Nivolumab

关注无癌家园 我们战癌到底 肺癌作为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，根据国家癌症中心2025年最新数据，我国每年新发肺癌病例约83万例，早期诊断率不足30%。多年来，肺癌治疗一直以手术、放化疗和传统靶向治疗为主，但对于某些突变类型和晚期患者，治疗效果仍不理想。 2025年成为肺癌治疗领域的突破之年，众多新药新疗法纷纷登陆中国，为患者带来了新的希望。 从针对特定基因突变的靶向药物、代表个体化治疗巅峰的细胞免疫疗法，以及前景可期的癌症疫苗，这些进展正在彻底改变肺癌的治疗格局，让更多患者有了长期生存的机会。 图源摄图网（已授权） 靶向治疗：精准打击肺癌细胞的利器 据无癌家园的专家介绍道：根据患者的基因突变，医生决定用特定药物的靶向治疗在肺癌中已经成为一种有效的治疗手段。截止到目前为止，已经有阳性意义基因突变的肺癌患者，已经达到非小细胞肺癌患者总数的70%，这意味着将有70%的非小细胞肺癌患者可以通过基因检测找到对应的靶向药物，从而延长生存周期，提高生存质量。 尽管国外新药审批上市正在提速，上市周期长，数量少是现实，与临床需求之间仍存在巨大缺口，国内患者“新药难求”的困境一直存在。近几年，随着政府的重视，我国加快了抗癌药入市和研发的步伐，国内抗癌新药的研发速度也呈现井喷状态。就在近期，有几款针对肺癌特殊靶点的国研新药招募火热来袭！ SY-5933联合CT707片：狙击KRAS G12C突变 KRAS突变曾被认为是“不可成药”的靶点，近年来却成为肺癌靶向治疗的热门领域。约13%的非小细胞肺癌患者携带KRAS G12C突变，这一曾经无药可用的群体如今有了新的治疗选择。 SY-5933片是我国自主研发的一款高活性、高选择KRAS G12C小分子抑制剂，能够特异性地结合并抑制KRAS G12C蛋白的活性，阻断其促进肿瘤生长的信号通路。与CT707片的联用，旨在通过双重抑制达到更佳的抗肿瘤效果。 CT-707（又称SY-707或康太替尼）则是一种ALK/FAK/PYK2/IGF1R多靶点激酶抑制剂，它同时还是第二代ALK激酶抑制剂。FAK是一种非受体酪氨酸激酶，与50多种蛋白质相互作用，在癌症进展、转移和复发中起关键作用。 临床前研究显示，SY-5933与CT-707在KRAS G12C突变的多种肿瘤模型中具有显著的协同抑制活性。这种协同效应可能源于同时打击KRAS信号通路和肿瘤微环境的策略。 基于此，一项评价SY-5933联合CT707片在携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的Ib/II期研究已经展开，主要针对携带KRAS G12C突变，既往未使用过KRAS G12C抑制剂的实体瘤患者均有机会参加，可联系无癌家园医学部（400-626-9916）评估病理报告。 GH21胶囊联合D-1553片：国产双雄 D-1553（garsorasib）是中国生物制药与益方生物合作研发的KRAS G12C靶向药物，其上市申请已于2023年12月获国家药监局正式受理，并在2024年1月被纳入优先审评审批程序，有望冲刺国内首款KRAS G12C抑制剂上市产品。 在2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布了garsorasib治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌的2期研究最新进展，截至2024年5月17日，在123例经抗PD-（L）1治疗和含铂化疗后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，1例患者完全缓解，63例患者部分缓解，45例患者疾病稳定。客观缓解率（ORR）为52%，疾病控制率（DCR）为88.6%，中位缓解持续时间（DOR）为12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月，进一步肯定了garsorasib在该患者人群中的临床价值。 GH21胶囊(HBI-2376)是我国自主研发的靶向SHP2的小分子抑制剂，对多种SHP2点突变体有效。与D-1553片联合使用，旨在进一步提高对KRAS G12C突变肺癌初治患者的疗效。这种联合用药策略通过同时阻断KRAS G12C信号通路和其他关键致癌通路，有望克服单药治疗可能出现的耐药问题。 