BBT-401

多组学与人工智能助力精准药物研发及其潜在临床应用 全文详细总结 一、论文基础概况 1. 发表与作者信息 •期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy (STTT)（医学一区 TOP 开放获取综述） •单位：中南大学湘雅二医院、湘雅医院中西医结合、临床药理团队 •作者：刘雨晴、朱昆共同一作；彭伟军、刘昭前、毛小元为通讯作者 •时间线：2025.5 投稿→2025.10 修订→2026.1 录用→2026.6.3 在线发表 •资助：国家自然科学基金、湖南省杰出青年科学基金、湖南省科技创新专项 2. 综述定位与核心主旨 针对传统药物研发高成本、超高临床失败率的行业痛点，构建多组学 + 人工智能一体化精准药物研发完整体系，系统论述多组学、AI 在靶点挖掘、老药重定位、全新分子设计、ADMET 预测、药物互作、毒理评价、临床试验全链条应用；覆盖肿瘤、神经、心血管、罕见病四大疾病体系，梳理现有技术瓶颈并提出完整产业发展路线，打通基础组学实验与临床转化的断层。 3. 文献检索方法 检索数据库：PubMed、Web of Science、Scopus；采用 MeSH 医学主题词 + 布尔逻辑检索（Multi-Omics AND Drug Discovery），分章节定制检索式，保证文献全面、可复现。 二、传统药物研发行业核心痛点 1.经济与成功率危机一款新药平均研发投入 260 亿美元，临床阶段淘汰率超 90%；传统 “一药一靶点” 还原论无法解释复杂疾病多层分子网络紊乱，单一通路抑制难以根治肿瘤、阿尔茨海默、自身免疫病。 2.临床转化天然鸿沟2D 永生化细胞、普通基因编辑小鼠无法复刻人体三维组织架构、肿瘤微环境、长期细胞克隆演化；类器官、器官芯片仍缺少全身内分泌模拟能力，体外有效分子进入人体后普遍失效。 3.数据与算法局限基因组 / 蛋白组 / 代谢组等数据相互割裂，无统一标准化融合框架；静态测序难以捕捉疾病动态、剂量依赖性病理变化；传统统计模型无法解析高维组学的非线性关联。 4.三大行业范式变革（全文核心逻辑）① 单一靶点抑制 → 网络药理学（靶向完整疾病扰动分子互作网络）② 线性分步试错研发 → AI 计算预测 + 湿实验迭代闭环③ 群体统一标准化给药 → 基于患者多组学数字孪生的个体化精准治疗 三、多组学在药物研发三大核心应用板块 多组学包含基因组、表观组、转录组、蛋白组、代谢组、微生物组，配套单细胞测序、空间组学（Visium、MERFISH、DBiT-seq）前沿技术，依托机器学习完成高维数据融合分析。 （一）多组学用于药物靶点识别与验证 1.分析流程整合多层组学构建病理分子互作网络，通过网络中心系数筛选核心激酶、表观修饰酶、非编码 RNA 等关键致病节点；结合 CRISPR 敲除 / 激活文库、DepMap 癌症依赖图谱完成细胞 / 动物功能验证；单细胞、空间组解析肿瘤 - 免疫微环境，发现铜死亡等全新肿瘤脆弱通路；肠道菌群短链脂肪酸（SCFA）成为全新可干预靶点。 2.疾病靶点实例（原文表 1）慢阻肺、特发性肺纤维化、矽肺、非酒精性脂肪肝、肥胖主动脉病变、乳腺癌、阿尔茨海默、HIV 等疾病，明确 SPP1、EGFR、CCR8、tau 通路等成药靶点。 3.关键辅助工具：CRISPR-Perturb-seq、孟德尔随机化（MR）、人类蛋白图谱 HPA 4.创新认知：非致癌驱动基因也可成为网络核心枢纽（如 FGFR），阻断后可整体瓦解整条致病信号通路。 （二）多组学驱动药物重定位（老药新用，原文表 2） 核心思路：比对疾病多组学扰动特征与药物干预后的组学变化，匹配已上市药物全新适应症，大幅缩短研发周期、降低安全风险。