Nivolumab

编者按：根据国际癌症研究机构（IARC）发布的统计数据，2022年因结直肠癌而去世的患者超过90万例，在癌症相关死亡中高居第二位。值得警惕的是，近年多项流行病学研究显示，结直肠癌正呈现显著的“年轻化”趋势。数十年来，结直肠癌的治疗领域实现了从单一手段到多手段综合治疗的深刻变革，其中每一步突破都凝聚着学术、产业界的努力。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括结直肠癌在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。 在公元10世纪的医学文献中，有这样一段描述：“患者频繁想排便，却因肠道阻塞久久无法排出，只能长时间滞留在厕所。”从现代医学的角度来看，这很有可能是肠道肿瘤导致肠梗阻的最早临床观察之一。 随着19世纪显微镜技术的发展，肿瘤学从经验观察走向微观解析。1838年，细胞学说被首次提出，明确“细胞是生命的基本结构单元”。几乎同一时期，科学界进一步提出癌症由异常细胞增殖而来，并可能借助血管扩散至全身。到19世纪末，“癌症源于细胞异常增生”的理论逐渐成为主流，为理解包括结直肠癌在内的各类实体瘤机制奠定了理论基础。 图片来源：123RF 尽管对癌症本质的认识不断深化，结直肠癌的治疗方式却长期局限于手术。对于无法切除或已发生转移的患者而言，疾病的复发率高、生存率不理想。直到化疗出现，结直肠癌才真正进入“全身治疗”的新阶段。 结直肠癌化疗进化历程 结直肠癌化疗的关键突破来自1957年。威斯康星大学的查尔斯·海德尔伯格（Charles Heidelberger）团队注意到肿瘤细胞对尿嘧啶的需求远高于正常细胞，于是提出了利用结构类似物干扰肿瘤代谢的设想。研究者随后将目光锁定于脱氧尿苷二磷酸（dUMP）转化为脱氧胸苷酸的关键步骤，最终成功合成了5-氟尿嘧啶（5-FU）。 然而，最初的5-FU单药治疗效果有限：转移性结直肠癌患者中位总生存期（mOS）仅7.7个月，客观缓解率（ORR）约10%。直到20世纪80年代临床中加入可增强5-FU效应的亚叶酸后，mOS才上升至12.2个月，ORR提升至26%。 随后，更多化疗药物的出现推动着结直肠癌治疗效果的提升。Eloxatin（oxaliplatin，奥沙利铂）、Camptosar（irinotecan，伊立替康）陆续问世，这两种药物也被用于与5-FU联合治疗。在此基础上，5-FU/亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康的三药联合方案进一步出现，将转移性结直肠癌的mOS提升至22.6个月，是早期单药5-FU时代的近3倍。 图片来源：123RF 进入21世纪，化疗治疗策略的突破持续出现。2001年，口服Xeloda（capecitabine，卡培他滨）获批用于一线治疗，其疗效接近静脉注射的5-FU/亚叶酸，但治疗方式要更便利，提高了依从性。2015年，曲氟尿苷/替匹嘧啶复方制剂获批用于三线治疗，使难治性患者的mOS从5.3个月提升到7.1个月。 不过，由于化疗药物会“无差别攻击”正常细胞与肿瘤细胞，这也带来了药物毒性和耐受性问题。正是这些限制，促使科研与临床转向更精准的方向——靶向治疗与免疫治疗，为结直肠癌治疗打开了新的篇章。 靶向疗法接力抗癌 随着分子生物学技术的不断进步，结直肠癌背后的驱动机制逐渐明晰，靶向疗法也逐渐登上治疗舞台。这类疗法通过精准识别并阻断肿瘤生长与转移相关的关键信号通路，实现“定点打击”。 在众多靶点中，血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）尤为重要，它们的异常表达在结直肠癌中较为常见。 2004年，首个靶向VEGF的抗体药物Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）获FDA批准，用于治疗转移性结直肠癌。其后，抗血管生成药物不断出现：抗VEGF-A融合蛋白Zaltrap（aflibercept，阿柏西普）、抗VEGFR2抗体Cyramza（ramucirumab，雷莫西尤单抗）陆续获批用于二线治疗；口服多靶点VEGFR抑制剂爱优特（呋喹替尼）也先后获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国FDA批准用于转移性结直肠癌治疗，进一步丰富了临床选择。 另一方面，EGFR同样是肿瘤细胞增殖的重要驱动因子。其在结直肠癌中的过度表达会持续向细胞传递生长信号，使肿瘤不断扩张。抑制EGFR也成为阻断肿瘤增殖的有效策略。2004年，Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）获批用于化疗失败后的治疗；2006年，Vectibix（panitumumab，帕尼单抗）作为全人源化抗体进一步补充了同类治疗选择，并因免疫原性更低而提升了使用体验。 图片来源：123RF 然而，随后大量研究发现，携带KRAS基因突变的患者对EGFR抑制剂无反应，这一发现也促使临床上将KRAS检测纳入标准流程。值得一提的是，多年来KRAS一直被视为“不可成药”靶点，但近年来终于迎来突破。两款KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）与Krazati（adagrasib）相继获FDA批准，并联合EGFR抗体用于经治的KRAS G12C突变型结直肠癌患者，填补了长期的治疗空白。 BRAF靶点同样是结直肠癌精准治疗的重要方向。BRAF V600E是其中最常见且预后较差的一类突变，在结直肠癌中约占8%。2020年，口服BRAF抑制剂Braftovi（encorafenib，恩考芬尼）联合西妥昔单抗获FDA批准，用于至少接受过一次治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，为这类患者提供了真正的靶向治疗选择。 多激酶抑制剂的加入为治疗体系提供了另一种思路，用于一次性阻断多个与肿瘤进展相关的通路。2012年，Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）获批用于三线治疗，其可同时抑制BRAF、VEGFR1/2/3等多种激酶。