2024年6月26日，官方宣布，SHP2抑制剂GH21联合KRASG12C抑制剂D-1553临床试验申请已经通过中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)审评。 虽然目前关于这种联合用药的临床数据仍在收集和分析中，但基于两种药物的作用机制和前期研究结果，研究人员对其在KRAS G12C突变肺癌患者中的表现抱有很高期望。 RNK08954：攻克KRAS G12D难题的新希望 在肺癌精准医疗领域，KRAS G12D突变长期占据着一个尴尬的位置——它是非小细胞肺癌中常见的驱动突变之一，却因难以靶向而让患者陷入“有靶点无药可用” 的困境。 据统计，KRAS G12D突变占所有KRAS突变的约26%，最常见于胰腺癌(37%)、结直肠癌(12.5%)、子宫内膜癌(8%)和非小细胞肺癌(5%)。过去，这类患者只能依赖传统的化疗和免疫治疗，效果却不尽如人意。 RNK08954是一种针对KRAS G12D突变的口服靶向药物，目前正在中国开展多项临床研究。其中一项评价RNK08954在中国KRAS G12D突变晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步抗肿瘤疗效的多中心、开放的I期临床研究已启动。 此项研究设计科学严谨，分为Ia期和Ib期两个部分。Ia期主要考察安全性、耐受性和药代动力学特征；Ib期则包括三个队列：晚期结直肠癌、晚期胰腺癌和其他晚期实体肿瘤。 在作用机制上，RNK08954采用了创新策略。与传统的KRAS G12C抑制剂不同，RNK08954能够有效靶向KRAS G12D这一“难治”靶点。 对于标准治疗失败的中国KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者，RNK08954临床试验提供了一个潜在的治疗机会。 全球首个ORR达100%！iza-bren联合奥希替尼双剑合璧 iza-bren（BL-B01D1）是由我国自主研发的全球首个进入临床阶段的EGFR×HER3双特异性抗体偶联药物（双抗ADC），作为中国首个获得FDA临床试验许可、且唯一进入 III 期临床试验阶段创新药物，其双靶点结合机制增强了肿瘤组织靶向性和杀伤活性。 既往已公布的 I 期研究结果中，iza-bren在经治 EGFR 突变 NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的临床活性和可控的安全性。在2025年世界肺癌大会（WCLC）上公布的 II 期研究探索了 EGFR 突变 NSCLC 患者接受不同剂量方案 iza-bren（EGFR×HER3 双抗 ADC） 联合奥希替尼一线治疗的疗效和安全性。 截图源自jto.org官网 截至 2025 年 3 月 10 日，共有 154 例患者接受了 iza-bren 联合奥希替尼治疗，研究结果显示，该剂量组患者（剂量：2.5mg/kg D1D8 Q3W；n=40）的 ORR 达到 100%，确认的 ORR（cORR）高达 95%[有 2 例部分缓解（PR）待确认]，疾病控制率（DCR）为 100%，表明 iza-bren 联合奥希替尼可以实现肿瘤深度杀伤和「全员应答」，有效克服肿瘤异质性，这也是全球首个且目前唯一一个实现 100% 肿瘤应答的 ADC 方案。 值得一提的是，中位随访12.5个月，12个月的无进展生存（PFS）率为92.1%，总生存期（OS）随访12.8个月，12个月OS率94.8%，该研究报告了 ADC 一线方案的最高纪录的 12 个月 PFS 率和突破性的 OS 率，展现出卓越的临床潜力。 iza-bren联合奥希替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC II 期研究主要疗效结果 目前，iza-bren（BL-B01D1）联合奥希替尼对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的 III 期随机对照临床研究正在进行中，若癌友们有从肿瘤组织或血样中检测到EGFR敏感突变（19 号外显子缺失或21 号外显子 L858R 突变），可将病理报告、治疗经历等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。 癌症疫苗： 训练免疫系统精准攻击肿瘤 癌症疫苗作为一种创新免疫治疗策略，旨在“训练”人体免疫系统识别并攻击癌细胞，而非直接杀伤细胞，这与传统治疗有着本质区别。 