A Phase 1, Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multiple-dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of CC-90006 Administered Subcutaneously in Patients With Plaque-type Psoriasis

This is a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the safety, tolerability, Pharmacokinetics (PK), Pharmacodynamics (PD), and immunogenicity of CC-90006 following administration of multiple subcutaneous doses in subjects with mild to moderate plaque-type psoriasis.

开始日期2018-01-04

申办/合作机构

Celgene Corp.

NCT02934269

/ Completed临床1期

A Phase 1, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Single Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of CC-90006 in Healthy Subjects

This is a randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the safety, tolerability, Pharmacokinetics (PK), and Pharmacodynamics (PD) of CC-90006 following administration of single subcutaneous doses in healthy subjects.

开始日期2016-11-21

申办/合作机构

Celgene Corp.

100 项与 CC-90006 相关的临床结果

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项与 CC-90006 相关的文献（医药）

2026-12-31·mAbs

Dual agonism and selective T-cell depletion activity of a PD-1-directed antibody for treating autoimmune diseases

Article

作者: Xu, John L. ; Zhou, Ling ; Zhao, Ranran ; Sun, Tian ; Xue, Weili ; Li, Xue ; Jin, Lei ; Ma, Guangli ; Fan, Lishi ; Jin, Xiaoliang ; He, Xuzhi ; Song, Lei ; Yuan, Xinghang ; Xu, Qian ; Gu, Fei ; Chu, Xuebin ; Jiang, Wenbo ; Zhu, Aisi ; Wang, Siqin ; Li, Lingyun

Precise inhibition of autoreactivity without concomitant induction of general immunosuppression is an overarching goal that remains elusive for the treatment of autoimmune diseases. PD-1 is preferentially expressed on activated T cells that drive autoimmunity. These PD-1⁺ T cells could serve as a target for therapeutic intervention. Here, we report the discovery of a unique PD-1 agonist antibody, GenSci120, that exhibited potent and selective T-cell inhibition in vitro and T-cell depletion activity both in vitro and in vivo. Target engagement by GenSci120 directly promoted SHP2 recruitment into the PD-1 signaling pathway but also enhanced the binding of PD-1 to its natural ligands and augmented PD-L1-induced PD-1 signaling. Moreover, GenSci120 exhibited robust efficacy in several animal models of human autoimmune disease. Thus, GenSci120, by selectively depleting PD-1⁺ T cells and by directly (via PD-1 binding and SHP2 recruitment) or indirectly (via enhancing PD-1 and ligand interaction) stimulating PD-1 signaling, has the capability to restore immune balance in autoimmunity. In a first-in-human study in healthy adults (NCT06827457), GenSci120 demonstrated favorable safety/tolerability and pharmacokinetic profiles as well as robust pharmacodynamic effect. Together, these findings suggest the potential of GenSci120 as an innovative precision medicine for treating autoimmune diseases and support further evaluation of this investigational new drug in future clinical trials.

2023-07-01·Nature reviews. Drug discovery

PD1 agonist antibody passes first phase II trial for autoimmune disease

作者: Mullard, Asher

2023-01-13·Science immunology

Anti–PD-1 antibodies recognizing the membrane-proximal region are PD-1 agonists that can down-regulate inflammatory diseases

Article

作者: Oshiro, Yuya ; Nakano, Kohei ; Ohta, Akio ; Nagata, Satoshi ; Tajima, Masaki ; Honjo, Tasuku ; Tokumaru, Yosuke ; Kamada, Haruhiko ; Kihara, Miho ; Suzuki, Kensuke

The PD-1 receptor triggers a negative immunoregulatory mechanism that prevents overactivation of immune cells and subsequent inflammatory diseases. Because of its biological significance, PD-1 has been a drug target for modulating immune responses. Immunoenhancing anti–PD-1 blocking antibodies have become a widely used cancer treatment; however, little is known about the required characteristics for anti–PD-1 antibodies to be capable of stimulating immunosuppressive activity. Here, we show that PD-1 agonists exist in the group of anti–PD-1 antibodies recognizing the membrane-proximal extracellular region in sharp contrast to the binding of the membrane-distal region by blocking antibodies. This trend was consistent in an analysis of 81 anti-human PD-1 monoclonal antibodies. Because PD-1 agonist antibodies trigger immunosuppressive signaling by cross-linking PD-1 molecules, Fc engineering to enhance FcγRIIB binding of PD-1 agonist antibodies notably improved human T cell inhibition. A PD-1 agonist antibody suppressed inflammation in murine disease models, indicating its clinical potential for treatment of various inflammatory disorders, including autoimmune diseases.