代表性研究案例： •阿尔茨海默病：布比卡因、托吡酯、司来吉兰具备神经保护潜力； •COVID-19 炎症风暴：托珠单抗、巴瑞替尼； •HIV 感染：二甲双胍抑制病毒在 CD4+T 细胞复制； •胶质母细胞瘤：抗抑郁药伏硫西汀； •无功能垂体神经内分泌瘤：哌柏西利、曲美替尼；配套分析工具：CMap、STITCH、DrugBank 网络药理学数据库；前沿拓展：空间多组学区分肿瘤亚群药敏差异，降糖药阿卡波糖可通过调控肠道菌群提升肿瘤免疫治疗效果。 （三）多组学指导全新活性化合物发掘 分为天然产物（中药、微生物代谢物）与人工合成小分子两大方向（原文表 3）： 1.中药天然产物：丹参酮、雷公藤红素、四逆汤活性成分，通过转录 + 代谢组解析生物合成通路，指导代谢工程提升活性物质产量； 2.抗感染先导分子：肠道微生物二肽类代谢物可抑制多重耐药菌； 3.抗肿瘤天然衍生物：SIMR 系列化合物； 4.筛选技术：单细胞代谢组、宏基因组、CRISPRi 代谢扰动高通量筛选。 多组学整合现存固有缺陷 1.不同测序平台存在严重批次效应，缺乏全球统一数据标准化方案； 2.组学检测为静态快照，无法捕捉药物剂量、病程带来的动态分子改变； 3.类器官、动物模型与人体分子谱差异大，大规模功能验证成本极高。 四、人工智能全链条赋能药物研发 AI 贯穿靶点筛选、分子设计、ADMET 评估、药物互作、毒理、合成、临床试验全生命周期，配套图 2、图 7 完整技术框架。 1 靶点与先导化合物发现 •传统机器学习（随机森林、XGBoost、SVM）：高维组学特征筛选、靶点成药性打分； •图神经网络 G：蛋白互作、药物 - 靶点结合亲和力预测； •生成模型（GAN、VAE、GENTRL、强化学习 RL）：从头生成全新小分子骨架；落地案例：特发性肺纤维化 TNIK 抑制剂 INS018 仅 18 个月推进 I 期临床；DDR1 纤维化抑制剂 21 天完成分子筛选；辅助结构预测工具：AlphaFold、RoseTTAFold 支撑基于结构的药物设计。 2 ADME 与分子理化性质预测 AI 批量预测药物吸收、分布、代谢、排泄、毒性，早期剔除成药性差、高风险分子，代表平台 ADMETlab、DeepChem。 3 药物 - 药物相互作用（DDI）预测（图 3、表 4） 分为药代动力学、药效动力学两大预测维度： 1.药代 DDI：重点预测 CYP450 酶抑制 / 诱导，实现个体化给药风险预警； 2.药效 DDI：预测联用药物协同 / 拮抗效应，开发联合治疗方案；原文系统对比 SSF-DDI、PT-KGNN、DDI-MDAE、超图神经网络等主流模型，列明各类模型输入、优势与短板；现存缺陷：模型多为静态建模，无法模拟时间依赖性酶抑制效应，可解释性差。 4 药物安全性与毒性预测（图 4、表 5） 覆盖临床前、临床试验、上市药物警戒三大阶段： 1.临床前：预测心脏、肝脏、肾脏毒性、致突变风险，大幅减少动物实验；KGDN 模型预测药物不良反应 AUROC 达 0.917； 2.临床试验：AI 筛选高不良反应风险人群，提前预警安全事件； 3.上市后：挖掘 FAERS 不良事件库、电子病历、医学文献识别罕见药物副作用；发展趋势：器官芯片联合 AI 搭建动态毒性预测闭环。 5 AI 辅助合成与制剂开发 1.Transformer 大模型自动设计小分子逆合成路线； 2.FormulationDT 制剂 AI 平台，优化口服、注射给药配方，适配 PROTAC 等新型降解药物。 AI 通用技术瓶颈 1.训练数据集质量参差不齐，存在缺失值、批次偏差； 2.深度神经网络为“黑箱模型”，分子作用机制无法解析，难以通过医药监管审批； 3.AI 生成分子常存在合成难度高、体外生物活性不足问题； 4.跨物种毒性、药效预测准确度偏低。 五、多组学 + AI 四大疾病领域落地实例（图 5） 1 神经系统疾病（阿尔茨海默、卒中、癫痫、多发性硬化） •核心靶点：EAAT2、TRPM4、PGK1、Caspase-1； •老药重定位：巴瑞替尼、西地那非、布美他尼进入阿尔茨海默临床试验； •专用分析平台：AlzGPS 整合超百套 AD 多组学数据集；DRI 机器学习框架筛选神经保护老药； •技术难点：血脑屏障穿透 AI 预测、神经毒性精准建模。 