2025年我国肺癌疫苗研发迎来爆发期，从mRNA疫苗到个性化新抗原疫苗，多种创新型疫苗在临床试验中展现出令人振奋的疗效。 肺癌治疗新希望，个体化肿瘤新生抗原mRNA疫苗LK101来袭！ LK101注射液是由我国自主研发的个体化肿瘤新生抗原mRNA疫苗，2025年2月5日，其获得美国食品药品监督管理局（FDA）的IND（临床试验申请）批准。这是中国首个获得美国FDA批准开展临床试验的肿瘤新生抗原mRNA疫苗产品。 这款疫苗属于治疗性疫苗，专门用于已确诊的癌症患者，旨在激活人体免疫系统攻击现有肿瘤细胞。 值得一提的是，早在2023年3月15日，LK101注射液已经获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）的临床试验默示批准，用于治疗晚期实体瘤。 据无癌家园获悉，这款产品是国内首个获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗，也是首个获批进入临床阶段的完全个性化的mRNA编辑产品，是国内mRNA肿瘤疫苗领域的里程碑事件。 图源NMPA官网 LK101注射液采用的是mRNA-DC（mRNA-树突状细胞）疫苗的形式，通过编码肿瘤新生抗原的mRNA体外转染树突细胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的优势。这款疫苗不仅安全性高、耐受性好，还能使患者获得长期的抗癌效应。 在LK101注射液二期临床项目启动会上，研究团队提出在LK101早期原发性肝癌研究者发起的研究（IIT）中，LK101单药辅助治疗实现5年生存率100%，安全性表现良好。 在2024年ASCO大会上，研究人员公布了LK101注射液治疗肝细胞癌（HCC）的首次人体临床研究的惊艳数据，初步证实了这款个性化的基于新抗原的 mRNA 负载树突状细胞疫苗与消融术相结合显著降低了肝细胞癌患者的复发率。 源自ascopubs官网 该试验共纳入24例 IIa 期HCC患者，分为疫苗接种组（LK101+消融联合治疗）和对照组（消融治疗），各12例。接种疫苗组中位随访时间为 48.4 个月，对照组为 38.8 个月。接种疫苗组1、2年复发率分别为18.2%、36.4%，均低于对照组的33.3%、51.4%；2、3年生存率分别为100%、100%，均高于对照组的83%、73%。值得一提的是，接种疫苗组所有患者均存活，迄今为止，5年生存率为100%！ 该研究结果表明， LK101与消融疗法相结合具有可控的安全性，显示出免疫激活的证据和延长生存期的潜力。与常规消融相结合，基于新抗原的 mRNA 负载的DC疫苗是一种治疗 HCC 的有前途的免疫疗法。 在已经完成的I期临床试验中，LK101显示出优异的安全性和耐受性。在晚期黑色素瘤后线治疗患者中，中位无进展生存期（mPFS）达到6.7个月，显著优于抗PD-1单药在该人群2~3个月的中位PFS数据。 目前，LK101注射液的"一项评估LK101注射液用于晚期肺癌患者的有效性和安全性的随机、开放、多队列Ⅱ期临床试验"项目已在北京启动，将在全国20余家临床中心开展，覆盖多个省、直辖市和自治区。 专家表示，LK101目前的初步数据在安全性和疗效趋势方面均展现出积极信号，为个体化肿瘤免疫治疗提供了新的方向。个性化疫苗代表了一个突破性的治疗策略，LK101为我国免疫治疗领域带来了重要进展。 如何寻求癌症疫苗治疗>> 目前无癌家园正有多款癌症疫苗的临床试验正在进行中： 大致纳入标准： 1.年龄18~75岁； 2.经病理和/或细胞学明确诊断的标准治疗失败（治疗后进展或不能耐受）晚期恶性实体肿瘤患者； 3.包括但不限于晚期实体瘤/非小细胞肺癌、晚期胰腺导管腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌等； 4.状态评分ECOG为0~1分 若想参加该试验的患者，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。 Vx-001：精准锁定特定人群的肺癌疫苗 Vx-001是一款以TERT（端粒酶逆转录酶）抗原为靶点的治疗性癌症疫苗。在随机双盲IIb期临床试验中，研究人员针对一线铂类化疗后未出现疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者，评估了其作为维持治疗的效果。 入选患者需满足HLA-A0201阳性且肿瘤表达TERT的条件。 