在经多线治疗后的患者中，瑞戈非尼可将中位总生存期从5.0个月延长至6.4个月，为难治性患者提供了宝贵的后线选择。 今年，Cancer Cell的一篇论文还为进一步克服KRAS、EGFR靶向疗法耐药性提供了新方向。研究发现，在两种靶向疗法的治疗压力下，结直肠癌细胞会朝另一种上皮细胞状态转变，以此逃避药物的杀伤。而通过抑制该转变途径中的关键分子FGFR3，则可以重新提升靶向治疗效应。 解锁免疫系统的抗癌潜能 在靶向治疗不断拓展边界的同时，免疫治疗也成为结直肠癌治疗领域的重要突破口，为部分患者带来了前所未有的生存希望。 免疫治疗的核心思路，是重新激活机体自身的T细胞，让免疫系统重新识别并清除肿瘤细胞。其中最关键的调控靶点，正是PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点。这些分子原本承担着“免疫刹车”的功能，防止免疫系统过度反应，却常被肿瘤“劫持”，用来逃避免疫监视。免疫检查点抑制剂正是通过解除这些“刹车”，恢复免疫系统对肿瘤的攻击能力。 图片来源：123RF 在结直肠癌人群中，微卫星高度不稳定（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR）是具有代表性的分子特征。这类肿瘤由于DNA修复机制受损，会不断积累基因突变，从而产生大量异常蛋白，显著提高肿瘤的“可识别性”。也正因如此，MSI-H/dMMR型结直肠癌对免疫治疗尤为敏感，成为最早从免疫治疗中明确获益的结直肠癌亚型。 2017年，PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）获得FDA加速批准，用于MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌化疗失败后的二线治疗。随后，Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）在2020年被批准用于该分子亚型的一线治疗，标志着免疫治疗正式前移至初始治疗阶段。 在关键临床研究中，帕博利珠单抗单药将患者疾病进展或死亡风险降低了约40%；其中位无进展生存期达到16.5个月，较标准化疗组的8.2个月实现翻倍；两年无进展生存率也由化疗的19%提高至48%。除上述两款核心药物外，更多免疫检查点抑制剂也正陆续进入结直肠癌治疗版图。 寻找新线索 当下，科学家们仍在在寻找结直肠癌的发生新机制，努力提供更多治疗靶点。一些新兴研究将目光放在了特殊的RNA上。例如，今年的一篇《自然-通讯》论文发现，有些环状RNA会在结直肠癌中高度表达，它们通过RNA之间的相互作用促进癌细胞增殖和肿瘤发展。而借助一种特殊的锁核酸靶向环状RNA的相互作用，则能有效阻止结直肠癌进展。 此外，今年《自然》子刊的另外两篇论文不约而同地提到了转运RNA（tRNA）修饰与结直肠癌的联系。其中一项研究发现tRNA尿苷（U34）甲基化酶ALKBH8通过调控特定密码子的翻译效率促进结直肠癌进展；另一项研究则指出，TRMT6 介导的 tRNA 的 N1-甲基腺苷（m1A）修饰，能加速组蛋白合成并促进结直肠癌发生发展。这些发现都为深入理解结直肠癌进程的分子机制提供了新视角，也有望带来更多可以针对的结直肠癌治疗靶点。 根据公开资料，目前有超过1000种结直肠癌疗法已进入临床开发阶段，针对上百种不同的靶点，疗法类型涵盖小分子、单抗、ADC、多特异性抗体、寡核苷酸疗法、多肽、靶向蛋白降解、溶瘤病毒等多种类型。 这些潜在疗法的背后，离不开全球医药创新生态的紧密协作。作为医药创新的赋能者，药明康德多年以来通过其一体化、端到端的CRDMO平台，为包括结直肠癌在内的广泛疾病新药研发提供从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的支持，助力全球合作伙伴加速创新疗法面世，早日造福病患。在全球监管机构批准的结直肠癌治疗药物中，药明康德很高兴能为其中一些疗法提供赋能支持。 在科学力量的推动下，相信更多创新疗法将不断涌现，为患者带来更光明的未来。展望未来，药明康德也将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。 参考资料： [1] Cervantes, A et al. “Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 34,1 (2023): 10-32. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.003 [2] Colorectal Cancer. 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2022年7月《Lancet Oncology》发表《信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药IBI305及化疗用于EGFR突变型非鳞状非小细胞肺癌经EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗进展后患者（ORIENT-31）：一项随机、双盲、多中心、3期试验的首次期中分析结果》 摘要 背景 VEGF抑制剂可以增强免疫治疗的疗效。然而，尽管初始反应率高，但几乎所有接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者最终都会产生治疗耐药。本研究旨在评估与培美曲塞和顺铂单用相比，信迪利单抗联合或不联合IBI305，加用培美曲塞和顺铂，治疗经EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的局部晚期或转移性EGFR突变型非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。 方法 这项随机、双盲、多中心、3期试验在中国的52家医院进行。