2 抗肿瘤药物研发 依托 TCGA、ICGC、单细胞空间肿瘤图谱开展研究： •关键靶点：EGFR、LSD1、CXCR4、TRAILR1； •应用方向：肿瘤分子亚型分层、免疫治疗响应预测、靶向 / 化疗耐药机制解析； •工具：PERCEPTION 单细胞管线精准预测肿瘤靶向药疗效； •空间组价值：可视化肿瘤微环境免疫排斥区域，解释免疫检查点抑制剂耐药。 3 心血管疾病 大规模血浆蛋白 / 代谢组联合孟德尔随机化识别心衰、动脉粥样硬化致病靶点；AI 筛选 HDAC6 等心脏保护小分子；二甲双胍、罗格列酮通过老药重定位用于心肌病干预。 4 罕见、代谢、消化疾病 多囊肾、2 型糖尿病、慢性肾病、炎症性肠病；依托肠道微生物多组学筛选代谢调控先导，二甲双胍、奥昔洛酮等作为罕见病候选药物。 六、多组学 + AI 革新精准临床试验（图 6、表 8） 传统临床试验周期漫长、受试者招募困难、失败率高，AI 覆盖试验设计、启动、执行、收尾全流程： 1.试验设计：AI 构建虚拟患者人群，设计篮式、伞式自适应临床试验； 2.受试者招募：依托多组学生物标志物精准分层，筛选适配人群，缩短招募周期； 3.试验执行：实时动态监测疗效与不良反应，动态调整入组、排除标准； 4.数据收尾：自动化清洗组学、影像、电子病历多模态数据，生成分层疗效分析报告；产业落地案例：INS018、BBT-401 等 AI 设计分子已进入 I/II 期临床；AiCure 视觉系统将患者服药依从性提升 25%；监管痛点：AI 模型可解释性不足，全球缺少统一临床审批规范，数据集人群单一易放大医疗不公。 七、现存整体挑战与未来发展路线 （一）四大核心瓶颈 1.数据层面：各组学无统一标准化规范、批次干扰显著；人群样本种族 / 性别单一，算法放大医疗偏见；静态测序无法模拟疾病动态演化； 2.算法层面：深度学习黑箱、缺少因果推理能力，静态模型难以模拟时间依赖药理变化； 3.转化鸿沟：AI 预测分子与类器官、动物、人体实验结果偏差大，高通量验证平台不足； 4.伦理监管：患者多组学隐私泄露风险；高端测序、AI 建模成本过高，全球医疗资源分配不均。 （二）未来完整发展路径 1.数据标准化：遵循 FAIR 数据原则，采用联邦学习实现多中心数据共享且保护隐私； 2.算法升级：开发可解释 AI、因果推断模型；单细胞基础大模型（scGPT、cFoundation）普及； 3.干湿实验闭环：AI 虚拟预测→器官芯片 / 类器官高通量验证→迭代优化分子结构； 4.多尺度数字孪生：搭建分子 - 细胞 - 组织 - 人体全层级生理模拟系统； 5.产业协同：MELLODDY、ATOM 药企联盟共享数据集，降低研发成本； 6.监管治理：构建多元化均衡数据集，出台 AI 药物临床统一审批框架，平衡科研价值与隐私安全。 八、全文核心图表功能总结 1.图 1：多组学完整应用链路（多组学数据源→数据融合→靶点 / 新药 / 临床分层落地） 2.图 2：AI 覆盖药物研发全阶段（靶点筛选→先导优化→ADMET→合成工艺→临床） 3.图 3：AI 预测药物相互作用，分药代、药效两大细分任务 4.图 4：AI 药物安全评估三大场景：临床前、临床试验、上市后药物警戒 5.图 5：神经、肿瘤、心血管、罕见病四大领域多组学 + AI 靶点与药物研发方向 6.图 6：AI 优化临床试验全生命周期五大核心环节 7.图 7：底层技术总框架（多组学数据源→机器学习 / 深度学习体系→药物全流程预测任务） 九、文中公开配套资源清单 1 多组学公共数据库 TCGA、ICGC、GTEx、GEO、PRIDE、DepMap、AlzGPS、UK Biobank、HPA、GMrepo 2 药物信息数据库 ChEMBL、PubChem、DrugBank、STITCH、CMap、repoDB 3 开源 AI 分析工具 多组学融合：SNF、MOFA+；分子建模：DeepChem、DGL-LifeSci、ADMETlab；蛋白结构：AlphaFold；生成模型：GENTRL 4 实验技术平台 单细胞测序（10x Multiome、SHARE-seq）、空间组（Visium、MERFISH）、CRISPR 基因筛选、患者类器官、人源化小鼠 十、综述核心创新亮点 1.