研究结果显示，Vx-001组中位总生存期为14.3个月，而安慰剂组为11.3个月。Vx-001 治疗组的 1 年总生存率达到 58.4%，近乎60%，较安慰剂组的 48.5% 有显著提升。更令人瞩目的是，疫苗诱导的免疫反应与临床结果呈强相关性：在 29.2% 产生 Vx-001 特异性免疫反应的患者中，中位总生存期（OS）达到 21.3 个月，而无免疫应答者仅为 13.4 个月。 亚组分析揭示了一个重要发现：不吸烟且没有天然免疫力的患者从 Vx-001 治疗中获益最为显著。在接受Vx-001治疗时OS更长，中位OS分别为9.3个月（安慰剂组）vs 16.2个月（Vx-001组），提升近2倍。Vx-001的疗效具有明确的人群特异性，尤其对无天然免疫力的患者可能有效，其中从不吸烟及短期吸烟的患者获益最为突出。 这一精准靶向的研究结果，为晚期非小细胞肺癌的个体化维持治疗提供了清晰方向。 目前，Vx-001注射液已在国内启动临床研究，面向晚期实体瘤/非小细胞肺癌/前列腺癌患者招募受试者。申请患者需满足HLA抗原检测必须含有HLA-A*0201型、TERT表达阳性且肿瘤浸润淋巴细胞表达为阴性的条件。 患者需要准备和提交的资料包括：病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、心电图报告等。癌友们可以通过联系无癌家园医学部（400-626-9916）了解详情，或者进行申请。 细胞疗法攻坚实体瘤：CAR-T与TILs显威力 CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中取得了显著成功，完全缓解率可高达70%~93%。而现在，研究人员正积极探索CAR-T在实体瘤中的应用，其中靶向CEA的CAR-T细胞治疗是针对CEA阳性实体瘤的一种创新策略。 CEA靶点显神威，新型CAR-T治疗复发难治性肺癌疾病控制率达87% 2025年ASCO大会上公布了我国研发的靶向癌胚抗原（CEA）的肺癌CAR-T细胞疗法 C-13-X，治疗晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的最新临床数据，为无数肺癌患者带来新的治疗希望。 截图源自ascopubs官网 癌胚抗原（CEA）是一种酸性糖蛋白，最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，后被证实广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤，比如胃癌、肝癌、胰腺癌（超75%）、结直肠癌（60%）。一项临床前研究显示，靶向CEA的CAR-T细胞可以诱导胃癌细胞发生凋亡。值得注意的是，除低表达于肠上皮细胞外，CEA几乎不在其他正常细胞中表达。因此，它被认为是实体肿瘤极具治疗潜力的一个靶点。 这项由我国知名研究团队牵头的I期研究，纳入2023年8月1日至2024年7月15日收治的15例病情棘手、多线治疗失败的晚期患者。 生存率突破：中位随访5.7个月时，7 例患者部分缓解（PR），6 例病情稳定（SD），2 例疾病进展（PD）。患者1年总生存率（OS）高达71.1%，客观缓解率（ORR）达47%（7/15），疾病控制率（DCR）达87%（13/15），其中肺部靶病灶控制率高达93%（14/15）。进一步分析发现，CEA表达≥30%的患者缓解更为显著。 患者整体耐受性良好，虽有不良反应发生，大多数在对症处理后快速恢复，未发生治疗相关死亡事件。C-13-X在输注后中位第10天达到体内最大浓度峰值，为50763/μg gDNA，在随访达到13个月的患者中仍可检测到CAR拷贝。 C-13-X在经治疗失败的晚期转移性CEA阳性NSCLC患者中展现的生存获益（71.1% 1年OS）和可控安全性，无疑是一项重大突破。该研究为CAR-T治疗实体瘤，特别是晚期肺癌，提供了强有力的初步证据。 目前无癌家园免疫临床试验除了急招非小细胞肺癌外，还招肝癌、胃癌、卵巢癌、食管鳞癌、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤等癌种！ 除了上述提到的癌种外，其他实体瘤癌友在经济条件允许的情况下可以尝试CAR-T项目进行治疗。 具体流程可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！ 靶病灶完全缓解！KRAS突变肺癌患者经TILs疗法GC101输注后持续获益！ TIL被喻为肿瘤细胞的“天然克星”。基于患者自体肿瘤浸润淋巴细胞开发的TIL疗法，具有肿瘤特异性靶点丰富、肿瘤趋向性好、浸润能力强和安全窗口高等优点。 近日，我国传来了关于TILs疗法获得令人鼓舞疗效的好消息！一例KRAS突变阳性肺癌受试者经GC101 TIL治疗18周后，疗效评估靶病灶达到完全缓解(CR)，非靶病灶正逐渐消退，为KRAS突变阳性肺癌患者带来希望。  这是一例KRAS G12D突变的肺腺癌ⅣB期患者，自2022年4月出现左胸疼痛，确诊后先后接受免疫与化疗的联合治疗，以及免疫、抗血管生成抑制剂与化疗的联合治疗，都因疾病进展或不耐受停药。在现有治疗手段无效时，患者参加了GC101 TIL细胞注射液注册临床试验。 TIL治疗过程，受试者除预处理过程短暂血液学毒性外无其他不良反应。回输第6周肿瘤缩小45%，肿瘤标志物恢复正常，癌痛减轻、颈部淋巴结消失；第12周靶病灶完全缓解（CR），18周时CR仍维持。 患者接受TIL治疗前和治疗后6周、18周增强CT扫描结果(左侧颈部淋巴结) （图源上海九院官网，侵删） GC101 TIL展现出卓越疗效，仅需单次给药，便可持续发挥对肿瘤的杀伤作用。在日常生活中，受试者完全能够自理，顺利回归正常家庭生活，这充分彰显了GC101 TIL在改善患者生活质量、助力患者回归正常生活方面的显著优势 。 除了上述研究提到的非小细胞肺癌外，TILs疗法在黑色素瘤、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。 YK1101细胞注射液：攻坚肺鳞癌 YK1101细胞注射液是一种目前处于临床试验阶段的新型免疫细胞治疗药物，主要用于治疗晚期实体瘤。实体瘤通常免疫原性低（“冷肿瘤”），细胞疗法通过局部递送和双信号设计可能激活局部免疫微环境，提升响应率。并且其可能具有与放疗、化疗或PD-1抑制剂联合使用以增强抗肿瘤免疫应答疗效的潜力。 肺鳞癌作为非小细胞肺癌的一种亚型，治疗选择相对有限。YK1101细胞注射液的研发，旨在为这类患者提供新的治疗选择，特别是对于那些经过标准治疗后仍发生疾病进展的患者。 随着临床研究的推进，期待YK1101能够在肺鳞癌治疗领域展现潜力，填补当前治疗格局的空白。 肺癌治疗未来展望：组合疗法与个性化医疗 随着多种新药和新疗法的涌现，肺癌治疗正从“一刀切”模式逐步迈向精准化、个性化医疗。 未来研究方向更加侧重于联合治疗策略，如何将靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗和癌症疫苗有机组合，实现协同增效，将成为提高疗效的关键。 对于晚期肺癌患者来说，多学科会诊和个体化治疗策略至关重要。 随着精准医疗的不断发展，相信未来会有更多患者能够从创新治疗中获益。 同时，需要注意的是，CAR-T细胞治疗仍然是一种相对较新的治疗方式，尤其是对于实体瘤，仍处于临床研究阶段。 患者需要在专业医疗团队的全面评估和严密监控下进行治疗。许多治疗成功的患者案例案例证明，即使是在看似绝境的晚期肺癌多发转移的情况下，生命依然可能创造奇迹。 随着BL-B01D1、RNK08954等创新药物不断涌现，CEA CAR-T、个性化癌症疫苗等新型免疫疗法持续突破，肺癌治疗格局正在重塑。 曾经被认为“不可成药”的靶点被攻克，曾经无计可施的晚期患者实现长期生存——肺癌治疗正在迎来一个全新的时代。 本文为无癌家园原创，转载需授权 参考文献 1.https://www.jto.org/article/S1556-0864(25)01114-1/abstract 2.https://www.nature.com/articles/s41416-020-0785-y 3.https://ir.iovance.com/news-releases/news-release-details/iovance-biotherapeutics-reports-potential-best-class-clinical 4.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38769543/ 5.https://www.onclive.com/view/nivolumab-followed-by-til-therapy-shows-early-safety-clinical-activity-in-metastatic-nsclc 6.https://www.nature.com/articles/s41591-021-01462-y 如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。 