符合入组条件的受试者为年龄18-75岁、患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌并伴有EGFR突变、在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展、美国东部肿瘤协作组体力状态评分为0或1分、至少有一个可测量病灶、且预期寿命至少为3个月的成人。受试者按区组随机法被随机分配（1:1:1）接受信迪利单抗（200 mg）联合IBI305（15 mg/kg）加培美曲塞（500 mg/m²）和顺铂（75 mg/m²）、信迪利单抗联合培美曲塞和顺铂、或培美曲塞和顺铂（单纯化疗）治疗，随机分层因素为性别和是否存在脑转移。所有研究药物在每个周期的第1天静脉给药，每3周一次。除顺铂仅在前四个周期给药外，治疗持续24个月，或直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回知情同意、死亡或其他方案规定的情况，以先发生者为准。主要终点是意向治疗人群的无进展生存期。本文报告首次计划的期中分析结果，呈现信迪利单抗联合IBI305加化疗组与单纯化疗组比较的无进展生存期数据。信迪利单抗联合培美曲塞和顺铂组的无进展生存期数据尚不成熟，本文未报告。本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT03802240（招募中）。 结果 在2019年7月11日至2021年7月31日期间，936例患者接受了筛选，其中444例被随机分配（信迪利单抗联合IBI305加化疗组148例，信迪利单抗联合化疗组145例，单纯化疗组151例）。本次期中分析的数据截止日期为2021年7月31日。中位随访9.8个月（四分位距 4.4–13.3）后，信迪利单抗联合IBI305加化疗组与单纯化疗组相比，无进展生存期显著延长（中位数 6.9个月 [95% CI 6.0–9.3] 对比 4.3个月 [4.1–5.4]；风险比 0.46 [0.34–0.64]；p<0.0001）。最常见的3级或4级治疗相关不良事件是中性粒细胞计数减少（信迪利单抗联合IBI305加化疗组30例 [20%] 对比 信迪利单抗联合化疗组26例 [18%] 对比 单纯化疗组27例 [18%]）、白细胞计数减少（17例 [11%] 对比 12例 [8%] 对比 13例 [9%]）和贫血（18例 [12%] 对比 10例 [7%] 对比 15例 [10%]）。信迪利单抗联合IBI305加化疗组有6例患者发生了潜在治疗相关死亡（肠梗阻、胃肠道出血和骨髓抑制各1例，以及3例死因不明），单纯化疗组有1例患者发生了潜在治疗相关死亡（死因不明）。 结论 在此次期中分析中，对于经EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的EGFR突变型非小细胞肺癌患者，信迪利单抗联合IBI305加顺铂和培美曲塞方案总体有效且耐受性良好。 资助 信达生物制药与国家自然科学基金。 研究背景 本研究前的证据 EGFR靶向治疗是携带EGFR突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的标准治疗。然而，几乎所有患者最终都会对EGFR靶向治疗产生耐药，此后可用的后续治疗方案很少。 我们使用检索词“非小细胞肺癌”、“EGFR”、“PD-L1”、“PD-1”、“化疗”、“贝伐珠单抗”、“免疫治疗”、“二线”和“进展”，在PubMed数据库进行了检索，时间范围为建库至2019年7月11日，无语言限制。尽管多项高质量的随机3期试验表明免疫治疗改善了晚期非小细胞肺癌患者的结局，但由于在初步研究中疗效较低，携带EGFR突变的患者被排除在PD-L1或PD-1抑制剂单药治疗的试验之外。然而，临床前和临床研究表明，通过联合VEGF抑制剂以逆转VEGF介导的免疫抑制，可能会增强PD-1和PD-L1抑制剂的疗效。随后，3期IMpower150试验表明，在包括EGFR突变患者在内的非小细胞肺癌患者中，在PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和含铂双药化疗基础上加用VEGF抑制剂贝伐珠单抗，相比贝伐珠单抗联合含铂化疗能提高疗效。此外，IMpower150的一项亚组分析显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗在50例既往接受过EGFR靶向治疗的EGFR突变患者中提供了生存获益。 本研究的附加价值 尽管既往EGFR靶向治疗失败的非小细胞肺癌患者的治疗选择通常包括含铂化疗，且生存结局较差，但阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗已在该患者群体中显示出有希望的疗效（IMpower150试验中患者数量较少的亚组分析）。据我们所知，ORIENT-31是首个大型、前瞻性、随机、3期试验，旨在研究贝伐珠单抗生物类似药IBI305联合PD-1抑制剂信迪利单抗及化疗，用于治疗既往EGFR靶向治疗失败、携带EGFR突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者。我们的结果显示，与单纯培美曲塞和顺铂化疗相比，信迪利单抗联合IBI305加培美曲塞和顺铂化疗增强了抗肿瘤活性，带来了无进展生存期获益，且安全性可接受。这一无进展生存期获益在多个患者亚组中保持一致，包括伴有脑转移的患者。 所有可用证据的意义 ORIENT-31的结果支持使用信迪利单抗联合IBI305加培美曲塞和顺铂化疗，治疗既往EGFR靶向治疗失败的EGFR突变型非鳞状非小细胞肺癌患者。这是一个重要的进展，因为在初步研究中，此类患者从PD-1或PD-L1单药治疗中获益甚微，目前治疗选择稀缺且预后不良。然而，需要更长时间的随访来评估IBI305和信迪利单抗对观察到的治疗效果的具体贡献。正在进行中的KEYNOTE-789 (NCT03515837) 和 CheckMate 722 (NCT02864251) 研究的结果也将为免疫治疗联合化疗在该患者群体中的作用提供更多数据。 引言 EGFR酪氨酸激酶抑制剂是EGFR突变型非鳞状非小细胞肺癌患者的标准一线治疗[1]。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼自2018年4月在美国和2019年9月在中国获批以来，已成为此背景下的优选治疗。