项与 CC-90006 相关的新闻（医药）

2026-08-26

·科途医学K2Oncology

小鼠里的“神药”，为何在人体哑火十年？

在实验室里，它是近乎完美的靶点：一只抗 GITR 抗体（DTA-1），单药就能让多种移植瘤小鼠的肿瘤完全消退，与 PD-1 联用更是“锦上添花”。作用机制也无可挑剔——一边激活杀伤性 T 细胞，一边清除调节性 T 细胞，一石二鸟。但在临床上，这个靶点已经“哑火”了整整十六年。自 2010 年首个 GITR 激动剂 TRX518 进入临床以来，全球先后有 10 余款 GITR 靶向药物进入人体试验：安进的 AMG-228、百时美施贵宝的 BMS-986156、默沙东的 MK-1248/MK-4166、诺华的 GWN323、再生元的 REGN6569、阿斯利康的 MEDI1873……它们的安全性都不错，免疫学效应也测得到——循环和肿瘤内的调节性 T 细胞确实减少了。但疗效几乎全线平平。到 2024 年前后，这个赛道已基本被大药企战略放弃。为什么小鼠里“封神”的靶点，在人体里十年翻车？ 8 月 5 日，以色列魏茨曼科学研究所在 Nature Cancer发表研究，给出了一个可能改写答案的方向：问题可能不在“靶点”本身，而在抗体手里那把“钥匙”——Fc 段。通过 Fc 蛋白工程与糖基工程改造，团队让一把“钝钥匙”变成了“万能钥匙”，并意外发现了一条全新的抗肿瘤机制：CD4⁺ T 细胞与树突状细胞的“双向奔赴”。01. GITR：一枚“双面开关”，理论上无可挑剔 GITR（糖皮质激素诱导的 TNF 受体相关蛋白，glucocorticoid-induced TNFR-related protein），属于 TNFR 超家族——和它同门的，还有大名鼎鼎的 4-1BB（CD137）、OX40（CD134）、CD40。这是一个专门“给 T 细胞发信号”的受体家族，是免疫系统从“静息”切换到“开火”状态的共刺激开关。 GITR 的特别之处在于它的表达谱，堪称“精准制导”： • 效应 T 细胞（CD4⁺ 和 CD8⁺）：静息时几乎不表达，一旦被抗原激活，GITR 迅速上调，它是 T 细胞“刚刚上战场”的标志； • 调节性 T 细胞（Treg）：组成性高表达——无论静息还是活化，Treg 表面都密密麻麻地布满 GITR； • NK 细胞、中性粒细胞等也有一定表达。而它的配体 GITRL，则主要表达在抗原呈递细胞（树突状细胞、巨噬细胞、B 细胞）和内皮细胞上——也就是说，当 T 细胞在肿瘤里“遇见”抗原呈递细胞时，这对受体-配体就会“接头”，点燃共刺激信号。信号通路同样经典：GITR 被交联激活后，通过招募 TRAF 家族衔接蛋白（TRAF1/2/3/5），激活 NF-κB 与 MAPK 信号轴，最终驱动效应 T 细胞增殖、分泌 IL-2 和 IFN-γ、上调 CD25——给 T 细胞“加满油”。对 Treg：功能层面：GITR 信号直接削弱 Treg 的免疫抑制功能（下调 Foxp3 相关抑制程序）；存活层面：激活的 Treg 表面 GITR 高表达，成了“靶子”——抗体结合后可通过 ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）将其清除。效应 T 细胞加油 + Treg 拆台，这正是 GITR 激动剂在临床前模型里无往不利的根本原因。理论上，它应该成为 PD-1 之后的下一个爆款。02. 十六年翻车史：12 款药物，为什么全军“哑火”？从 2010 年 TRX518 算起，全球进入临床的 GITR 激动剂超过 10 款，横跨几乎所有大型跨国药企：药物开发方状态 TRX518 Tolerx / Leap 最早进入临床（2010），单药及联合探索 AMG-228 安进 I 期单药，疗效有限 BMS-986156 百时美施贵宝 I/II 期，联合伊匹木单抗/纳武利尤单抗 MK-1248 / MK-4166 默沙东 I 期，联合帕博利珠单抗 GWN323 诺华 I 期，单药及联合 PDR001 INCAGN01876 Incyte I/II 期，联合纳武利尤单抗/伊匹木单抗 REGN6569 再生元 I 期，联合西米普利单抗 ASP1951 安斯泰来 I 期，联合帕博利珠单抗 MEDI1873 阿斯利康 I 期 OMP-336B11 OncoMed I 期结果高度一致：耐受性良好、免疫学活性可测（Treg 确实减少了）、但客观缓解率普遍徘徊在个位数，单药几乎看不到肿瘤退缩。究其原因，指向三个层面：其一，受体聚集（clustering）信号不足。TNFR 超家族受体的激活，依赖受体在细胞膜上的多聚交联（clustering）——单个抗体结合远远不够，需要多个受体被“拉拢”到一起，才能有效招募 TRAF、点燃 NF-κB。GITR 激动剂要想起效，需要借助 Fc 段与 Fcγ 受体（FcγR）的结合，在细胞表面“搭桥”实现交联。而很多早期 GITR 抗体恰恰在 Fc 设计上“随意”了——有的选了清除型 Fc，有的 FcγR 结合太弱，导致交联不足、信号微弱。2022 年一篇 Nature Cancer文章（抗 PD-1–GITR-L 双特异抗体）就直言：人体内 GITR 激动剂疗效有限，“可能归因于次优的受体聚集信号”。其二，人鼠差异被低估。DTA-1 在小鼠里的“神效”建立在鼠源 GITR 通路之上；而人类 GITR 的表达水平、Treg 上受体密度、FcγR 系统（人类 FcγR 家族比小鼠更复杂）都存在差异。小鼠里的机制，不能想当然平移到人。其三，临床策略“生不逢时”。多数 GITR 药物进入的是免疫治疗难治、多线治疗后的晚期患者——肿瘤负荷大、微环境深度抑制，“加满油的 T 细胞”也冲不进去。在最难的人群里测试最强的机制，结果可想而知。03. 新研究：把 Fc 段从“钝钥匙”磨成“万能钥匙” 正是基于“交联不足”这个核心怀疑，魏茨曼团队做了一件看起来“笨”、但极其系统的事：把抗 GITR 人源抗体的 Fc 段，当作一个独立的“可调模块”来重新设计。他们用两种工程手段，系统性改造了抗体 Fc 段与 FcγR 的互作谱： • Fc 蛋白工程：通过氨基酸点突变，调整 Fc 对不同 FcγR 亚型（FcγRI、FcγRIIa/b、FcγRIIIa）的亲和力——有的突变增强“激活型”受体结合，有的削弱“抑制型”受体（FcγRIIb）结合； • 糖基工程：改造 Fc 段 N 连接糖链（如去岩藻糖化，afucosylation），显著增强 Fc 与 FcγRIIIa 的亲和力——这是单抗工程领域已被验证的“增强 ADCC”的标准操作。然后，他们在人源化小鼠（移植了人免疫系统的小鼠）中对这批 Fc 变体逐一“验货”，找到了一个最优的 Fc 优化人 IgG 骨架。结果显示：更彻底的 Treg 清除。优化的 Fc 增强了 ADCC/ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用），肿瘤微环境里的 Treg（GITR 高表达）被更高效地清除——“拆刹车”更狠了。更强的受体交联与 T 细胞激活。优化的 Fc 与 FcγR 结合增强，在效应 T 细胞表面实现了更充分的 GITR 聚集，NF-κB 信号点燃更旺——“加油门”更足了。 CD4⁺ T 细胞与树突状细胞的“双向奔赴”（意外之喜）。这是整项研究最精彩的发现。