国内首篇完整整合全门类多组学 + 全类型 AI 算法，贯通药物基础研究到临床转化全链条的系统性顶级综述； 2.清晰区分 GNN、生成模型、传统机器学习在不同研发环节的适配场景，配套大量疾病案例与对比表格，可直接复用科研框架； 3.拓展天然中药、抗感染、罕见病等小众研发赛道，突破肿瘤单一研究局限； 4.分层梳理数据、算法、转化、伦理四层行业瓶颈，给出完整可落地产业发展路线； 5.配套 7 张逻辑架构图 + 5 张数据对比表格，逻辑清晰、可读性强，适合药企、基础实验室、临床研究者参考。 论文图表完整中文翻译（图1~图7、表1~表8） 一、全部 7 张配图中文说明 图 1 多组学在药物发现中的应用 三大模块：多组学数据源→ 数据整合 → 落地应用 1.左侧：多组学分类基因组（DNA）、表观基因组、转录组（RNA）、蛋白质组、代谢组、微生物组 2.中间：多组学融合计算层多层级组学数据库双向互通，完成跨组学数据对齐、标准化融合 3.右侧：下游应用核心方向：靶点发现、生物标志物筛选、老药重定位、全新化合物研发、临床试验设计延伸落地：患者分层、精准医疗（依据分子亚型个体化给药） 图 2 人工智能赋能全流程药物设计 完整药物研发时间轴：靶点验证→ 先导化合物开发 → 药物成药性评价 → 合成优化 → 临床开发 1.靶点识别与验证（左上）深度学习、图神经网络、自然语言处理：快速靶点挖掘、疾病网络解析、文献数据挖掘 2.先导化合物发现与优化（左下）图神经网络 / 生成对抗网络：从头分子设计；虚拟高通量筛选 3.药物性质评估（中上）随机森林、图神经网络预测吸收、分布、代谢、排泄、毒性（ADMET） 4.化合物合成与优化（右下）深度学习设计合成路线、自动化机器人合成平台 5.临床开发（右上）机器学习实现患者分层、虚拟临床试验模拟 图 3 人工智能预测药物 - 药物相互作用（DDI） 分为药代动力学相互作用、药效动力学相互作用两大板块 1. 药代动力学（药物体内吸收代谢层面） •ADME 预测：AI 模拟药物在胃、肝、肾的吸收、代谢、排泄过程 •代谢通路与代谢物鉴定：识别关键代谢产物，评估潜在毒性风险 •个体化给药与联用风险预警：结合患者基因、肝肾功能生成给药提示 2. 药效动力学（靶点 / 通路层面） •靶点结合与通路预测：机器学习区分药物协同、拮抗作用 •生物标志物与疗效预测：区分获益 / 不良反应高危人群 •动态药效建模：模拟联用药物浓度 - 效应曲线，预测协同 / 拮抗 图 4 人工智能用于药物安全性预测 三大应用阶段：临床前筛选、临床试验、上市后药物警戒 1.早期发现与临床前毒性筛选AI 预测心脏、肝脏、肾脏毒性、致突变；ADME 性质预判；脱靶效应识别，减少动物实验 2.临床试验优化与实时监测基于多组学生物标志物筛选适配受试者；早期不良信号识别；预判临床失败风险 3.上市后临床药物安全分析 •不良事件信号增强挖掘：FAERS、电子病历、医保真实世界数据挖掘 •不良反应特征与因果判定：AI 区分药物相关不良反应 •高危人群预测：构建分层风险人群图谱 图 5 多组学 + AI 在各类疾病药物研发应用 四大疾病赛道配套靶点与候选药物方向 1.神经系统疾病靶点：EAAT2、NMDA、PGK1、TRPM4；适配疾病：癫痫、卒中、多发性硬化 2.心血管疾病RNA 疗法、化学信息学新药；适配：冠心病、心律失常、动脉粥样硬化 3.肿瘤靶点：EGFR、LSD1、STK33、PI5P4K-β、CXCR4；适配肝癌、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤 4.