第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼或达可替尼，也在此背景下获批使用[1]。尽管初始反应率高，但几乎所有患者都会对EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生治疗耐药，一线治疗的中位无进展生存期范围在8.0至19.3个月之间[2-5]。对于接受第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的患者，以及对于接受第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展且无Thr790Met突变的患者，可用的替代治疗方案极少[1]。通常推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗[1]；然而，其生存获益有限。因此，对于接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的EGFR突变型非小细胞肺癌患者，需要新的治疗选择。 过去十年的进展极大地扩展了无驱动基因突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗选择，包括免疫检查点抑制剂[6]。然而，尚未有证据显示EGFR突变型非小细胞肺癌患者能从PD-1或PD-L1抗体单药治疗中获得无进展生存期或总生存期获益，因此，该患者群体通常被排除在免疫治疗试验之外。尽管免疫检查点抑制剂单药治疗的结果令人失望，但初步证据表明，将PD-1或PD-L1抑制剂与化疗、VEGF抑制剂或两者联合，可以改善酪氨酸激酶抑制剂治疗失败患者的结局[7]。转化研究[8,9]的结果表明，既往的EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗与EGFR突变型非小细胞肺癌肿瘤微环境的改变相关，这些改变可能导致更高的免疫原性，包括PD-L1表达增加和肿瘤突变负荷增加[8]。此外，有证据表明VEGF抑制剂具有免疫增强作用[9]。例如，VEGF会限制未成熟树突状细胞中NF-κB的活化，导致树突状细胞成熟受抑制，最终造成免疫诱导效率低下[9]。因此，通过VEGF靶向治疗来调节VEGF介导的免疫抑制，可以增强免疫治疗的疗效，这一策略得到了多项临床前和临床研究的支持[10-12]。3期IMpower150研究[7,13]的一项探索性亚组分析显示，贝伐珠单抗联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗进行VEGF阻断，在既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的转移性EGFR突变型非小细胞肺癌患者中具有良好的疗效。基于这一结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗获得了欧洲药品管理局对此适应症的批准[14]。然而，当前支持这些治疗策略的数据来自样本量较小的探索性分析或单臂研究。因此，迫切需要一项针对EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的EGFR突变型非小细胞肺癌患者，评估免疫治疗联合VEGF抑制剂加化疗的前瞻性、随机、3期研究，这一需求构成了本研究的基本原理。 信迪利单抗是一种重组全人源IgG4抗PD-1单克隆抗体。临床前数据显示，信迪利单抗对PD-1的亲和力高于帕博利珠单抗或纳武利尤单抗[15]。在一项随机、双盲、3期试验中，对于未经治疗且无EGFR或ALK基因组肿瘤突变的非小细胞肺癌患者，信迪利单抗联合化疗与单纯化疗相比，显著延长了无进展生存期和总生存期，且安全性可控[16,17]。IBI305是抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗的生物类似药[18,19]。在一项纳入450例非小细胞肺癌患者的3期研究中，IBI305与贝伐珠单抗显示出相当的临床疗效和安全性[20]。鉴于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗所报道的有希望的结果，我们假设IBI305联合信迪利单抗及化疗，可能成为接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者的一种有效治疗方案。 本研究旨在评估与培美曲塞和顺铂（单纯化疗）相比，信迪利单抗联合或不联合IBI305加培美曲塞和顺铂，用于治疗接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性EGFR突变型非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。 方法 研究设计和参与者 这项随机、双盲、多中心、3期试验在中国52家医院进行（附录2第1-2页）。为减少偏倚、生成更可靠的数据并提高参与者的依从性，本研究于2019年3月28日由开放标签设计改为双盲设计。合格的参与者为年龄18-75岁、患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌（根据美国癌症联合委员会分期手册第八版为IIIB、IIIC或IV期）且伴有EGFR突变（通过肿瘤组织学、细胞学、游离DNA或循环肿瘤DNA确认），在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现疾病进展（根据实体瘤疗效评价标准1.1版）。疾病进展定义为在接受第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展且经确认为EGFR Thr790Met阴性突变状态（使用经中国国家药品监督管理局批准的cobas EGFR Mutation Test v2试剂盒从组织样本中检测），或在接受第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂作为一线或二线治疗后进展。