团队观察到，Fc 优化的 GITR 抗体不仅作用于 T 细胞，还通过 FcγR 把 CD4⁺ T 细胞和树突状细胞（DC）“拉”到一起，形成一种相互激活的 crosstalk。 CD4⁺ T 细胞直接“下场杀敌”。传统观念里，CD4⁺ T 细胞是“辅助兵”，主要靠分泌细胞因子帮 CD8⁺ T 细胞；但在这套 Fc 优化方案下，CD4⁺ T 细胞被激活出直接的细胞毒性，自己就能杀伤肿瘤。结果就是：Treg 被清、CD4 变杀手、DC 被唤醒、CD8 被放大——四管齐下，抗肿瘤疗效在人源化小鼠中显著优于未经 Fc 优化的亲本抗体。04. 更大的图景：Fc 工程正在“复活”一整类靶点这篇研究的意义，远超“又优化了一个抗体”。它指向肿瘤免疫治疗的一个深层范式转变：在激动型抗体的世界里，Fc 段不是“配件”，而是“发动机”。回看 TNFR 超家族靶点的整体处境，GITR 的遭遇并非孤例： • 4-1BB（CD137）：全球首个 4-1BB 激动剂 urelumab 因肝毒性（Fc 过度交联导致系统性免疫激活）折戟；后来者 utomilumab 虽然安全了，但疗效平平——“Fc 太强伤肝、Fc 太弱无效”，这个平衡难题至今未解； • OX40：多个 OX40 激动剂单药临床失败，同样被认为与受体交联策略不佳有关； • CD40：需要 Fc 交联才能激活，历史上因毒性反复调整。换句话说，“怎么递送信号”和“递送什么信号”同样重要——甚至更难。GITR 这篇研究给出的答案，是通过精准的 Fc 工程化，把免疫激活“定位”在肿瘤微环境里：Treg 清除和 CD4-DC 互作都依赖 FcγR 桥接，而肿瘤微环境恰好富集表达 FcγR 的髓系细胞（巨噬细胞、DC），这等于给免疫激活装上了“肿瘤定位器”。这也解释了为什么 2022 年那篇 Nature Cancer走的是另一条路——抗 PD-1–GITR-L 双特异抗体：用 PD-1 把 GITR 配体“拽”到 PD-1⁺ 的肿瘤反应性 T 细胞上，实现不依赖 FcγR 的 GITR 聚集。两条路线殊途同归，都是在对“聚集信号”做文章——区别只是“谁来搭桥”：FcγR 桥，还是 PD-1 桥。GITR 这个靶点，正在被工程化思维彻底重新定义。05. 人源化小鼠 ≠ 患者第一，人源化小鼠的“仿真度”有限。移植了人免疫系统的小鼠，其 T 细胞发育、FcγR 表达谱、肿瘤微环境构成，都与真实患者存在显著差距。小鼠里“四管齐下”的疗效，能否在患者身上复现，是未知数——GITR 赛道过去十六年的教训，恰恰就是“小鼠越好、临床越惨”。第二，FcγR 多态性是天然的“个体差异炸弹”。人类 FcγR 基因存在广泛的多态性——比如 FCGR3A 的 V158F 和 FCGR2A 的 H131R 位点，直接影响抗体与 FcγR 的结合亲和力，进而影响 ADCC 强度。临床上，利妥昔单抗等已证实疗效受 FcγR 基因型影响。这意味着：同一个 Fc 优化抗体，在不同基因型患者身上，可能是“神药”和“安慰剂”的差别。未来的临床试验必须把 FcγR 基因型纳入患者分层。第三，毒性风险如影随形。4-1BB 的肝毒性殷鉴不远——Fc 增强是一把双刃剑：交联过头，可能引发全身性免疫过度激活、细胞因子风暴、肝脏损伤。如何在“肿瘤内激活”和“全身激活”之间找到安全窗口，是临床转化绕不开的考题。换句话说：这把“万能钥匙”能不能打开患者之门，还需要严格的 I 期剂量探索、生物标志物驱动的人群选择，以及多癌种验证。它更像一次“技术路线纠偏”——证明 Fc 工程化值得被严肃对待，而不是“GITR 已经成药”。06. 类器官：检验“免疫激动剂”的新一代试验场从产业视角看，这类研究的价值还在于提示了一个更紧迫的问题：如何在一款免疫激动剂进入人体之前，就把它“试”得更准？ GITR 十六年翻车史的教训之一，是临床前模型（小鼠同源肿瘤模型）与人体疗效的脱节。而患者来源的类器官-免疫共培养技术，正在成为弥补这一鸿沟的候选工具：其一，人源化“疗效试纸”。将患者的肿瘤类器官与患者自身的免疫细胞（外周血单个核细胞、肿瘤浸润淋巴细胞）共培养，可以在体外重建“患者版”的肿瘤免疫微环境——直接测试 Fc 优化的 GITR 激动剂（或其他免疫激动剂）能否：清除 Treg、激活 CD4/CD8、诱导肿瘤杀伤。这比小鼠模型更贴近“这位患者”的真实生物学。其二，FcγR 个体差异的体外分层。既然 FcγR 基因型影响 ADCC，那么把不同基因型供者的免疫细胞与同一患者肿瘤类器官配对共培养，可以在体外直接量化“这位患者能获得多强的 ADCC/ADCP”——为临床入组提供功能学证据，而不是只靠基因型推断。其三，联合方案的“排列组合实验室”。免疫激动剂几乎不会单药上市，总要和 PD-1、CTLA-4、化疗、放疗联用。类器官-免疫共培养平台可以高通量比较多种联合方案在同一患者模型上的杀伤差异，为新药研发的联合开发策略提供数据支撑——这正是 GITR 这类“机制复杂、组合众多”的免疫激动剂最需要的临床前工具。科途医学长期构建的，正是这套“患者来源”的底层能力：以患者来源的肿瘤类器官疾病模型为核心，覆盖胰腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等主要瘤种，提供药敏检测、耐药机制解析、类器官-免疫共培养评价、PDOX/PDX 体内模型验证等一体化服务——让“免疫激动剂该不该用、和谁联用、哪位患者能用”，在进入人体之前就有更接近真相的答案。平台累计服务新药研发客户 70 余家、测试新药实体 600 余个、支持 IND 申报超 36 项。结语 GITR 的十六年，是肿瘤免疫领域一堂昂贵的课：一个机制上完美的靶点，可能因为一把“钝钥匙”（Fc 段）而十年空转；而工程化思维的介入，能让同一个靶点焕然一新。魏茨曼团队这篇 Nature Cancer的价值，不在于“GITR 又行了”，而在于它给出了一个可复用的方法论：用 Fc 蛋白工程 + 糖基工程，把 TNFR 超家族激动剂的“信号递送”从粗放变成精准，甚至解锁全新的细胞互作机制（CD4-DC crosstalk）。这盏灯，照亮的可能不止 GITR——4-1BB、OX40、CD40 这些“同门师兄弟”，或许都值得用同一套方法重做一遍。而对于整个行业，教训始终如一：在把小鼠里的“神药”送进人体之前，请先用更接近人的模型，把它试得再仔细一点。参考文献 Avraham Y, Barth N, Yair Bar-On T, et al. Fc-optimized GITR antibody enhances a CD4 T cell–dendritic cell crosstalk to promote antitumor immunity. Nature Cancer, 2026-08-05. Sarah Chan, et al. An anti-PD-1–GITR-L bispecific agonist induces GITR clustering-mediated T cell activation for cancer immunotherapy. Nature Cancer, 2022. Mar; 3(3): 337-354. Davar D, Zappasodi R. Targeting GITR in cancer immunotherapy - there is no perfect knowledge. Oncotarget. 2023 Jun 19;14:614-621.