罕见病代表候选药：FB1006、VRG50635、二甲双胍、奥雄酮；适配肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩等 图 6 多组学与 AI 整合优化精准药物临床试验 临床试验全生命周期四大环节：试验设计→ 试验启动 → 试验执行 → 试验收尾 1.试验设计生物标志物筛选、入组可行性预判、电子试验方案自动化撰写 2.试验启动（加速入组）基线数据标准化、智能受试者招募、研究中心资质评估 3.试验执行（动态调整）疗效动态预测、分层风险监控、多源数据整合管理 4.试验收尾多组学数据清洗、自动挖掘分析、标准化报告生成 图 7 多组学 + AI 完整药物发现底层技术框架 1.顶层输入多组学表型数据（基因组 / 表观组 / 转录组 / 蛋白组 / 代谢组 / 微生物组）、分子配体 / 受体结构、生物知识图谱（药物 - 药物、药物 - 疾病、蛋白互作网络） 2.中间 AI 算法层传统机器学习：随机森林、支持向量机深度学习：图神经网络、循环神经网络、变分自编码器；配套 AlphaFold、主动学习、强化学习 3.下游药物预测任务靶点预测、蛋白 - 配体结合预测、分子结构优化、ADMET 毒性 / 药效预测 二、全文 8 张表格中文版翻译 表 1 基于多组学的药物靶点挖掘典型案例 疾病 多组学整合方案 已鉴定靶点 参考文献 慢性阻塞性肺病 基因组 + 转录组 + 蛋白组 + 代谢组联合分析 SPP1、APOA1、CTSD、TIMP1、RXFP1、SMAD3 39 特发性肺纤维化 基因组 + 转录组整合 ANO9、BRCA1、CCDC200、EZH1、FAM13A、SFR1 323 矽肺 转录组 + 蛋白组联合 EGFR、SYK — 非酒精性脂肪肝 转录组 + 蛋白组联合 MUP1 324 肥胖相关主动脉病变 转录组 + 蛋白组联合 补体 C5、载脂蛋白 D（apoD） 325 乳腺癌 基因组 + 转录组 + 蛋白组整合 RNASEH2A 326 乳腺癌、结直肠癌、头颈部肿瘤 基因组 + 转录组 + 蛋白组整合 CCR8 327 阿尔茨海默病 AlzGPS 平台（基因组 / 转录组 / 蛋白组 / 人类互作组） Tau、淀粉样蛋白相关多靶点 231 HIV 感染 大队列多组学图谱 新型生物标志物、抗病毒靶点 328 表 2 基于多组学的药物重定位典型案例 疾病 多组学方案 重定位候选药物 参考文献 无功能垂体神经内分泌瘤 表观组 + 转录组整合 哌柏西利、曲美替尼等 93 乳腺癌 药物 - 基因 - 疾病关联图谱 ER 阳性：西妥昔单抗、氟他胺等 8 种；ER 阴性：柔红霉素、多奈哌齐 2 种 83 胃癌 肿瘤亚型特异性蛋白组、网络扰动分析 靶点 LAMB2；候选药 Wnt-C59、GSK1904529A、多西他赛 329 可卡因成瘾障碍 全基因组甲基化 + 转录组整合 卤米松、醋酸倍他米松等糖皮质激素受体药物 330 阿尔茨海默病 转录组 + 蛋白组整合 布比卡因、托吡酯、司来吉兰、异丙烟肼等 31 种候选药 77 表 3 多组学指导全新活性化合物发现案例 化合物类型 多组学策略 生物活性 参考文献 天然抗癌分子 蛋白组 + 代谢组整合 抗肿瘤 103 抗菌天然产物 转录组 + 蛋白组整合 抑菌、抗菌 331 小分子先导 转录组分析 抗胶质母细胞瘤 — 免疫调控化合物 蛋白组分析 调控 T 细胞增殖、IFN-γ 分泌 332 黑色素瘤抑制剂 代谢组分析 抑制肿瘤致癌通路 333 乳腺癌增殖抑制剂 代谢组分析 抑制乳腺肿瘤细胞增殖 334 表 4 主流 AI 药物相互作用（DDI）预测模型汇总 模型名称 算法架构 输入数据 应用场景 优势 局限性 参考文献 SSF-DDI CNN + 有向消息传递图注意力混合网络 药物 SMILES 序列、分子图原子特征 成对药物互作预测 