接受第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的患者需要进行再活检，但接受第三代治疗后进展的患者则不需要。其他纳入标准包括美国东部肿瘤协作组体力状态评分为0或1分、至少有一个可测量病灶（根据实体瘤疗效评价标准1.1版）以及预期寿命至少为3个月（见附录2中的方案）。 排除标准包括：鳞状细胞组织学成分超过10%、有症状的中枢神经系统转移、既往接受过除EGFR酪氨酸激酶抑制剂以外的用于晚期非小细胞肺癌的全身性抗肿瘤治疗（包括细胞毒性化疗），或既往接受过免疫治疗（包括抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或抗CTLA-4）抗体或作用于T细胞共刺激或其他免疫检查点通路的药物（如OX40和CD137）。完整的资格标准列于研究方案中（附录2）。 本研究根据国际协调会议药物临床试验质量管理规范指南和赫尔辛基宣言进行。研究方案获得上海胸科医院伦理审查委员会（批准号LS1865）及各研究中心的独立伦理委员会批准（附录2第1-2页）。所有参与者在筛选前均签署书面知情同意书。 随机分组和设盲 参与者由独立统计学家通过区组随机法按1:1:1随机分配接受信迪利单抗联合IBI305（信达生物，中国苏州）加培美曲塞和顺铂化疗、信迪利单抗联合培美曲塞和顺铂化疗、或培美曲塞和顺铂（单纯化疗），随机分层因素为性别和脑转移（存在 vs 不存在）。为保持盲态，未报告区组大小。研究者通过集中的交互式网络应答系统为每位患者分配随机化代码，从而入组和分配患者接受治疗。在研究达到主要终点之前，研究者、研究中心工作人员、患者、审查委员会和申办方均对治疗分配设盲。研究药物包装相同以维持盲态。 程序 所有研究药物在每个周期的第1天静脉给药，每3周一次。信迪利单抗联合IBI305加化疗组的患者接受信迪利单抗200 mg、IBI305 15 mg/kg、培美曲塞500 mg/m²和顺铂75 mg/m²。信迪利单抗联合化疗组的患者接受信迪利单抗200 mg、安慰剂2（即IBI305的安慰剂）、培美曲塞500 mg/m²和顺铂75 mg/m²。单纯化疗组的患者接受安慰剂1（即信迪利单抗的安慰剂）、安慰剂2、培美曲塞500 mg/m²和顺铂75 mg/m²。不允许对信迪利单抗和IBI305进行剂量调整。允许对化疗药物进行剂量调整（详见附录2方案）。治疗持续时间（顺铂仅在前四个周期给药）为24个月，或直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回知情同意、死亡或其他方案规定的情况（附录2第61页），以先发生者为准。允许单纯化疗组的患者在确认疾病进展后有条件地交叉接受信迪利单抗单药治疗（附录2第109-113页）。 肿瘤评估由研究者在基线时使用增强MRI或CT进行，随后每5-7周一次直至随机分组后48周，之后每8-10周一次，直至疾病进展、开始后续抗肿瘤治疗、撤回知情同意、失访、死亡或研究终止，以先发生者为准。影像学扫描包括头部、胸部、腹部和骨盆，基线评估使用的方法在随访影像检查中也同样使用。肿瘤评估的标准在结局部分针对每个结局进行了规定。实验室监测（血液学、尿液分析和生化参数）在筛选期间（首次给药前7天内）、每个周期后续给药前3天内、治疗结束时以及安全性随访期间进行。从签署知情同意书到末次给药后90天，在整个研究过程中持续监测不良事件。不良事件根据监管活动医学词典进行分类，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版进行评估。使用内部验证的方法，在治疗前1小时（第1、2、4、8、12、16周期及之后每8个周期）、治疗结束时和安全性随访时采集血液样本用于免疫原性检测（即检测信迪利单抗和IBI305的抗药物抗体及中和抗体）。在首次给药前、每次肿瘤评估周期、治疗结束时和安全性随访期间收集生活质量数据。患者通过肺癌症状量表和欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量问卷核心30总体健康状况维度评分报告生活质量。 结局 主要终点是由独立影像学审查委员会评估的无进展生存期（从随机分组到根据RECIST 1.1版评估的疾病进展或任何原因死亡的时间，以先发生者为准）。次要终点包括研究者评估的无进展生存期、总生存期（从随机分组到任何原因死亡的时间）、客观缓解率（达到确认的完全缓解或部分缓解的参与者比例）、疾病控制率（达到确认的完全缓解、部分缓解或疾病稳定的参与者比例）、至缓解时间（定义为从随机分组到首次记录到完全缓解或部分缓解的时间）和缓解持续时间（定义为从首次完全缓解或部分缓解到影像学评估的疾病进展或任何原因死亡的时间，以先发生者为准）。信迪利单抗联合化疗组的无进展生存期数据以及总生存期数据尚不成熟，仅由预设的试验人员和独立数据监查委员会查看；为保持盲态，此处未展示这些数据。客观缓解率、疾病控制率、至缓解时间和缓解持续时间均根据RECIST标准由独立影像学审查委员会和研究者共同评估。免疫原性特征也作为次要终点进行研究。如果研究者将因果关系归因于研究治疗或因果关系无法确定（保守方法），则不良事件被归类为治疗相关。生活质量是预设的探索性终点。 统计分析 大约需要480名参与者，以便在信迪利单抗联合化疗组和单纯化疗组中共观察到249起无进展生存期事件，从而有80%的把握度在双侧α水平0.05下，检测信迪利单抗联合IBI305加化疗组对比单纯化疗组的风险比不超过0.7，这对应于中位无进展生存期从5.4个月延长至超过7.7个月[21]。在分析时未记录到疾病进展或死亡的参与者，在其最后一次影像学评估日期对主要和次要疗效分析进行删失。没有基线后影像学评估或死亡记录的参与者，将在随机分组日期进行删失。疗效分析包括所有随机分配到各治疗组的患者（即意向治疗人群），无论他们是否接受了治疗。安全性分析包括所有至少接受过一剂研究治疗的患者（即安全性人群）。 使用Kaplan-Meier法分析无进展生存期，报告中位无进展生存期和每3个月的无进展生存率，并附有95%置信区间。使用分层对数秩检验来检验信迪利单抗联合IBI305加化疗组及信迪利单抗联合化疗组对比单纯化疗组的差异显著性。使用分层Cox比例风险模型计算风险比和95%置信区间。