免疫治疗国际专家推荐 无癌家园提醒癌友们 国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。 无癌家园 抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 热门细胞疗法 细胞疗法相关文章 Review past  ▶▶▶ 1.8周肿瘤病灶完全消失！我国首例TILs疗法癌症治愈出现！国研多款疗法厚积薄发！ 2.肿瘤病灶接近完全缓解！NK细胞疗法联合化疗、靶向治疗晚期胰腺癌疗效惊艳！ 3.横扫33种癌症！最长生存期延长35个月！肿瘤免疫新贵γδT细胞主攻肺癌、肝癌等癌！ 4.肿瘤完全缓解！TILs细胞疗法竟能调动全身免疫军团对抗“红颜杀手”宫颈癌！ 5.370万天价TILs细胞疗法来袭！用自身免疫细胞杀灭实体瘤！手术前、标准治疗失败后更需关注！ 分享、收藏、点赞、在看安排一下？

编者按：宫颈癌是当今女性中发病率排名第四的癌症，同时这也是一种可预防的疾病。世界卫生组织（WHO）已经于2020年提出《加速消除宫颈癌全球战略》，而疫苗接种、筛查和治疗三个关键措施将在其中发挥关键作用。值得一提的是，人类对这些宫颈癌防控手段的探索集中爆发于近几十年间。作为医药创新的赋能者，药明康德在成立25年以来，见证了全球医药行业为宫颈癌病患带来突破性疗法的持续努力。在这个过程中，药明康德也凭借一体化、端到端的CRDMO平台，通过技术创新、高效协同和全流程服务，持续为合作伙伴的新药研发提供关键支持。 临床上对宫颈癌治疗的探索始于公元前4世纪。但长达两千余年的时间里，患者并没有从放血、烧红的铁棍灼烫、强腐蚀剂等治疗中获益，反而加深了痛苦。“西方医学之父”的希波克拉底曾对此写下这样一段话：“这种疾病的破坏性是如此巨大，与其治疗，不如不做干预。” 直到19世纪，子宫切除术的出现才将宫颈癌的治疗带入理性时代。20世纪初，随着放射性元素“镭”被发现，临床医生尝试将封装在细管中的镭置于宫颈癌病灶附近，利用其释放的射线杀灭癌细胞，为宫颈癌治疗带来了新的突破。1912年，瑞典的医学研究者报告了多例无法手术的宫颈癌患者在镭放射治疗后实现临床治愈。如今，使用放射性同位素的放疗（包括近距离放射治疗）仍是宫颈癌治疗的重要手段。 在整个20世纪，对于局部晚期的宫颈癌患者来说，放疗几乎是唯一的治疗选择。但想要实现长期生存，希望依旧渺茫。此时患者5年生存率只有40%~60%。宫颈癌领域正在等待下一个新突破的出现。 图片来源：123RF 元凶现形，人类提出消除宫颈癌计划 1951年初，后来被誉为“美国试管婴儿之父”的霍华德·琼斯（Howard Jones）还是一名兼职教员的妇产科医生。他接诊了一位31岁的持续阴道出血非裔女性患者，诊断结果正是宫颈癌。这位患者接受了当时最先进的镭放射治疗，然而，就在同年的10月，她就因癌细胞全身扩散而去世，结束了与疾病的短暂斗争。 这位患者的名字叫海里埃塔·拉克丝（Henrietta Lacks）。治疗期间，医生从她身上采集了组织样本。令人诧异的是，这些组织中的细胞在培养皿中展现出强大生命力，能不停分裂——成为第一株能够在实验室中“永生”的人源细胞。这些细胞，正是日后鼎鼎大名的海拉（HeLa）细胞。 海拉细胞迅速成为科学家手中重要的研究工具。从病毒学、癌症研究到药物研发，这些源自宫颈癌的细胞成为现代医学发展的无名基石。 时间来到20世纪80年代，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）在海拉细胞中发现了HPV18病毒。事实上，他早在1976年便已提出“HPV病毒感染是宫颈癌主要诱因”的假说，但当这一观点并未获得广泛认同。直到他先后发现的HPV16（在宫颈癌组织中发现）和HPV18（在海拉细胞中发现）被共同证实——仅这两种高危型病毒就导致了约75%的宫颈癌病例。凭借这一奠基性发现，豪森于2008年荣获诺贝尔生理学或医学奖。而在他获奖之时，凝聚了他和无数科研者心血的HPV疫苗已经投入使用，用于预防由HPV病毒引起的宫颈癌等多种疾病。 HPV疫苗的出现是癌症防控历史进程中的重大突破，直接推动了宫颈癌发病率的显著下降。WHO已经提出：力争在本世纪末将宫颈癌发病率降低97%。该组织在2020年11月17日启动了《加速消除宫颈癌全球战略》，并将每年的这天定为“全球消除宫颈癌行动日”，WHO指出这是人类历史上首次承诺消除一种癌症。