2026-08-04

·生命科学那些事儿

专利悬崖为何让大药企变成热锅上的蚂蚁？深度拆解

8月3日，英国《金融时报》报道，阿斯利康与百时美施贵宝曾讨论合并。如果交易成真，合并后的公司市值将接近4000亿美元。目前消息的真实性还有待确认，但这条消息有意思。百时美施贵宝的Eliquis、Opdivo等重磅产品正逼近失去市场独占权（Loss of Exclusivity，LOE）的节点。过去几年，它已经连续收购和引进管线。而这只是一个开始，也是专利悬崖给大药企造成的恐慌的一个缩影。今天小编给大家深度剖析下，专利悬崖为什么会让大药企们像热锅上的蚂蚁？ 01 专利到期，为什么会变成“悬崖”？药企为什么突然这么着急？这两年，“专利悬崖”成了解读BD和并购的万能钥匙。绝大多数创新药都逃不掉“专利到期，仿制药上市”的命运。把收入结构、研发周期和交易放在一起，才发现它远不止一项法律风险。专利悬崖的本质，是一家药企已经看见未来收入上的大洞，却只剩下有限时间去填，这是一场与时间的赛跑。创新药是一门很特殊的生意。一款药从发现、临床试验到获批上市，往往要经历十年以上。真正上市以后，留给企业收回研发投入、建立市场并赚钱的有效独占期，却没有想象中那么长。市场真正关心的不是某张专利证书何时到期，而是药物何时失去独占权。化合物、制剂和用途专利，监管保护以及诉讼和解，都可能改变仿制药或生物类似药真正入场的时间。一旦竞争闸门打开，原研药原来依靠独占获得的价格和份额就会被侵蚀。小分子药的仿制门槛相对低，往往掉得更快；生物药的生产和临床替代更复杂，下降通常慢一些，但方向相同。都是悬崖，只是坡度的区别。 2011年，辉瑞Lipitor在美国失去独占权。当年销售额约96亿美元；到2013年，只剩约23亿美元。两年时间，曾经的现金牛就被削掉了四分之三。这就是“悬崖”：研发能力没有在某一天突然消失，但收入曲线可能突然失去支撑。无数个血淋淋的前车之鉴是悬挂在这些赚得盆满钵满的药企头上的达摩克利斯之剑。图1，专利悬崖的形成机制 02 这一次，悬崖为什么被反复提起？因为一批超级重磅药的倒计时挤在了一起。 Evaluate在2026年的统计显示，到2030年底，年销售额超过3000亿美元的处方药将失去专利保护，单年到期规模在2028年达到约1040亿美元。 Keytruda、Eliquis、Opdivo、Darzalex等，都在重点名单中，每一个都是鼎鼎大名。以默沙东为例。2025年公司总收入650.1亿美元，Keytruda及其皮下制剂Qlex贡献316.8亿美元，占了接近一半。而其美国核心化合物专利节点是2028年。默沙东当然还有新的专利、适应症和皮下制剂布局，但任何一条新管线想独自接住300多亿美元，都不是容易的事。更麻烦的是，新药研发不会因为CEO着急就加速到三年。即使今天买下一条早期管线，也未必赶得上2028年的收入缺口。于是，越靠近悬崖，药企越偏爱临床后期或已经上市的资产。它们贵，但时间更确定。所以，大药企买的往往不只是一颗药。它们买的是一段研发时间，是未来收入的确定性；也是让现有销售、注册和生产体系继续运转的燃料；也是一颗定心丸。图2，专利悬崖为何在2028年前后集中 03 一条管线的价值，也被倒计时重新定价专利悬崖会形成一条很现实的价值链。早期项目想象空间大，失败风险也高；二期出现人体有效性信号后，风险骤降；到了三期或获批上市，资产已经能被放进药企的收入模型。时间越紧，买方越愿意为“去风险”付钱。这也解释了为什么很多BD采用“首付款＋里程碑＋分级提成”。买方先锁定权利，卖方保留上行空间；如果项目失败，买方不用吞下全部风险。 2025年，辉瑞以12.5亿美元付款加1亿美元股权投资，获得三生制药PD-1/VEGF双抗SSGJ-707的中国以外权利；默沙东引进礼新医药同类双抗LM-299，首付款5.88亿美元，潜在总里程碑最高27亿美元；百时美施贵宝与BioNTech合作BNT327，首付款15亿美元，另有截至2028年的20亿美元非或有周年付款。三笔交易的资产和条款并不相同，但共同信号很清楚：有临床数据、能快速进入全球开发的差异化资产，正在成为大药企争抢的“时间压缩包（血包）”。而且，就在今天，Pathos AI, Inc.宣布引进康宁杰瑞（9966.HK）自主研发的同类首创（First-in-class, FIC）新药TROP2/HER3双特异性抗体偶联药物（ADC）JSKN016，首付款1.25亿美元，潜在里程碑总额最高共计20.93亿美元。图3，康宁杰瑞公司当然，专利悬崖不是交易的唯一原因。热门靶点、利率变化、Biotech估值、监管环境和公司自身战略，都会影响价格。把每一笔BD都硬解释成“补专利悬崖”，同样是偷懒。 04 药企如何填坑？不是只有收购第一种，是尽量延长老产品的生命。新剂型、新适应症、联合用药，都可能扩大患者覆盖并形成新的专利和独占期。第二种，是靠内部研发推出接班人。这是最理想的路径，也是最不听话的路径。毕竟孩子不总是“争气”啊！第三种，是License-in。它比完整收购轻，可以同时下注多个项目，还能用里程碑把风险切开。中国创新药近两年在全球BD市场上的存在感迅速上升，正好接住了这类需求。第四种，是直接收购成熟资产。 2025年，默沙东以104亿美元收购Verona Pharma，拿到已经上市的COPD药物Ohtuvayre；强生以约146亿美元收购Intra-Cellular Therapies，获得已上市的精神疾病药物Caplyta及后续管线。价格不便宜，但产品已经产生收入，能更快进入大型药企的商业体系。第五种，是削减成本、砍掉边缘项目，把钱和人集中到最有希望的管线上。并购之后常见的裁员和研发组合收缩，并不只是“整合协同”，也是专利悬崖压力下的资源再分配。图4，药企跨越专利悬崖的五种动作 05 它会怎样重塑生物医药行业？最先变化的，是大药企与Biotech的分工。大型药企越来越像“创新整合器”：保留核心研发，同时用BD和并购吸收外部创新，再用临床、注册、生产和商业化能力把资产放大。小型Biotech则专注于把一个机制或一条管线尽快做到人体概念验证。大药企越来越成为大甲方，买买买。第二个变化，是创新资产的定价越来越两极分化。有漂亮临床数据、差异化机制和清晰适应症的项目，会被多家药企竞价；缺少差异化、离临床太远的项目，融资反而可能更难。资本不会平均灌溉整个行业，而是向能够及时填补收入缺口的少数资产集中。第三个变化，是中国Biotech正在成为全球药企的重要外部管线来源。辉瑞买三生、默沙东买礼新、百时美施贵宝买SystImmune，不只是因为“中国资产便宜”。更重要的是，中国公司在肿瘤双抗、ADC等热门方向上，已经能以更快速度拿出人体数据。未来的竞争，不再只是产品出海，而是研发能力、全球权利和临床开发节奏的重新分工。第四个变化，与做生命科学工具的人直接相关。药企同时推进更多外部管线，需要更快完成靶点验证、患者分层、药效与毒理判断，也需要更稳定的CMC、临床样本和标志物体系。单细胞、空间组学、蛋白组学、AI以及CDMO不会自动受益；但谁能减少错误决策、缩短临床试验，谁就更容易进入药企预算。正如上一篇Illumina和10x的文章所讲：为什么生命科学工具公司都在靠近药企和临床？因为药企正在用真金白银购买更快、更确定的研发决策。专利悬崖也不全是坏事。仿制药和生物类似药提高可及性，原研药企则被迫交出下一轮创新。独占权若永不结束，行业也不会有真正的新陈代谢。 06 对从业者来说，真正值得关注什么？小编更关心的，不是哪家公司下一笔会买谁，而是行业评价一项技术的尺子正在变化。以前我们容易问：数据漂不漂亮？能不能发高分文章？现在还要继续问：它能不能进入IND材料？能不能用于患者分层？能不能把大队列做得更快？能不能提高临床成功率？对Biotech来说，最值钱的不再只是一个好故事，而是可验证、可转移、可被全球开发体系接住的资产。对上游工具公司来说，最好的位置也不只是“卖给药企”，而是嵌进药企的决策链。当然，热钱追逐也会带来副作用：靶点扎堆、估值虚高、重复建设，以及资产被收购后雪藏。专利悬崖能够加速创新，也可能放大行业的羊群效应。所以，小编的一点判断是：专利悬崖不会让大药企集体掉下去，却会迫使整个行业重新分配时间、资本和研发权。有人在悬崖上延长老产品的路，有人在悬崖下承接仿制药市场，也有人搭桥，把一条新管线卖给急着过河的大药企。未来几年最贵的东西，可能不是某一个靶点。而是时间。往期推荐：从Illumina到10x：科研市场已经不够用了吗？学习笔记：基于单B技术的纳米抗体及TCE开发【含案例】一文说清抗体开发中B细胞的富集纯化方法斗胆预测：未来五年中国NGS测序的竞争格局 VHH抗体发现中有IgG1污染？干货拿走重磅！被刷屏的新靶点，会是下一个Claudin 18.2吗？参考文献： 1. [Axios转述《金融时报》：阿斯利康与BMS曾讨论合并](https://www.axios.com/2026/08/03/pharma-merger-astrazeneca-bristol-myers-squibb)，2026-08-03。 2. [Evaluate：Cliffhanger——超过3000亿美元处方药收入将在2030年前失去专利保护](https://www.evaluate.com/webinar/tactics-to-scale-the-300bn-patent-cliff/)，2026。 3. [Merck 2025 Form 10-K](https://www.merck.com/wp-content/uploads/sites/124/2026/05/MRK-12.31.2025-10K-FINAL.pdf)：Keytruda/Qlex销售额、专利节点、Verona与Cidara交易。 4. [Pfizer与三生制药完成SSGJ-707许可协议](https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-completes-licensing-agreement-3sbio)，2025-07-24。 5. [Merck引进礼新医药LM-299](https://www.merck.com/news/merck-enters-into-exclusive-global-license-for-lm-299-an-investigational-anti-pd-1-vegf-bispecific-antibody-from-lanova-medicines-ltd/)，2024-11-14。 6. [BMS与BioNTech合作BNT327](https://news.bms.com/news/details/2025/BioNTech-and-Bristol-Myers-Squibb-Announce-Global-Strategic-Partnership-to-Co-Develop-and-Co-Commercialize-Next-generation-Bispecific-Antibody-Candidate-BNT327-Broadly-for-Multiple-Solid-Tumor-Types/default.aspx)，2025。 7. [Johnson & Johnson收购Intra-Cellular Therapies](https://innovativemedicine.jnj.com/our-innovation/focus-areas/neuroscience/johnson-johnson-strengthens-neuroscience-leadership-with-acquisition-of-intra-cellular-therapies-inc)，2025-01-13。 8. [Pfizer 2011年报与2012年一季度业绩](https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_reports_first_quarter_2012_results)：Lipitor失去美国独占权后的影响。 9. [Reuters：2026年一季度生物医药M&A达840亿美元](https://www.investing.com/news/stock-market-news/big-pharma-ma-set-for-mega-year-as-patent-expiries-drive-deal-urgency-4653562)，2026-05-01。添加小编微信，获取更多行业资讯。作者提示：内容由AI辅助创作。

