Nivolumab

前言 肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。近年来，随着对癌症生物学认识的深入，新的肺癌治疗方案不断涌现。在机遇与挑战并存的时代，中国、日本、韩国等国家顶尖研究者探讨药物研发、创新治疗方案，推动区域诊疗标准提升和未来肺癌治疗策略进展。 Q 当前亚洲肺癌领域最值得关注的临床研究突破有哪些？这些进展将如何影响中国肺癌的诊疗实践？ 第一，亚裔人群在驱动基因表达谱上与高加索人群存在显著差异，中国汉族、日本及韩国人群的EGFR表达率远高于西方高加索人，为靶向治疗奠定良好基础。在靶向治疗领域，中国学者成绩斐然，在各靶点赛道均有国产药物涌现，同时亦接纳进口原研创新药物。以EGFR赛道为例，目前已7个三代EGFR TKI获批。这些三代TKI各具特点，尤其在毒副反应管控上存在差异，为临床应对提供了灵活调整策略的可能。总体而言，中国在创新药物研究上贡献突出，为患者提供了多样化治疗手段。 第二，肺癌治疗呈现“关口前移”趋势，从过去注重晚期药物治疗，到如今将药物治疗提前至围术期。目前多个围术期免疫联合化疗方案获批，包括术前新辅助免疫+化疗模式，以及“术前免疫+化疗+术后免疫单药维持治疗”的三明治模式。不同的模式各有优缺点，临床可根据患者个体化情况选择不同的治疗策略。 第三，在耐药机制研究方面取得重要突破，以EGFR靶向耐药为例，中国已批准4个EGFR耐药后治疗方案。另有若干未获批但已上市并完成II期临床研究的药物，亦显示出与现有获批方案相当的安全性和有效性。因此，患者耐药治疗后并非仅有一种选择，需临床医生基于对疾病的判断，结合耐药类型、耐药机制及耐药表现形式，制定适合患者的个体化精准治疗策略，以最大化延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 第四，新药研发加速推进。抗体偶联药物（ADC）为未来治疗方案更新换代提供了有力武器。虽然ADC药物存在特定毒性反应，但其在短期疗效、克服耐药等方面较传统化疗具有优势。因此，临床应用需平衡其疗效与毒性风险。此外，双特异性抗体药物提供了新的治疗选项，但双抗仍属新型赛道，需通过大规模多中心、双盲随机对照临床试验积累循证医学证据，以持续优化临床实践。 Q 在局部晚期NSCLC新辅助/围术期免疫治疗领域，存在“免疫治疗周期选择”、“术后辅助治疗时长” 等尚未明确的问题，如何看待未来趋势？ 新辅助免疫治疗在驱动基因阴性NSCLC人群中展现出良好疗效。现有研究数据表明，接受新辅助免疫联合化疗的患者，其病理完全缓解（pCR）率约为20%-40%（部分小样本研究提示更高，但需谨慎看待）。对于达到pCR的患者原则上多数无需再治疗。2025年WCLC会议上CheckMate-816研究更新数据显示，IB-IIIA期可手术患者，术前给予三周期纳武利尤单抗联合化疗，达到pCR的患者五年无病生存率（DFS）达94%。这意味着可能90%以上的pCR患者不需要再进行额外的治疗，避免过度治疗风险。然而，在临床实践当中，我们也看到病理学pCR的患者，在半年甚至一年或者是两年以后又出现了复发，识别此类高危复发风险的具体机制仍需大规模循证医学研究明确，以指导精准干预。 约60%的患者接受新辅助免疫联合化疗后达主要病理缓解（MPR），基于当前循证证据，原则上可采用相同方案进行术后辅助免疫治疗维持或免疫+化疗维持治疗。 而对于新辅助治疗后疗效评估为疾病稳定（SD）、术后瘤床＞70%的患者，往往提示原发性耐药，患者对初始治疗方案反应不佳。目前观点认为，此类患者亟需转换治疗策略，相关验证性临床研究正在进行中。 总的来说，新辅助免疫联合化疗后的治疗策略应严格依据术后病理反应进行个体化制定。传统的“一刀切”式术后辅助免疫治疗模式已逐渐过时，未来趋势是基于病理反应进行分类管理。 Q 亚洲研究者近年来在肺癌领域多次发表重磅研究成果，这对中国年轻肺癌医生的临床思维培养有哪些关键启发？ 日本学者在ADC领域处于国际领先地位，尤其在HER2 ADC研究领域率先取得多项关键性临床研究成果，为该领域发展提供了重要启示。韩国研究者开展的拉泽替尼+埃万妥单抗组合方案，也在国际上享有盛誉。我们正处于新知识、新技术、新药物研发的爆发期，这一时代背景为中日韩青年学者提供了难得的发展机遇。 当前肺癌领域ADC研发管线高度活跃，包括HER2、HER3、EGFR、TROP2等多个方向，有望改变未来临床实践。机遇与挑战并存，亚洲年轻肿瘤学家及研究者应携手合作，共同应对肿瘤这一人类共同的敌人。展望未来，期望依托国际化的学术平台，进一步推动年轻研究者的交流走向常态化，深化协同创新。 审批编号：CN-20251219-00003 编辑：ICEY 审校：ICEY 排版：Squid 执行：Squid 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

