-desiran的临床失败，推高了投资者对诺华并购标的、策略的信任成本，让市场在下一笔大型交易出现时，更仔细地检查临床证据、竞争路线和交易价格，而不再简单接受管理层对资产价值的判断。 TONACEA 05 下一张牌怎么打？而这种信任成本的提高，只会由诺华来买单。对MNC而言，自研效率低下，成本高启迫使他们不得不转向外部创新，Biotech成为早期研发的主体，已经成为全世界医药创新与研发不可阻挡的趋势。按照诺华管理层给出的增长承诺，2025至2030年间保持5%至6%复合增长，并宣称2027年利润将重回增长轨道。在这样的目标下，加上历史上最大规模的专利到期潮到来，诺华不可能因为Avidity遭遇挫折就减少对外部创新的依赖，反而未来几年会更加需要并购。当然，诺华也并非“无牌可打”，下一个重大考验是 remibrutinib在复发型多发性硬化中的详细数据，预计将在10月的一次医学会议上公布。 9月1日，诺华已公布remibrutinib在复发型多发性硬化（RMS）中的III期REMODEL-1/-2试验积极顶线结果。两项研究共纳入近2000名患者，remibrutinib在降低年化复发率方面显著优于活性对照组特立氟胺，并在每项试验的所有关键次要终点上均显示优效性。更关键的是，remibrutinib未发现肝脏安全性信号。虽然这款口服药物达到了两项后期研究的主要目标，但投资者仍在等待关于疗效、残疾进展和安全性的更全面证据。另外，收购来的Avidity也还没有彻底被判定为失败。除了这次临床失败的del-desiran，另两款后期管线——del-zota已经获得FDA优先审评，del-brax也凭借积极的早期数据继续推进监管沟通，整个抗体寡核苷酸偶联（AOC）平台仍然保留相当价值。不过，必须说在前头的是，如果del-zota和del-brax再出差池，市场对这笔120亿美元收购的质疑将从“一项资产失败”升级为“整笔交易失败”，对诺华并购团队能力的质疑将成倍放大。总结来说，诺华过去的问题，是需要多少外部资产才能填补2030年以后的增长缺口。现在的问题多了一层：专利悬崖仍在逼近，公司仍然需要继续买，但Avidity让下一笔大型并购承受了更高的证明压力。诺华也许会越来越需要收购，但它已经越来越不能买错。毕竟，专利到期的时间表不会因为临床失败而推迟，2030年前后Cosentyx、Kisqali、Kesimpta的仿制药冲击依然会如期而至。但Avidity的教训已经表明，一笔百亿美元级的交易如果核心资产折戟，损失的不仅是现金，还有董事会信用、股东耐心和市场对管理层的信任。诺华需要买，但留给它“买错”的空间，已经越来越小。参考资料： 1.Reuters，Exclusive-Major Novartis shareholder calls for board shake-up after drug trial setbacks 2.Reuters，Novartis investors turn spotlight on M&A after trial setbacks 3.EndpointsNews，Novartis' TREM2 drug fails Phase 2 ALS trial 4.DealForma，What is big pharma buying? 5.Novartis，US Securities & Exchange Commission Form 20-F 2025 6.21世纪经济报道，诺华上半年财报：营收净利双降，新药狂飙能否抵消专利悬崖？ 7.BioPharma Dive，Novartis climbs on upbeat drug sales as key readouts loom 8.BiG生物创新社，核心资产III期失败，诺华并购表现遭华尔街集体拷问 9.三句半医药评论，120亿美元收购三期失败，诺华大股东公开问责董事会——复盘Avidity交易：七家潜在买家均未报价

100 项与 Delpacibart zotadirsen 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
新生儿疾病	临床3期	比利时	Avidity Biosciences, Inc.	2026-09-01
新生儿疾病	临床3期	法国	Avidity Biosciences, Inc.	2026-09-01
新生儿疾病	临床3期	德国	Avidity Biosciences, Inc.	2026-09-01
新生儿疾病	临床3期	意大利	Avidity Biosciences, Inc.	2026-09-01
新生儿疾病	临床3期	荷兰	Avidity Biosciences, Inc.	2026-09-01
新生儿疾病	临床3期	西班牙	Avidity Biosciences, Inc.	2026-09-01
新生儿疾病	临床3期	英国	Avidity Biosciences, Inc.	2026-09-01
杜氏肌营养不良症	临床3期	比利时	Avidity Biosciences, Inc.	2026-09-01
杜氏肌营养不良症	临床3期	法国	Avidity Biosciences, Inc.	2026-09-01
杜氏肌营养不良症	临床3期	德国	Avidity Biosciences, Inc.	2026-09-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01753804 \| NCT06244082 (PRO-DMD-01, Company_Website) 人工标引	临床1/2期	杜氏肌营养不良症	17	del-zota	網製膚範築衊鬱廠簾製(膚壓遞糧齋獵衊選淵鹹) = 淵簾鏇蓋鬱壓窪簾選製衊網夢鹹壓淵願築獵廠 (觸膚網構網壓齋膚獵簾 ) 更多	积极	2025-09-10
NCT05670730 (EXPLORE44, Company_Website) 人工标引	临床1/2期	杜氏肌营养不良症	26	Del-zota 5 mg/kg every six weeksDel-zota 5 mg/kg every six weeks	鬱範壓築鬱遞網壓糧構(艱鏇糧蓋餘網鏇製鏇鹽) = 積積構鹽壓衊齋齋壓糧衊築膚餘壓鬱範顧窪選 (鑰窪繭積窪築廠鑰襯醖 ) 更多	积极	2025-03-17
NCT05670730 (EXPLORE44, Company_Website) 人工标引	临床1/2期	杜氏肌营养不良症	26	Del-zotaDel-zota 10 mg/kg every eight weeks	鬱範壓築鬱遞網壓糧構(艱鏇糧蓋餘網鏇製鏇鹽) = 憲壓夢醖繭簾糧顧夢壓衊築膚餘壓鬱範顧窪選 (鑰窪繭積窪築廠鑰襯醖 ) 更多	积极	2025-03-17
NCT05670730 (EXPLORE44, NEWS) 人工标引	临床1/2期	杜氏肌营养不良症	-	Delzacort zotadirsen (del-zota)	範襯積憲顧餘艱願襯蓋(憲願築廠願憲簾範衊觸) = 膚艱構遞鹽繭鹽夢網蓋積獵齋遞築築齋窪製遞 (壓積膚鑰醖鹹積簾膚鹽 ) 更多	积极	2024-08-09
NCT05670730 (EXPLORE44, PRNewswire) 人工标引	临床1/2期	杜氏肌营养不良症	44	AOC 1044	築窪繭積衊壓選顧繭鏇(積鑰築廠淵憲齋餘積齋) = All treatment-emergent adverse events in participants dosed with AOC 1044 were mild to moderate. There were no symptomatic hemoglobin changes, no hypomagnesemia and no renal events. 齋鑰艱齋選淵憲餘窪鬱 (鹽醖遞鹽顧鬱鑰鬱齋繭 )	积极	2023-12-13