2026-08-03

·自免药研社

PD-1靶点反向革命：从肿瘤到自免的全新赛道

🧩【开篇导读】 PD-1（Programmed Cell Death Protein 1，程序性死亡受体1）靶点因肿瘤免疫疗法而家喻户晓——帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab) 等PD-1抑制剂通过"松开免疫刹车"治疗癌症，改写了整个肿瘤治疗格局。但很少有人注意到：同一个PD-1靶点，正在自免领域上演一场"反向革命"。不同于肿瘤领域的"阻断PD-1、激活免疫"，自免领域的思路是"激活PD-1、抑制免疫"——通过PD-1激动剂（PD-1 Agonist）主动踩下免疫刹车，抑制过度活化的自身反应性T细胞，重建外周免疫耐受。截至2026年中，全球已有至少6款PD-1激动剂进入临床阶段，覆盖类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)、系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)、炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)、干燥综合征(primary Sjögrens Syndrome, pSS)、银屑病等主流自免适应症。其中Rosnilimab已推进至III期，成为全球进度最快的PD-1激动剂；礼来Peresolimab的II期数据发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)，首次在人体验证了PD-1激动剂的临床疗效；中国金赛药业GenSci120、日本明治制果ME3241也相继进入临床，形成全球竞速格局。本文将系统拆解：PD-1激动剂的核心机制是什么？与传统自免药物有何本质区别？全球六大管线各有什么差异化策略？这条全新赛道的机遇与挑战在哪里？ 🔬01 反向革命：PD-1靶点的"第二人生" 1.1 从"松刹车"到"踩刹车" PD-1靶点的发现者、诺贝尔生理学或医学奖得主本庶佑(Tasuku Honjo) 教授曾说："PD-1是免疫系统的刹车。" 在肿瘤领域，科学家们的思路是"松开刹车"——用PD-1抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路，让T细胞重新获得杀伤肿瘤细胞的能力。这一思路催生了年销售额超300亿美元的PD-1/L1抑制剂市场，彻底改变了癌症治疗范式。但在自免领域，问题恰恰相反：免疫系统不是太弱，而是太强。自身反应性T细胞失控，攻击自身组织器官，导致类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化等数十种疾病。那么，一个反直觉的问题诞生了：既然PD-1是免疫刹车，那我们能不能主动"踩下刹车"，用PD-1激动剂来抑制过度免疫？这就是PD-1激动剂的核心逻辑——同一个靶点，两种完全相反的开发方向。 1.2 为什么PD-1激动剂值得关注？当前自免疾病的治疗手段主要包括： •传统免疫抑制剂：如甲氨蝶呤、环孢素等，广谱抑制免疫系统，副作用大 •生物制剂：如TNF-α抑制剂、IL-6抑制剂、BLyS抑制剂等，靶向单一炎症因子，但仍有相当比例患者应答不佳 •JAK抑制剂：口服小分子，靶向JAK-STAT通路，但存在感染、血栓等安全性顾虑这些疗法大多是"下游阻断"——阻断炎症因子或信号通路，但没有从根源上解决"自身反应性T细胞为什么会失控"的问题。而PD-1激动剂走的是"上游调控"路线：直接激活T细胞表面的天然免疫检查点受体，恢复机体自身的免疫耐受机制。理论上，这是一种更接近生理状态、更精准的免疫调控方式。如果成功，PD-1激动剂有望成为继JAK抑制剂、生物制剂之后，自免领域的又一重大技术突破——甚至可能复刻PD-1抑制剂在肿瘤领域的辉煌。 🔬02 机制拆解：PD-1激动剂到底如何工作？ 2.1 PD-1通路的"双向性" 要理解PD-1激动剂，首先要搞清楚PD-1通路本身是如何工作的。 PD-1是表达在活化T细胞表面的一种抑制性受体，它有两个配体：PD-L1和PD-L2。当PD-1与配体结合后，会激活胞内的ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）和ITSM（免疫受体酪氨酸转换基序），招募SHP-1/SHP-2磷酸酶，进而抑制TCR下游的PI3K/Akt、ERK等活化信号通路，最终抑制T细胞的增殖、细胞因子分泌和细胞毒功能。简单说：PD-1通路被激活 → T细胞功能被抑制 → 免疫反应减弱。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞高表达PD-L1，通过激活PD-1通路来"麻痹"T细胞，实现免疫逃逸。所以我们用PD-1抑制剂来阻断这个通路，"唤醒"T细胞。而在自免疾病中，自身反应性T细胞过度活化，PD-1通路的"刹车"作用不够强。所以我们用PD-1激动剂来主动增强PD-1通路的抑制信号，给过度活化的T细胞"踩刹车"。 2.2 PD-1激动剂的三个关键机制目前研究认为，PD-1激动剂发挥作用主要通过三个层面：直接抑制T细胞活化 PD-1激动剂抗体结合PD-1受体后，通过交联作用触发PD-1的抑制性信号，直接抑制自身反应性效应T细胞的增殖和炎症因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2等）分泌。耗竭致病性PD-1high T细胞部分PD-1激动剂（如Rosnilimab、GenSci120）采用IgG1骨架，保留了ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）活性，可以选择性清除高表达PD-1的致病性T细胞（如Tfh细胞、效应T细胞），而不影响总T细胞和调节性T细胞(Treg)。这是一种"双重机制"：既通过激动PD-1直接抑制T细胞功能，又通过ADCC清除最致病的那部分T细胞。恢复免疫耐受通过增强PD-1通路的负调控作用，帮助重建外周免疫耐受，从根源上纠正自身免疫失衡状态。这与传统的"压制炎症"思路有本质区别。 2.3 关键发现：结合表位决定了是激动还是阻断 2023年1月，本庶佑团队在《Science Immunology》发表了一项里程碑式研究，揭示了一个关键发现：抗PD-1抗体是激动剂还是阻断剂，取决于它结合PD-1的哪个区域。研究团队分析了81种抗人PD-1单克隆抗体，发现： •阻断型抗体（如肿瘤领域用的PD-1抑制剂）主要结合PD-1的膜远端区域（membrane-distal region），这个区域正好是PD-L1/PD-L2的结合位点 •激动型抗体则主要结合PD-1的膜近端区域（membrane-proximal extracellular region, MPER），这个区域不参与配体结合更有意思的是，PD-1激动剂的激动活性依赖于FcγRIIB受体的交联作用——抗体的Fc段与抗原呈递细胞表面的FcγRIIB结合，才能有效交联PD-1分子，传递抑制信号。通过Fc工程化增强FcγRIIB结合，可以显著提升PD-1激动剂的免疫抑制效果。这一发现不仅解释了PD-1激动剂的分子机制，也为后续的抗体工程优化提供了明确方向。 🔬03 自免领域PD-1全球赛道：六大核心管线竞速截至2026年中，全球进入临床阶段的PD-1激动剂主要有以下6款：药物名称开发企业国家作用机制最高临床阶段主要适应症核心特点 Rosnilimab (ANB030) AnaptysBio 美国 PD-1激动剂 + T细胞耗竭剂 III期类风湿关节炎(RA)、溃疡性结肠炎(UC) 全球进度最快，双机制设计，膜近端表位 Peresolimab (LY3462817) 礼来(Eli Lilly) 美国 PD-1激动剂 IIb期类风湿关节炎(RA) 首个NEJM发表II期数据，人源化IgG1抗体 GenSci120 金赛药业中国 PD-1双重激动 + 选择性T细胞耗竭 II期 RA、SLE、IBD、pSS 中国首款PD-1激动剂，PD-1high细胞清除超90% ME3241 明治制果+FBRI 日本 PD-1激动剂单抗 I期自免/炎症疾病（广谱）本庶佑团队发现，诺贝尔奖背书，原始创新 CC-90006 BMS/新基美国 PD-1激动剂 II期银屑病最早进入临床的PD-1激动剂之一（2016年） LBL-057 - 中国 ADCC增强型PD-1激动剂VHH-Fc 临床前/早期 RA、IBD等纳米抗体格式，ADCC增强设计 3.1 赛道格局小结： •第一梯队：Rosnilimab（III期）、Peresolimab（IIb期） •第二梯队：GenSci120（II期）、CC-90006（II期） •第三梯队：ME3241（I期）、LBL-057（早期） •适应症集中：类风湿关节炎(RA)是PD-1激动剂最集中的适应症，也是验证最快的赛道 •技术分化：纯激动 vs 激动+耗竭，单抗 vs 纳米抗体 🔬04 四大重点管线深度解析 4.1 Rosnilimab：进度最快的"双机制"选手 Rosnilimab（开发代号ANB030）是美国生物技术公司AnaptysBio的核心管线，也是目前全球进度最快的PD-1激动剂——类风湿关节炎适应症已推进至III期临床。