该战略设定了2030年的阶段目标：参与行动的194个成员国的HPV疫苗接种覆盖率达90%、筛查覆盖率达70%，宫颈癌前病变和宫颈癌治疗可及性达90%。 图片来源：123RF 将女性中最常见的癌症之一，转变为人类首个有望消除的癌症，无疑是医学的巨大成就。在这个过程中，除了疫苗和筛查手段的普及，新药研发带来的治疗手段的进步也发挥关键作用。上世纪90年代开始，宫颈癌新药研发的历程已经悄然起步。 “饿死”肿瘤：抗血管生成疗法登场 即将进入千禧年之际，宫颈癌治疗迎来了新突破。一系列3期临床研究显示，相比仅使用放疗，放化疗联合可将局部晚期宫颈癌患者的生存率提升30%至50%。1999年，美国国立癌症研究所正式建议用放化疗治疗浸润性宫颈癌。如今，卡铂、奈达铂、托泊替康等多种化疗药物均已应用于宫颈癌治疗。 在此阶段，另一个将惠及宫颈癌患者的历史性突破也正在美国一家生物医药公司里悄悄酝酿。 1989年，刚加入基因泰克一年的Napoleone Ferrara博士利用业余时间分离纯化了一种名为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白质。几年后，他成功制备出了一种小鼠单克隆抗体，证明了其可以中和人体VEGF，并抑制多种人类肿瘤细胞株在小鼠体内的生长。这首次直接证明了肿瘤生长依赖于血管生成。这一发现最终催生了一款全新机制抗肿瘤药：Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）。 2004年，Avastin首先获批用于肠癌治疗。由于其广谱抗肿瘤潜力，基因泰克迅速推进其在其他癌种中的临床研究。在一项针对复发或转移性宫颈癌患者的3期临床研究中，相比于化疗组的12.9个月，贝伐珠单抗与化疗联用将患者中位生存时间延长至16.8个月。2014年，FDA批准贝伐珠单抗用于复发或转移性的晚期宫颈癌治疗。这是治疗宫颈癌的第一个生物制品，为缺乏治疗手段的晚期宫颈癌患者带来了新的治疗手段。 免疫治疗与“不限癌种”疗法登场 2018年，免疫检查点抑制剂成功“破冰”宫颈癌治疗，成为该领域下一个重要里程碑进展。Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）获得FDA批准，用于二线治疗PD-L1阳性的复发或转移性宫颈癌。 而这只是宫颈癌免疫治疗时代的开始。 继Keytruda后，Libtayo（cemiplimab，西米普利单抗）、誉妥（赛帕利单抗）、恩舒幸（恩朗苏拜单抗）、善克钰（索卡佐利单抗）等抗PD-1/L1抗体相继在全球范围内获批，使宫颈癌治疗迈入免疫治疗时代。 免疫检查位点抑制剂不仅成为了抗击癌症的全新选择，其还给癌症新药研发带来了全新范式：基于生物标志物而非发病部位开发“不限癌种”疗法。 2017年，FDA批准了Keytruda用于治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）癌症。这意味着，无论癌症起源于哪个器官，只要具有这一分子特征，就能从这款药物中获益。宫颈癌患者也因此多了一个新的治疗选择。 此后，包括Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）、Jemperli（dostarlimab）、百泽安（替雷利珠单抗）、恩维施（恩沃利单抗）等在内的更多抗PD-1/PD-L1抗体均获批用于MSI-H/dMMR实体瘤治疗。 而这股“不限癌种”的浪潮也迅速席卷了针对其他生物标志物的抗癌药研发。例如，Mekinist（trametinib，曲美替尼）与Tafinlar（dabrafenib，达拉非尼）联用可治疗具有BRAF V600E突变的实体瘤；Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）和Augtyro（repotrectinib，瑞普替尼），适用于NTRK融合突变实体瘤；选择性RET受体酪氨酸激酶抑制剂Retsevmo（selpercatinib，塞普替尼），用于治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人患者。 新兴的抗体偶联药物也紧随其后。2023年，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠单抗）针对不限癌种的HER2阳性实体瘤的2期临床结果公布。