运算速度快，捕捉精细子结构特征 忽略全局拓扑，仅支持两两互作，难以处理多药联用 335 PT-KGNN 知识图谱预训练图神经网络 药物、疾病、蛋白等生物关系图谱 多类型生物关联预测 融合语义信息，知识图谱丰富 依赖图谱泛化能力，图谱构建成本高 336 多视图融合 GNN GRU 序列 + 图交互网络 + GCN 编码器 分子图、SMILES、通路多模态数据 多特征融合 DDI 预测 同时提取全局、局部分子特征 训练耗时长，融合权重需人工调参 337 DDI-MDAE 多模态降噪自编码器 分子图、SMILES、药物属性向量 小样本药物互作预测 抗数据噪声，适合少样本任务 易丢失微弱关键特征，缺失模态时性能下滑 338 BioChemDDI 通路增强图神经网络 分子结构 + 生物通路信息 机制导向 DDI 预测 可解释性更强，结合通路生物学 通路数据库覆盖不全，新药冷启动效果差 339 超图神经网络 药物超图架构 多药组合节点 三种及以上药物联用预测 突破两两互作局限 模型复杂度高，训练资源需求大 340 META-DDIE 元学习框架 分子图 / SMILES（支持支撑集 / 查询集） 零样本、少样本药物互作 少量数据即可快速适配新任务 需要大规模元训练数据集 — DEML 深度度量集成学习 分子图、分子序列 跨药物互作通用预测 度量学习提升区分度 易在阴性样本上过拟合 341 表 5 药物安全性预测主流 AI 模型 模型 算法类型 输入数据 应用场景 优势 短板 参考文献 KGDNN 知识图谱深度神经网络 药物、靶点、不良反应实体图谱 肝损伤、新冠药物毒性预测 融合多维关联，AUROC=0.917 图谱数据完整度受限 196 传统机器学习模型 随机森林、XGBoost 等 理化描述符、ADMET 指纹 早期肾损伤初筛 理论成熟，建模简单 性能高度依赖人工特征工程 197 多任务图神经网络 多任务 GNN 分子图、SMILES、脱靶蛋白 脱靶效应、多器官毒性预判 同步预测多种毒性终点 毒性样本不均衡，稀有毒性预测差 198 表 6 神经系统疾病药物研发代表方案 化合物类别 对应疾病 作用靶点 研究方法 参考文献 谷氨酸调节剂 卒中、脑外伤 EAAT2、NMDA 受体 同源建模、分子动力学、基于结构虚拟筛选 224 抑制剂 癫痫 GluN1-GluN2A 基于结构虚拟筛选 342 半胱天冬酶抑制剂 热性惊厥 Caspase-1 分子动力学 + 虚拟筛选 343 PGK1 激活剂 缺血性卒中 PGK1 配体虚拟筛选 344 CB1 调节剂 物质成瘾 CB1 结构药物设计 345 TRPM4 抑制剂 多发性硬化 TRPM4 配体类虚拟筛选 346 GPCR 负变构调节剂 精神类疾病 GRM5 基于结构虚拟筛选 347 表 7 抗肿瘤药物研发典型模型与靶点 适用肿瘤 核心靶点 技术方案 参考文献 乳腺癌 EGFR ChEMBL 数据库 + Python 预测平台筛选 EGFR 抑制剂 250 泛癌 LSD1 摩根指纹 + 机器学习构建虚拟筛选模型 348 泛癌 STK33 Standigm 知识图谱数据库挖掘药物作用模式 — 泛癌 PI5P4K-β “设计 - 合成 - 测试” 自动化闭环研发平台 350 泛癌 CXCR4 构效关系迭代筛选活性分子 — 表 8 多组学 + AI 助力精准临床试验核心价值 核心领域 具体应用方向 参考文献 精准受试者筛选 多组学生物标志物刻画患者分子表型；AI 预测药物响应，仅筛选适配人群入组 351-355 个体化给药方案 整合组学与临床数据生成专属治疗方案；区分亚群最优药物，降低不良反应 351、353、354 优化试验整体效率 虚拟人群模拟各类试验方案；篮式 / 伞式自适应设计，中期动态调整 353、356、357 多源数据整合分析 电子病历、影像、组学统一融合；挖掘隐藏疾病 - 药物关联 355、358、359、360 风险与疗效预测 