作用机制： Rosnilimab是一种IgG1型PD-1激动剂抗体，采用"双重机制"设计： PD-1激动作用：结合PD-1膜近端区域，触发抑制性信号，直接抑制T细胞活化致病性T细胞耗竭作用：通过IgG1 Fc段介导的ADCC效应，选择性清除高表达PD-1的致病性T细胞（如PD-1high Tfh细胞、效应T细胞）这种"激动+耗竭"的双重机制，理论上比单纯激动更强效——既抑制功能，又清除细胞。临床进展： •类风湿关节炎(RA)：已进入III期。IIb期数据显示，在对传统DMARDs应答不佳的RA患者中，Rosnilimab展现出显著疗效，且安全性良好。特别值得注意的是，在使用过JAK抑制剂的患者中，仍有30%的应答率，这意味着Rosnilimab可能覆盖JAK抑制剂失败的患者群体。 •溃疡性结肠炎(UC)：处于II期。6个月数据未达TPP（治疗目标产品概况），但安全性良好，公司计划2026年上半年与FDA沟通III期计划。差异化优势： •全球进度最快，III期数据有望成为行业风向标 •双机制设计，理论疗效更优 •膜近端表位结合，机制明确 4.2 Peresolimab：首个NEJM验证的先驱 Peresolimab（开发代号LY3462817）是礼来(Eli Lilly) 开发的PD-1激动剂，是首个在顶级医学期刊发表临床数据的PD-1激动剂。里程碑事件： 2023年5月，礼来在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine, NEJM)发表了Peresolimab治疗中重度活动性类风湿关节炎的IIa期临床数据（NCT04634253）。这是PD-1激动剂领域的里程碑——首次在人体临床试验中验证了PD-1激动剂治疗自免疾病的概念。临床数据要点： •研究设计：随机、双盲、安慰剂对照IIa期试验 •入组人群：对传统DMARDs、生物制剂或JAK抑制剂应答不佳的中重度RA患者 •主要终点：第12周ACR20应答率（美国风湿病学会20%改善标准） •结果：Peresolimab组显示出有临床意义的疗效，且安全性可接受后续进展： Peresolimab目前处于IIb期剂量探索研究阶段，正在进一步优化剂量方案和疗效数据。意义： Peresolimab的NEJM论文，相当于给整个PD-1激动剂赛道"盖了章"——证明了"激活PD-1抑制自身免疫"这个看似反直觉的思路，在人体中确实可行。 4.3 GenSci120：中国力量的差异化路径 GenSci120是长春金赛药业自主研发的PD-1激动剂，是中国首款进入临床的PD-1激动剂，也是全球进度第三的PD-1激动剂管线。作用机制： GenSci120被称为"PD-1双重激动与选择性耗竭抗体"： •双重激动：通过结合PD-1膜近端区域，有效激活PD-1抑制性信号通路，招募SHP2磷酸酶，抑制T细胞活化 •选择性耗竭：通过Fc介导的效应功能，选择性清除高表达PD-1的致病性T细胞，而不影响总T细胞和Treg细胞 I期临床数据亮点： 2026年2月，金赛药业发表了GenSci120的首次人体临床试验数据（NCT06827457）： •安全性：50-1000mg剂量范围内安全耐受，未观察到3级及以上药物相关不良事件 •药代动力学：良好的线性药代特征 •药效学：单次给药后，外周血中PD-1+和PD-1high T细胞显著减少，PD-1high细胞减少超过90%，而总T细胞和Treg细胞频率无显著影响这个数据非常亮眼——90%以上的PD-1high细胞清除率，说明GenSci120的选择性耗竭能力非常强。临床进展： •类风湿关节炎(RA)：II期临床已启动，2026年6月首例受试者入组 •系统性红斑狼疮(SLE)：获批临床 •炎症性肠病(IBD)：获批临床（溃疡性结肠炎+克罗恩病） •原发性干燥综合征(pSS)：获批临床适应症布局非常广，覆盖了四大主流自免疾病，是全球适应症布局最多的PD-1激动剂之一。差异化优势： •中国首款，本土市场优势明显 •PD-1high细胞清除率超90%，药效强劲 •适应症布局广泛，RA、SLE、IBD、pSS全覆盖 •金赛药业在生物药领域的产业化能力强 4.4 ME3241：诺奖得主的"原始创新" ME3241是明治制果药业(Meiji Seika Pharma) 与神户生物医学研究创新基金会(FBRI) 合作开发的PD-1激动剂，由本庶佑(Tasuku Honjo) 教授领衔的研究团队发现。背景故事：本庶佑教授是PD-1的发现者、2018年诺贝尔生理学或医学奖得主。可以说，没有人比他更懂PD-1。 ME3241正是源于本庶佑团队对PD-1通路的深度理解——既然PD-1是免疫刹车，那为什么不主动踩刹车呢？ 2023年1月，本庶佑团队在《Science Immunology》发表了PD-1激动剂的机制研究（就是前面提到的那篇里程碑论文），ME3241就是这项基础研究的转化成果。临床进展： •2026年3月，澳大利亚I期临床试验正式启动（NCT07422207） •试验设计：随机、双盲、安慰剂对照，在健康受试者中评估单次和多次静脉给药的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效动力学(PD) •预计2027年7月完成主要终点采集 •明治制果同时评估后续在日本本土开展临床的计划差异化特点： •原始创新：源于PD-1发现者本庶佑团队的基础研究，机制最"正宗" •诺贝尔奖背书：科学底蕴深厚 •广谱自免适应症：目前未锁定单一病种，面向所有免疫过度活化类自免/炎症疾病 ME3241虽然进度靠后（I期），但它的科学分量很重——毕竟，这是PD-1"亲生父亲"做的PD-1激动剂。 🔬05 技术路线分化：纯激动 vs 激动+耗竭随着赛道的发展，PD-1激动剂内部也出现了明显的技术路线分化，主要分为两大流派： 5.1 流派一：纯激动派代表：Peresolimab、ME3241（早期设计）核心思路：只通过激动PD-1受体来传递抑制信号，不依赖或不强调Fc效应功能。优势： •机制相对"干净"，纯粹利用生理免疫检查点通路 •对T细胞的影响更温和，理论上免疫抑制过度的风险更低 •安全性可能更好劣势： •疗效可能有限，单纯激动可能不足以完全压制过度免疫 •对致病性T细胞没有清除作用，停药后可能容易复发 5.2 流派二：激动+耗竭派代表：Rosnilimab、GenSci120、LBL-057 核心思路：双重机制——既通过激动PD-1直接抑制T细胞功能，又通过Fc介导的ADCC/ADCP效应选择性清除高表达PD-1的致病性T细胞。优势： •双重机制叠加，理论疗效更强 •选择性清除致病性T细胞（PD-1high Tfh、Teff等），不影响Treg和总T细胞，更精准 •清除致病细胞后，可能有更持久的疗效劣势： •机制更复杂，安全性需要更仔细评估 •ADCC效应可能导致某些T细胞亚群过度减少 •生产工艺可能更复杂目前趋势：从临床数据来看，"激动+耗竭"派似乎更占上风——Rosnilimab进度最快，GenSci120的PD-1high细胞清除率数据也非常亮眼。这可能是因为：单纯激动PD-1可能不足以"刹住"已经失控的自身免疫反应，需要同时清除最致病的那部分T细胞才能达到满意疗效。当然，最终哪个路线更好，还需要III期临床数据来验证。 5.3 其他技术变体除了两大主流路线，还有一些差异化技术路线：纳米抗体路线代表：LBL-057（VHH-Fc格式）优势：分子量小、组织穿透性强、可多价设计劣势：半衰期可能较短，需要Fc融合延长半衰期双特异性抗体路线代表：ImmTAAI（靶向β细胞+PD-1激动双特异）思路：将PD-1激动剂靶向递送到特定组织或细胞，实现局部免疫抑制，减少全身副作用应用：1型糖尿病等器官特异性自免疾病融合蛋白路线思路：PD-L2-Ig等融合蛋白，通过天然配体激活PD-1通路特点：更接近生理状态，但可能存在半衰期短、效力不足等问题 🔬06 挑战与争议：PD-1激动剂的三大未解问题 PD-1激动剂赛道虽然火热，但仍面临不少挑战和未解问题： 6.1 挑战一：疗效到底有多强？这是最核心的问题。目前PD-1激动剂的临床数据还比较早期： •Peresolimab的IIa期数据显示"有临床意义的疗效"，但具体数据（如ACR20/50/70应答率）需要详细解读 •Rosnilimab的IIb期数据积极，但尚未公布详细数据 •GenSci120只有健康人I期的PD数据，还没有患者疗效数据 PD-1激动剂的疗效能否达到甚至超越现有生物制剂（如TNF-α抑制剂、IL-6抑制剂）和JAK抑制剂？目前还没有答案。毕竟，PD-1通路是免疫系统的"刹车"，但自免疾病的发病机制非常复杂，涉及多种免疫细胞和炎症通路。单纯激活PD-1一个检查点，能否足以压制已经失控的自身免疫反应？这需要更多临床数据来验证。 6.2 挑战二：安全性边界在哪里？ PD-1激动剂的安全性是另一个关键问题。理论上，PD-1激动剂是通过增强生理免疫检查点来发挥作用，比广谱免疫抑制剂更安全。但实际情况可能更复杂：感染风险 PD-1通路在抗感染免疫中也发挥重要作用。全身性激活PD-1会不会增加感染风险？特别是结核、乙肝等潜伏感染再激活的风险？肿瘤风险这是一个反直觉但必须考虑的问题：PD-1抑制剂是抗癌的，那PD-1激动剂会不会增加肿瘤风险？目前的临床数据（I/II期）还没有看到明显的肿瘤信号，但长期使用的肿瘤风险需要长期随访数据来评估。不过值得注意的是：自免疾病患者本身就有更高的淋巴瘤等肿瘤风险，而且传统免疫抑制剂也有肿瘤风险。PD-1激动剂的肿瘤风险是否比现有药物更高，还需要对比研究。免疫抑制过度 PD-1激动剂会不会导致免疫抑制过度，出现类似免疫缺陷的表现？这也是需要关注的问题。 6.3 挑战三：适应症选择和患者分层 PD-1激动剂适合哪些自免疾病？适合哪类患者？