通过目视检查Kaplan-Meier曲线评估比例风险假设，并判定满足。信迪利单抗联合IBI305加化疗组对比信迪利单抗联合化疗组的无进展生存期将使用类似方法进行分析，并将在后续出版物中结合初始阶段和计划扩展入组阶段的数据进行报告。对数秩检验和Cox模型使用与随机分组相同的分层因素，并将既往EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗线数作为分层变量。次要时间-事件终点（总生存期、研究者评估的无进展生存期和缓解持续时间）使用与无进展生存期相同的方法进行分析。使用Clopper-Pearson方法计算客观缓解率和疾病控制率的95%置信区间。使用分层Miettinen和Nurminen方法评估组间客观缓解率的差异。至缓解时间采用描述性统计进行总结。安全性数据采用描述性统计进行总结。单纯化疗组交叉接受信迪利单抗单药治疗后的安全性数据未纳入安全性分析。由设盲的独立中心审查进行的无进展生存期亚组分析在数据库锁定前最终确定的统计分析计划中预设。在每个亚组（性别、脑转移、年龄、基线ECOG评分、Thr790Met突变状态、吸烟史、既往EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗线数和肝转移；附录第207页）中，使用非分层Cox模型估计风险比和95%置信区间。预设的第一次期中分析计划在信迪利单抗联合化疗组和单纯化疗组共报告约200起研究者评估的无进展生存期事件时，或在单纯化疗组入组结束时（以先发生者为准）进行。 本次第一次期中分析在发生194起研究者评估的无进展生存期事件（信迪利单抗联合IBI305加化疗组81起，信迪利单抗联合化疗组89起，单纯化疗组105起）后触发。对于无进展生存期，本次期中分析的多重性调整后双侧α消耗量（使用Lan-DeMets O'Brien-Fleming消耗函数确定）为：信迪利单抗联合IBI305加化疗组对比单纯化疗组为0.0146，信迪利单抗联合化疗组对比单纯化疗组为0.0188；其中，只有在信迪利单抗联合IBI305加化疗组对比单纯化疗组有显著差异时，才会测试信迪利单抗联合化疗组对比单纯化疗组的优效性。在第一次期中分析中还预设了对信迪利单抗联合IBI305加化疗组对比信迪利单抗联合化疗组的无进展生存期进行非约束性无效性检验，风险比边界为0.840（基于信迪利单抗联合IBI305加化疗组和信迪利单抗联合化疗组中独立影像学审查委员会评估的无进展生存期事件总数重新计算），使用Hwang-Shih-DeCani消耗函数和参数2确定。如果本次期中分析的结果未达到显著性，试验将在不发布期中报告的情况下继续。如果信迪利单抗联合IBI305加化疗组对比单纯化疗组的主要结局显示出显著差异，但涉及信迪利单抗联合化疗组的比较无显著性或显示无效性，则将报告信迪利单抗联合IBI305加化疗组对比单纯化疗组的显著差异，并为信迪利单抗联合化疗组报告选定的信息（如人口统计学和基线特征、治疗暴露和安全性），以保持研究的完整性和盲态。 总生存期和客观缓解率将在主要终点达到统计学显著性后依次进行检验。预设的第二次期中分析和最终分析的无进展生存期、总生存期、多重性检验程序以及生活质量终点的分析方法见附录2（第24-25、143、218-223页）。 独立数据监查委员会对非盲的疗效和安全性数据进行预设的期中分析评估。本试验仍在招募患者并继续收集长期数据。所有分析均使用SAS 9.4版进行。本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT03802240。 资助方角色 本研究资助方与学术作者合作，在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释方面发挥作用，并提供研究药物。申办方还审阅了报告并提供学术意见。 结果 在2019年7月11日至2021年7月31日期间，共筛选了936例患者，其中444例被随机分配（信迪利单抗联合IBI305加化疗组148例，信迪利单抗联合化疗组145例，单纯化疗组151例），构成意向治疗人群。截至本次期中分析的数据截止日期（2021年7月31日），已完成了计划入组人数（480例）的93%（444例）（图1）。信迪利单抗联合IBI305加化疗组有91例（61%）患者、信迪利单抗联合化疗组有96例（66%）、单纯化疗组有113例（75%）患者中止了治疗，主要原因均为疾病进展（图1）。在单纯化疗组中，113例中止双盲期治疗的患者中有42例（37%）在确认疾病进展后交叉接受了信迪利单抗单药治疗。各组间的基线人口统计学和疾病特征总体平衡（表1）。大多数患者为女性（444例中的261例 [59%]），患者中位年龄为57岁（四分位距 52-65）。 在此次期中分析的数据截止时，中位随访时间为9.8个月（四分位距 4.4-13.3），信迪利单抗联合IBI305加化疗组发生了74例（50%）无进展生存期事件，单纯化疗组发生了101例（67%）；这些事件由设盲的独立中心审查评估。信迪利单抗联合IBI305加化疗组患者的中位无进展生存期显著长于单纯化疗组患者（中位数 6.9个月 [95% CI 6.0–9.3] 对比 4.3个月 [4.1–5.4]；风险比 0.46 [95% CI 0.34–0.64]；p<0.0001；图2）。估计的6个月无进展生存率，信迪利单抗联合IBI305加化疗组为59% (95% CI 49–68)，单纯化疗组为30% (22–39)；12个月时分别为28% (18–39) 和12% (7–20)。 预设的亚组分析显示，在大多数亚组中，包括有脑转移的患者亚组，接受信迪利单抗联合IBI305加化疗的患者相比接受单纯化疗的患者，无进展生存期的风险比均更优（图3）。 研究者评估的无进展生存期结果与独立影像学审查委员会的评估结果一致；接受信迪利单抗联合IBI305加化疗的患者中位无进展生存期（6.9个月 [95% CI 6.0–8.4]）显著长于接受单纯化疗的患者（5.0个月 [4.2–5.6]；风险比 0.53 [95% CI 0.39–0.72]；p<0.0001；附录2第3页）。 信迪利单抗联合IBI305加化疗组与信迪利单抗联合化疗组之间无进展生存期的无效性分析未跨越无效边界（风险比 0.726 [95% CI 0.528–0.998]）。 