提前预判治疗结局、不良事件，动态调整试验方案 352、361 生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物产业+物理AI=生物智能 产业智能官：NeuroAI 加入知识星球“生物智能研究院”：自动化生物铸造厂OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物科学智能作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。 产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将生物科学智能（NeuroAI）全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用生物科学智能（NeuroAI）形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。 版权声明：产业智能官（ID：NeuroAI）发表的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com

文章来源：Pharmacy Information, 2025, 15: 1. 作者：薛周元，邱郑（中国药科大学生命科学与技术学院） DOI：10.12677/pi.2026.151001 发布日期：2026年1月 近年来，多肽药物研究取得了显著进展，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。多肽药物在肿瘤、抗菌、心血管疾病、糖尿病等领域的预防、诊断和治疗中得到了广泛应用，并展现出广阔的发展前景。本文旨在系统综述多肽药物的来源、特点、先导多肽发现策略，以及在不同疾病治疗领域的国内外研发概况。1. 多肽药物概述1.1 基本概念 多肽是由少于100个氨基酸残基通过肽键连接而成的化合物，相对分子质量通常低于10000 Da，一般在500-5000 Da之间。自1921年第一个多肽类激素胰岛素被发现至今，多肽药物的研究已取得令人瞩目的进展。 市场规模： 全球多肽市场2023年规模为414.4亿美元 预计2024年增至456.6亿美元，年复合增长率达10.2% 预计2028年攀升至688.3亿美元，年复合增长率提升至10.8% 研发管线： 全球已获批上市的多肽药物超过80种 超过200种处于临床开发阶段 超过600种正在进行临床前研究1.2 作用靶点 已上市的多肽药物主要针对G蛋白偶联受体类蛋白质，临床研发中的肽类药物有90%以上作用于细胞外靶点，如： GLP-1受体 GnRH受体 生长激素受体 生长抑素受体1.3 优缺点 优势： 高度选择性和特异性结合亲和力 较低的全身毒性和脱靶效应 免疫原性较低，生产成本较小 不易在体内蓄积，药物相互作用少 挑战： 细胞膜不渗透性：无法有效穿透细胞膜作用于细胞内靶点 体内稳定性差：易被酶水解，半衰期短，体内消除快2. 多肽药物的发现 多肽药物的发现主要有三种途径：2.1 基于内源性配体 从自然界存在的生命体中提取分离多肽分子，再通过活性测定筛选具有开发价值的活性多肽。 典型案例： GLP-1衍生肽：度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽，用于2型糖尿病治疗 GnRH衍生肽：亮丙瑞林、地加瑞克，用于前列腺癌等治疗 培莫沙肽（2023年我国自主研发）：长效EPO模拟肽，用于肾性贫血2.2 基于天然产物 源于细菌、真菌、植物及动物的天然生物活性肽。 典型案例： 蛇毒肽：作为VEGF类似物，作用于离子通道 Tyroserleutide (YSL)：三肽化合物，对原发性肝细胞癌表现出治疗活性，已推进至III期临床试验 非核糖体肽：包括万古霉素、环孢素，对水解酶抗性更强3. 