目前的开发主要集中在类风湿关节炎，但自免疾病有上百种，PD-1激动剂的适应症潜力有多大？从机制上看，PD-1激动剂可能更适合T细胞驱动明显的自免疾病，如RA、SLE、MS、IBD等。但具体哪些疾病、哪些亚型患者应答最好，还需要更多临床探索。另外，是否有生物标志物可以预测PD-1激动剂的应答？比如PD-1表达水平、T细胞亚群特征等。精准的患者分层，对提高临床试验成功率非常重要。 🔬07 未来展望：自免领域的下一个"PD-1时刻"？ 7.1 PD-1激动剂会复刻肿瘤领域的辉煌吗？这是很多人都在问的问题。客观说，PD-1激动剂在自免领域的地位，可能不会像PD-1抑制剂在肿瘤领域那样"神"。原因有几个：自免疾病的机制更复杂：肿瘤主要是"免疫监视失效"，而自免疾病涉及多种免疫细胞、炎症通路和自身抗原，单一靶点很难通吃现有治疗手段已经很多：自免领域已经有传统DMARDs、生物制剂、JAK抑制剂等多种选择，PD-1激动剂是"锦上添花"还是"雪中送炭"，还不好说安全性要求更高：自免疾病大多是慢性病，需要长期用药，对安全性的要求比肿瘤更高但这并不意味着PD-1激动剂没有价值。 7.2 PD-1激动剂的真正价值在哪里？我们认为，PD-1激动剂的真正价值在于：它提供了一种全新的、更接近生理状态的免疫调控方式。与传统的"压制炎症"不同，PD-1激动剂走的是"恢复免疫耐受"的路线——如果成功，它可能： •对现有药物应答不佳的患者有效（如JAK抑制剂失败的患者） •有更持久的疗效，甚至可能实现"停药不复发" •安全性更好，适合长期使用 •可以与其他药物联合使用，实现更深度的疾病控制 7.3 未来几年的关键节点未来3-5年，将是PD-1激动剂赛道的关键验证期： •2027-2028年：Rosnilimab的III期数据读出，将首次验证PD-1激动剂的注册临床疗效 •2026-2027年：Peresolimab的IIb期数据、GenSci120的II期数据陆续读出 •2027年后：更多适应症（SLE、IBD、MS等）的临床数据读出 •长期安全性数据：随着用药时间延长，感染、肿瘤等长期安全性数据逐渐积累如果Rosnilimab的III期成功，PD-1激动剂赛道将迎来爆发——更多药企会涌入，更多适应症会被探索，整个自免领域的治疗格局可能被重塑。如果失败，这条赛道可能会沉寂一段时间，但"激活免疫检查点治疗自免"的思路不会消失，可能会以更优化的形式（如双特异、联合治疗等）继续探索。无论如何，PD-1靶点的"反向革命"已经开始。从肿瘤到自免，同一个靶点，两种完全相反的开发方向——这本身就是免疫学的魅力所在。 🔬08、全文总结 1.PD-1靶点正在自免领域上演"反向革命"：不同于肿瘤领域的"阻断PD-1、激活免疫"，自免领域通过PD-1激动剂"激活PD-1、抑制免疫"，为自免疾病提供了全新的治疗思路。 2.全球已有6款PD-1激动剂进入临床：Rosnilimab（III期，RA）进度最快；Peresolimab（IIb期，RA）首个在NEJM发表临床数据；GenSci120（II期，RA/SLE/IBD/pSS）是中国首款；ME3241（I期）源于本庶佑团队的原始创新；CC-90006和LBL-057也在各自赛道推进。 3.技术路线分化明显："纯激动派"机制干净但疗效可能有限；"激动+耗竭派"双重机制叠加，理论疗效更强，目前临床进展更快。 4.仍面临三大挑战：疗效强度有待验证、安全性边界需要探索、适应症选择和患者分层需要优化。 5.未来3-5年是关键验证期：Rosnilimab的III期数据将是行业风向标。如果成功，PD-1激动剂有望成为自免领域的下一个重大突破；即使不及预期，"激活免疫检查点治疗自免"的思路也具有重要的科学价值。 📌信息来源 1.Meiji Seika Pharma. Initiates Phase I clinical trial of ME3241 anti-PD-1 agonist antibody[R]. Corporate Official Release, 2026-03-12. 2.Suzuki K, Tajima M, et al. Anti–PD-1 antibodies recognizing the membrane-proximal region are PD-1 agonists that can down-regulate inflammatory diseases[J]. Science Immunology, 2023, 8(79): eadd4947. 3.Tuttle J, et al. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(20): 1853-1863. 4.AnaptysBio. Positive Rosnilimab Data Updated Through Six Months in Robust Phase 2b Trial in RA[R]. Corporate Official Release, 2025. 5.金赛药业. GenSci120注射液临床试验申请获得批准[R]. 公司公告, 2025. 6.金赛药业. 金赛药业国际化再加速：两款创新药获美国FDA临床许可[R]. 公司新闻, 2026-06-04. 7.ClinicalTrials.gov. NCT07422207: Study of ME3241 in Healthy Adult Volunteers[EB/OL]. 2026. 8.ClinicalTrials.gov. NCT04634253: A Study of LY3462817 in Participants With Rheumatoid Arthritis[EB/OL]. 9.Patsnap. Rosnilimab anti-PD-1 for rheumatoid arthritis enters Phase III[R]. Industry Analysis, 2026-04-23. 10.Luu et al. Immune inhibitory receptor agonist therapeutics[J]. Frontiers in Immunology, 2025. 2026年7月全球自身免疫疾病领域创新药研发进展头部跨国药企卫材（Eisai Co., Ltd.）在自身免疫性疾病领域的布局跨国药企默沙东 MSD在自免领域的商业化+在研临床管线布局日本田边制药（Tanabe Pharma ）在自身免疫疾病领域的商业化和临床管线布局自免领域Top14跨国药企适应症布局和研发汇总跨国药企大冢制药（Otsuka ）在自身免疫疾病领域的商业化+精准临床管线布局日本头部跨国制药企业|协和麒麟（Kyowa Kirin）在自免领域的管线布局全球12+头部跨国药企在自身免疫性疾病领域的布局日本跨国药企第一三共（Daiichi Sankyo）在自身免疫疾病领域的布局跨国生物公司|渤健（Biogen）在自身免疫疾病领域的商业化产品+临床在研管线+临床管线竞争梳理制药巨头吉利德科学（Gilead）自身免疫与炎症领域管线跨国药企安进（Amgen）自身免疫疾病领域管线百时美施贵宝（BMS）自身免疫疾病领域管线全球制药企业优时比（UCB）自免领域管线跨国药企|武田制药Takeda|在自身免疫疾病领域的布局（商业化和临床管线）葛兰素史克（GSK）在自免和炎症领域的布局|3款重磅药 + 8 条临床管线！跨国药企|辉瑞（Pfizer）在自身免疫疾病领域的商业化产品与临床研发管线跨国药企|阿斯利康自身免疫疾病领域商业化产品和临床管线跨国药企|罗氏（Roche）在自免领域的商业化产品及临床管线自免领域|通用型CAR-T产品新进展|全球首款靶向CD19与CD38双靶点的通用型CAR-T：FT839 美万亿美元市值制药巨头|礼来（Eli Lilly & Co.）|自身免疫疾病领域商业化产品和临床管线瑞士全球性制药公司|诺华Novartis自身免疫疾病领域商业化产品和临床管线勃林格殷格翰|那米司特（Nerandomilast）治疗特发性肺纤维化（IPF）与进展性肺纤维化（PPF）的两项全球多中心 III 期临床试验回溯总结跨国药企|艾伯维（AbbVie）自身免疫疾病领域|商业化产品和临床管线跨国制药巨头|赛诺菲（Sanofi）|自身免疫与炎症领域：商业化产品和临床管线迎接七月|自身免疫疾病领域IL-17A靶点临近上市资产重磅 BD 合作跨国制药巨头Johnson & Johnson Pharmaceutical（强生制药）自身免疫疾病领域核心产品与临床管线 2026年6月全球自身免疫性疾病创新药研发进展跨国药企全球 Top15|在自身免疫疾病领域的商业布局与重点研发管线中国本土创新药企（不含跨国药企）在自免领域的布局总结 CD38单抗达雷妥尤单-治疗系统性红斑狼疮单臂Ⅱ期临床试验完整总结再闯港股IPO！岸迈生物凭差异化TCE技术，改写自免创新竞争格局突破SLE治疗瓶颈！惠和生物CC312解锁自免TCE一年长效免疫重置新范式 Kali Therapeutics, Inc：可控型T细胞衔接技术，重塑自身免疫疾病精准治疗赛道肠道菌群：自身免疫病的关键诱因【版权说明】：本公众号欢迎分享朋友圈或大群，但谢绝媒体或机构未经授权转载至其他平台。【免责声明】：本公众号所有文章仅作信息交流之目的，且已注明创作信息和数据来源。不构成任何诊疗建议、用药指导或投资决策参考。文中观点不代表自免药研社立场，亦不代表自免药研社支持或反对文中观点。药物研发具有不确定性，实际研发进度与结果可能与预期存在差异，具体请以企业官方与监管机构最新披露为准。分享，点赞，在看，自免领域新知