独立影像学审查委员会评估的客观缓解率在信迪利单抗联合IBI305加化疗组患者中（148例中的65例 [44%] [95% CI 36–52]）高于单纯化疗组患者（151例中的38例 [25%] [19–33]；组间加权差异 18% [7–29]）。信迪利单抗联合IBI305加化疗组中有123例（83%）患者、单纯化疗组中有109例（72%）患者达到疾病控制。信迪利单抗联合IBI305加化疗组的中位至缓解时间为1.4个月（四分位距 1.3–2.7），单纯化疗组为1.5个月（1.4–2.8）。在数据截止时，信迪利单抗联合IBI305加化疗组65例达到完全或部分缓解的患者中有33例（51%）、单纯化疗组38例中有25例（66%）出现进展或死亡（信迪利单抗联合IBI305加化疗组5例患者，单纯化疗组1例患者），导致中位缓解持续时间分别为8.3个月 (95% CI 5.4–12.1) 和7.0个月 (4.1–8.3)（附录2第4页）。 研究者评估的治疗反应与独立影像学审查委员会的评估结果一致。客观缓解率在信迪利单抗联合IBI305加化疗组为45% (95% CI 37–54)，单纯化疗组为24% (17–31)；疾病控制率分别为85% (95% CI 78–90) 和75% (67–82)；中位至缓解时间分别为1.5个月（四分位距 1.3–3.1）和1.5个月（1.4–4.5）；中位缓解持续时间分别为5.7个月 (95% CI 4.3–8.4) 和5.0个月 (4.1–7.0)（附录2第4页）。 信迪利单抗联合IBI305加化疗组和单纯化疗组的治疗暴露情况相似，所有研究药物的中位剂量强度为96-98%（范围36-111；附录2第5页）。 各治疗组中发生任何等级治疗期间不良事件的患者比例相似（信迪利单抗联合IBI305加化疗组145例 [98%]，信迪利单抗联合化疗组139例 [96%]，单纯化疗组147例 [97%]；附录2第6页）。发生3级或更高级别治疗期间不良事件的患者在信迪利单抗联合IBI305加化疗组有81例（55%），信迪利单抗联合化疗组57例（39%），单纯化疗组77例（51%）（附录2第6页）。报告任何等级治疗相关不良事件的患者在信迪利单抗联合IBI305加化疗组有144例（97%），信迪利单抗联合化疗组138例（95%），单纯化疗组145例（96%）（表2）。最常见的3或4级治疗相关不良事件是中性粒细胞计数减少（信迪利单抗联合IBI305加化疗组30例 [20%] 对比 信迪利单抗联合化疗组26例 [18%] 对比 单纯化疗组27例 [18%]）；白细胞计数减少（17例 [11%] 对比 12例 [8%] 对比 13例 [9%]）；以及贫血（18例 [12%] 对比 10例 [7%] 对比 15例 [10%]）。报告鼻衄（通常被认为与贝伐珠单抗相关[22]）的患者比例在信迪利单抗联合IBI305加化疗组高于单纯化疗组（8% 对比 0%）；然而，所有发生事件均为1-2级且可控。 导致任何治疗中止的治疗期间不良事件在信迪利单抗联合IBI305加化疗组有25例（17%）患者发生，信迪利单抗联合化疗组12例（8%），单纯化疗组10例（7%）。治疗相关严重不良事件在信迪利单抗联合IBI305加化疗组有41例（28%）患者发生，信迪利单抗联合化疗组23例（16%），单纯化疗组37例（25%）（附录2第6页），最常见的事件是贫血（6例 [4%] 对比 5例 [3%] 对比 7例 [5%]）、血小板计数减少（7例 [5%] 对比 1例 [1%] 对比 6例 [4%]）、白细胞计数减少（3例 [2%] 对比 2例 [1%] 对比 4例 [3%]）、中性粒细胞计数减少（1例 [1%] 对比 3例 [2%] 对比 3例 [2%]）和恶心（1例 [1%] 对比 3例 [2%] 对比 2例 [1%]）。 导致死亡的治疗期间不良事件在信迪利单抗联合IBI305加化疗组有8例（5%）患者发生；其中6起事件被认为可能治疗相关（肠梗阻、胃肠道出血和骨髓抑制各1例，以及3例死因不明），2起被认为与治疗无关（心源性死亡和肺炎）。单纯化疗组有4起（3%）导致死亡的治疗期间不良事件（肺炎、脑梗死和2例死因不明），其中1起被认为可能治疗相关（死因不明）。信迪利单抗联合化疗组未发生导致死亡的治疗期间不良事件。 研究者评估的免疫相关不良事件在信迪利单抗联合IBI305加化疗组有52例（35%）患者发生，信迪利单抗联合化疗组34例（23%），单纯化疗组23例（15%）（附录2第7页）。3级或更高级别的免疫相关不良事件在信迪利单抗联合IBI305加化疗组有8例（5%）患者发生，信迪利单抗联合化疗组10例（7%），单纯化疗组7例（5%），最常见的事件包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和促甲状腺激素升高。 信迪利单抗联合IBI305加化疗组有135例（91%）患者，信迪利单抗联合化疗组有133例（92%）患者提供了治疗前后血样。在268例患者中，检测到3例（1%）抗信迪利单抗抗体，检测到2例（1%）中和性抗信迪利单抗抗体。在135例患者中，检测到6例（4%）抗IBI305抗体，未检测到中和性抗IBI305抗体。 患者报告的生活质量数据显示，信迪利单抗联合IBI305加化疗组或信迪利单抗联合化疗组患者的QLQ-C30总体健康状况维度评分恶化（较基线下降10分或更多）的中位时间长于单纯化疗组（5.7个月 [95% CI 4.2–9.9] 对比 5.8个月 [3.5–7.0] 对比 3.0个月 [2.8–4.6]；信迪利单抗联合IBI305加化疗组对比单纯化疗组的风险比为0.62 [95% CI 0.44–0.86]；信迪利单抗联合化疗组对比单纯化疗组的风险比为0.79 [0.57–1.11]），且各组在12个月后未出现疾病恶化的患者比例相似（29% 对比 35% 对比 25%；附录2第8-9页）。使用肺癌症状量表评估时，所有三组患者在总症状评分和总分恶化的中位时间上相似。 讨论 这项3期研究显示，在既往接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的晚期或转移性EGFR突变型非小细胞肺癌患者中，与培美曲塞和顺铂（单纯化疗）相比，信迪利单抗联合IBI305加培美曲塞和顺铂可显著改善无进展生存期，且总体耐受性良好。