该试验中，宫颈癌患者有85%过往接受过两线以上治疗，Enhertu使这类没有太多药物可用的患者人群中的一半患者获得客观缓解，中位生存时间达13.6个月。凭借该结果，Enhertu于2024年获FDA批准治疗HER2阳性晚期实体瘤，不限原发位置与组织类型。 尽管这些“不限癌种”疗法所针对的分子特征在宫颈癌中总体占比不高，但对于符合资格的患者亚群而言，这些新疗法的出现无疑是黑暗中的一道光，为她们带来了前所未有的生存希望。 多靶点、全新靶点百花齐放，更多突破在路上 业界并未满足于现状，更多新靶点、新疗法正在被持续探索用于宫颈癌治疗。 例如，研究人员发现大部分宫颈癌会过度表达组织因子（TF），它有助于肿瘤生长、转移和血管生成。2021年，靶向TF的ADC药物Tivdak（tisotumab vedotin，维替索妥尤单抗）获得FDA加速批准治疗复发或转移性的宫颈癌。 宫颈癌的联合治疗策略也正不断深化。将不同靶点的药物联合使用，甚至是用一个药靶向多个靶点的尝试也越来越普遍。 2024年，齐倍安（艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗）在中国获批上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。该药由靶向PD-1的艾帕洛利单抗和靶向CTLA-4的托沃瑞利单抗以固定比例组成，并对CTLA-4抗体成分进行了科学设计和改造，从而使其成为毒性更低、耐受性更佳的双免疫疗法。在一项针对一线化疗失败的复发/转移性宫颈癌患者的2期临床研究中，齐倍安取得了33.8%的ORR，中位无进展生存时间达5.4个月。 同年，一项在美国妇科肿瘤学会年会上公布的研究表明，抗PD-1抗体艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）与多靶点酪氨酸激酶抑制剂艾比特（法米替尼）联用治疗复发或转移性宫颈癌患者，中位OS达20.6个月，较艾瑞卡单抗单药组延长近6个月，比化疗组多7个月。2025年，该联合治疗也在中国获批上市。 2022年，宫颈癌领域还迎来了首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药：同时靶点PD-1和CTLA-4的开坦尼（卡度尼利单抗）。针对复发或转移性宫颈癌患者二线治疗的临床研究显示，该药治疗的完全缓解率达13.1%，而活性对照组均为0，开坦尼治疗中位OS长于18个月，与活性对照组相比几乎翻倍。 2025年在美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的COMPASSION-16临床试验更新数据显示，在复发或转移性宫颈癌的一线治疗中，开坦尼联合化疗较单纯化疗显著降低疾病进展风险38%，中位OS有望突破3年。且不同于传统PD-1抑制剂单药治疗通常需要患者PD-L1表达水平较高才能取得较好的疗效，开坦尼可使PD-L1表达阴性的患者也获得显著的生存获益。该研究意味着，免疫治疗或许将成为复发或转移性宫颈癌的一线治疗的新标准治疗方案。 CRDMO模式赋能更多新药研发 从放疗、化疗到靶向治疗、免疫治疗，宫颈癌的治疗史也是一部人类医学创新史。然而，百尺竿头，更进一步，开发疗效更优、安全性更高的治疗方案，是全球科研界持续探索的目标。如今，研究人员正探索将免疫疗法与ADC、双抗、治疗性疫苗等新机制结合，努力让更多晚期宫颈癌患者获得长期生存的希望。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了宫颈癌领域的一系列突破和新药的诞生，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款宫颈癌疫苗及疗法的研发进程、造福病患。 展望下一个25年，我们期待与产业同道继续并肩前行，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。 参考资料： [1]WHO官网：没有人患宫颈癌的未来：全球首次承诺消除一种癌症. From https://www.who.int/zh/news/item/17-11-2020-a-cervical-cancer-free-future-first-ever-global-commitment-to-eliminate-a-cancer 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。