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
银屑病	临床1期	美国	AnaptysBio, Inc.	2022-03-15
斑块状银屑病	临床1期	美国	Celgene Corp.	2018-01-04
斑块状银屑病	临床1期	加拿大	Celgene Corp.	2018-01-04

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2012	N/A	晚期恶性实体瘤	240	BMS-936558	遞壓醖艱夢鏇顧齋淵簾(鑰鹽獵齋廠繭積膚鑰鏇) = 簾遞顧壓繭壓鑰鹽艱鏇膚艱繭範觸觸繭顧壓獵 (繭襯窪鏇遞繭製膚觸餘 ) 更多	-	2012-06-20
ASCO2012	N/A	黑色素瘤	240	BMS-936558	壓鹹築繭製鹽獵顧遞齋(壓製鬱簾憲憲顧襯齋願) = 憲顧壓獵壓餘鹹衊簾觸網壓鑰壓網選願衊觸築 (鏇積衊淵選憲鏇顧壓鏇 ) 更多	-	2012-05-20
ASCO2012	临床1期	-	240	BMS-936558 10 mg/kg	顧製築鹹範簾衊淵選醖(廠積顧願蓋蓋鬱艱積壓) = 艱餘齋網襯願蓋餘簾鹽鹽構鹹觸窪鹽願壓鑰積 (廠鑰獵壓簾獵窪鹽廠繭 )	-	2012-05-20
ASCO2012	临床1期	-	240	BMS-936558 1 mg/kg	鑰淵鏇遞蓋壓蓋顧窪觸(夢觸壓鏇蓋範夢蓋範壓) = 餘憲餘艱鹹簾窪膚鬱壓蓋憲憲醖鑰選繭窪網醖 (網膚鏇廠夢鹽壓蓋範齋 )	-	2012-05-20