此外，探索性分析提示，信迪利单抗联合IBI305加化疗带来的无进展生存期改善并未伴随生活质量的丧失，其生活质量恶化的时间长于单纯化疗。再者，信迪利单抗联合IBI305加化疗对比单纯化疗的无进展生存期获益在多个患者亚组中保持一致，包括占晚期非小细胞肺癌患者46-57%[23-25]的伴有脑转移的患者亚组。据我们所知，本研究是首个在该患者群体中，证实PD-1抑制剂、抗VEGF治疗和化疗联合方案对比单纯化疗能显著改善无进展生存期的前瞻性、双盲、安慰剂对照、3期试验。 根据EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变型非小细胞肺癌患者的标准治疗，我们选择了培美曲塞联合顺铂作为化疗骨架[1,26,27]。尽管在某些国家不常用，培美曲塞联合顺铂在中国和世界大部分地区仍广泛使用，这反映在正在进行的KEYNOTE 789 (NCT03515837) 和 CheckMate 722 (NCT02864251) 研究的治疗方案设计中。另一种标准治疗是贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂，这是唯一获得美国食品药品监督管理局批准的基于贝伐珠单抗的方案。然而，一项大型3期研究显示，培美曲塞联合卡铂与贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂的疗效无显著差异[28]。值得注意的是，本研究中单纯化疗组报告的3级或更高级别治疗相关不良事件发生率（151例中的68例 [45%]；附录第6页）略低于IMpower150研究[7]中接受贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇的对照组患者（394例中的197例 [50%]）。此外，我们设置了三个治疗组，以便分析PD-1抑制剂和VEGF阻断的疗效贡献，这是本研究相比其他正在进行试验的一个主要优势。 信迪利单抗联合IBI305加化疗组和单纯化疗组的中位无进展生存期低于样本量计算中的预测值（基于IMPRESS研究[21]的结果并假设风险比<0.7）。无进展生存期受多种因素影响，包括患者人群、影像学方法和伴随治疗；因此，观察到的与估计的中位无进展生存期之间的差异，可能源于本研究与IMPRESS研究之间的异质性。尽管如此，信迪利单抗联合IBI305加化疗组对比单纯化疗组的无进展生存期风险比为0.46，低于优效性阈值（<0.7）。信迪利单抗联合IBI305加化疗带来的优效无进展生存期，支持了IMpower150试验[29]中，在既往接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的50例晚期非小细胞肺癌患者亚组中观察到的阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇的阳性结果。综上所述，这些结果支持对EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的EGFR突变型非小细胞肺癌患者使用PD-1抑制剂、抗VEGF治疗和化疗的联合治疗。 我们的结果表明，信迪利单抗联合IBI305加顺铂和培美曲塞总体耐受性良好，未出现新的安全性信号，这与先前此类方案在其他患者群体中的研究结果相似[16,30]。此外，最常见的免疫相关不良事件与先前PD-1和PD-L1抑制剂研究中报告的事件相似[31]。重要的是，我们的结果显示，信迪利单抗联合IBI305加化疗与单纯化疗相比，3级或更高级别治疗期间不良事件的发生率相似，支持了该方案的耐受性和获益-风险比。信迪利单抗联合IBI305加化疗组中因治疗期间不良事件而中止至少一种治疗成分的患者比例更高（148例中的25例 [17%] 对比 151例中的10例 [7%]）；然而，这些中止率低于其他免疫治疗、VEGF靶向药物和化疗联合方案的研究（IMpower150中393例中的162例 [41%]）。信迪利单抗联合化疗组对比单纯化疗组的毒性意外较低，且也低于先前报道[16]的非小细胞肺癌患者一线信迪利单抗联合培美曲塞和铂类的毒性（266例中有164例 [62%] 发生3级或更高级别不良事件）。然而，这是首次期中分析，患者仍在继续治疗且入组仍在进行中；因此，需要更长期的安全性数据，且应谨慎解读这些结果。 本研究存在一些局限性。首先，信迪利单抗联合化疗组与单纯化疗组的无进展生存期比较以及总生存期数据尚不成熟，需要更长时间的随访。因此，独立数据监查委员会和中国国家药品监督管理局建议继续对所有治疗组进行入组，尽管本次期中分析已显示信迪利单抗联合IBI305加化疗对比单纯化疗在无进展生存期上的优效性。这些不成熟的数据也妨碍了评估信迪利单抗和IBI305各自相对于单纯化疗对观察到的无进展生存期的贡献。然而，未来信迪利单抗联合化疗组的成熟数据公布将允许进行这一比较。此外，正在进行的KEYNOTE-789和CheckMate 722研究的结果也将提供关于免疫治疗联合化疗作用的数据。其次，将奥希替尼作为一线治疗的患者比例较低，并且由于研究招募期间中国的治疗格局，接受第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者比例很高（61-67%）。在研究开始时，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂尚未在中国获批，而在2019年获批后，直到2021年12月才被纳入国家医保目录，且许多患者尚不易获得。最后，包括PD-L1表达与疗效相关性在内的生物标志物分析需要进一步探索，以便更好地理解免疫治疗联合抗VEGF抑制剂的作用机制。尽管存在这些潜在的局限性，我们的结果为这一有希望的治疗策略提供了有力证据，并可能改变这一难治性患者群体的标准治疗。 References 1 Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. 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