多肽药物在各疾病领域的应用3.1 糖尿病治疗 GLP-1类似物（GLP-1受体激动剂）是研究最广泛的多肽药物。 核心机制： 刺激胰岛β细胞释放胰岛素 抑制胰高血糖素分泌 减慢胃排空速率，减少能量消耗 代表性药物： 利拉鲁肽：通过脂肪酸修饰与白蛋白结合，延长半衰期 司美格鲁肽：可每周一次皮下注射或每日一次口服 洛塞那肽：国内首款上市长效GLP-1RA，豪森药业自主研发 诺利糖肽：国内研发，正处于临床II期3.2 抗癌肽 多肽在肿瘤治疗领域涵盖四大策略：肿瘤诊断成像、药物偶联递送、多肽疫苗、直接治疗。 代表性药物： 卡非佐米：第二代蛋白酶体抑制剂，用于复发性和难治性多发性骨髓瘤 阿普立定：靶向eEF1A2，2019年在澳大利亚获批用于多发性骨髓瘤 西仑吉肽：首个肽类整合素拮抗剂，靶向αvβ3和αvβ5整合素 NP-12：与PD-L1竞争性结合，在黑色素瘤、结肠癌模型中表现优异 Lutetium 177-Dotatate：放射性标记生长抑素类似物，用于胃肠神经内分泌肿瘤 成像探针： Octreoscan：生长抑素受体闪烁扫描，已获FDA批准 GEBP11：九肽，特异性结合肿瘤相关血管3.3 抗菌肽 抗菌肽通过作用于细菌细胞膜，促使膜渗透性增加，诱导生物膜溶解导致细菌死亡。 代表性药物： 奥利万星：万古霉素半合成变体，用于革兰氏阳性菌感染 Nisin：最早发现的羊毛硫细菌素 OMN6：基于天蚕素的40个氨基酸抗菌环肽，针对多重耐药革兰氏阴性菌，处于临床I期 Pexiganan：源自非洲爪蟾皮肤的蛙皮素类似物，用于糖尿病足溃疡，处于III期临床3.4 抗病毒多肽 代表性药物： 恩福韦肽：首个获批的抗病毒肽，用于HIV联合治疗 波西普韦/特拉匹韦：用于丙型肝炎，靶向NS3/4丝氨酸蛋白酶 阿肤地尔：28个氨基酸VIP类似物，2021年获批用于COVID-19治疗3.5 其他疾病领域 BBT-401：Pellino-1抑制剂，用于溃疡性结肠炎 Forigerimod：21个氨基酸线性肽，用于系统性红斑狼疮 Teduglutide：GLP-2类似物，用于短肠综合征 Zilucoplan：补体C5抑制剂，2023年获批用于全身性重症肌无力4. 多肽药物未来发展4.1 多功能肽 研发焦点集中在GLP-1激动剂的创新，未来将发展同时激活两个或三个不同受体的双/三激动剂。 代表性管线： 替尔泊肽：GLP-1/GIP双受体激动剂，每周一次皮下注射 Cotadutide：GLP-1R/GCGR双激动剂，处于临床II期 LY3437943：GLP-1/GCGR/GIPR三重激动剂（礼来公司）4.2 多肽药物缀合物 多肽与小分子药物、寡核苷酸乃至抗体的缀合，尤其在肿瘤治疗领域最为火热，已有超过20种缀合物进入临床试验阶段。4.3 多肽疫苗 多肽疫苗展现出成本更低、安全性更高及特异性更强的特点。 研究进展： NeoVax：治疗黑色素瘤的肽疫苗，I期临床试验显示可诱导长期持续性T细胞免疫反应 AtheroVaxTM：靶向sTNFR2的肽疫苗，在小鼠模型中显著抑制动脉粥样硬化进展 目前尚无基于肽的疫苗上市，多数在临床试验中未能充分展示预期成效。5. 结语与展望 当前，化学合成与生物重组技术的单独或联合应用，确保了大规模肽合成的高效性。多肽药物面临的主要挑战仍是膜透过性不佳和体内稳定性不足。 未来发展方向： 结构改造策略：多肽与大分子偶联、前药设计、肽环化、末端修饰、氨基酸替换 多样化剂型探索：提高患者依从性 人工智能辅助研发：通过构建机器学习或深度学习模型，高效筛选大量潜在治疗性肽序列 AI+研发模式预计将加速肽类药物的创新进程，为疾病治疗带来新的动力。总结 多肽药物在糖尿病、肿瘤、抗感染、自身免疫疾病等领域展现出巨大潜力。从传统激素模拟到多功能肽、药物缀合物、多肽疫苗，创新技术不断推动该领域繁荣发展。随着结构改造策略的完善和人工智能技术的赋能，多肽药物有望在未来攻克口服递送等关键瓶颈，成为创新药物研发的重要支柱。