点击蓝字 关注我们 专家简介 王天笑 教授 北京大学肿瘤医院头颈外科主任医师，副教授 毕业于北京协和医学院北京协和医院 2018年至2020年赴美国M.D. Anderson肿瘤中心访学 《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》通讯编委 中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专业委员会委员 中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员 中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会常务委员 中国医药教育协会医疗机器人发展促进分会常务委员 中国医药教育协会数字疗法委员会常务委员 北京癌症防治学会头颈部黑色素瘤专业委员会常务委员 头颈部鳞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）是发病部位位于口腔、咽部、喉的上皮源性恶性肿瘤，根据GLOBOCAN 2022[1]估算，其全球年新发患者（不含鼻咽癌）约77.2万、而死亡患者约38.5万，提示这种类型的肿瘤恶性程度较高，治疗较为困难。另一方面，发生于该位置的肿瘤还涉及到患者外观，呼吸、吞咽等功能障碍，严重影响了患者的生活质量。尽管手术-放疗-化疗等多学科根治策略不断优化，局部晚期患者5年的总体生存率仍在40%-60%左右，而对于复发/远处转移患者长期生存率徘徊在5%-20%左右。近年来，随着免疫、靶向及抗体药物偶联物（ADC）等药物研究的进展，头颈部鳞癌的治疗模式也逐渐开始出现转变，现将近年头颈部鳞癌（不包含鼻咽癌）治疗的研究进展进行初步的归纳和总结。 1. 复发/转移（R/M）头颈部鳞癌 1.1 初治人群的一线治疗进展 在免疫治疗出现之前，EXTREME方案（铂类+5-FU+西妥昔单抗）是一线R/M HNSCC的标准治疗，但总体疗效有限，中位总生存期（OS）约10-11个月，毒性负担较重，难以满足长期生存和耐受性的双重需求[2]。KEYNOTE-048作为首个头对头对比EXTREME的III期随机研究，从根本上改变了一线治疗格局[3]。研究共纳入882例既往未接受系统治疗的R/M HNSCC患者，按1:1:1分为帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合铂类+5-FU及EXTREME三组，主要终点为OS，并在PD-L1 CPS≥20、CPS≥1及总体人群中分层检验。初次报告显示，帕博利珠单抗单药组对比EXTREME组在CPS≥20、CPS≥1及总体人群中的中位OS分别为14.9个月 vs 10.7个月（HR=0.61）、12.3个月 vs 10.3个月（HR=0.78）和 11.6个月 vs 10.7个月（HR=0.85），达到非劣效并在PD-L1阳性人群中显示优势；无进展生存期（PFS）虽未改善，但应答持续时间明显长于EXTREME，且≥3 级治疗相关不良事件发生率仅17.0%，显著低于EXTREME的69.3%。帕博利珠单抗联合化疗组对比EXTREME组在全人群及各PD-L1阶层中同样展现出稳定OS获益：总体人群、CPS≥20和CPS≥1人群中位OS分别为13.0个月 vs 10.7个月（HR=0.77）、14.7个月 vs 11.0个月（HR=0.60）和13.6个月 vs 10.4个月（HR=0.65），虽中位PFS与EXTREME接近，但OS曲线后段持续分离，提示部分患者可获得更持久的疾病控制和生存获益。基于以上研究结果，国内（结合LEAP-010研究，其单免疫组数据好于KN048）及国外指南相继批准了帕博利珠单药用于PD-L1 CPS≥1人群一线治疗，以及帕博利珠单抗联合铂类+5-Fu用于未筛选人群一线标准治疗方案。 2025年对KEYNOTE-048五年随访数据更新提示[4]，帕博利珠单抗单药对比EXTREME在CPS≥20人群中的中位OS为14.9个月 vs 10.8个月（HR=0.61），5年OS率为19.9% vs 7.4%；在CPS≥1人群中，中位OS为12.3个月 vs 10.4个月（HR=0.74），5年OS率为15.4% vs 5.5%，提示PD-L1阳性人群中约有一部分患者可获得≥5年的长期生存。联合PF方案化疗组的五年数据同样证实其对比EXTREME的稳健获益：CPS≥20人群5年OS率为23.9% vs 6.4%，CPS≥1人群为18.2% vs 4.3%，总体人群为16.0% vs 5.2%。虽然中位PFS仍未明显改善，但6、12个月PFS率及OS曲线后段优势更加清晰，联合方案在需要快速缩瘤且希望兼顾长期控制的患者中，逐渐成为一线治疗方案的优选。 在优化一线免疫联合化疗方案方面，中国医学科学院肿瘤医院开展了一项前瞻、单臂II期研究，评估“帕博利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂/卡铂”作为R/M HNSCC一线治疗的疗效与安全性[5]。该研究共纳入67例患者，中位随访12.7个月，客观缓解率（ORR）62.7%，疾病控制率（DCR）88.1%，中位PFS、缓解持续时间（DOR）和OS分别为9.7、13.0和18.7个月；最常见的3级不良事件为白细胞减少（22.4%）和中性粒细胞减少（28.4%），整体毒性谱可控。该结果为非5-Fu免疫联合化疗方案提供了系统前瞻性证据，为不适合5-Fu或需要门诊给药方案的患者提供了可参考的一线选择。 在KEYNOTE-048既定的“PD-1+含铂化疗”方案之上，也有研究尝试通过叠加DNA损伤修复抑制剂进一步强化一线治疗强度。Adkins等开展的II期单臂试验将PARP抑制剂奥拉帕利与帕博利珠单抗及卡铂联合应用于初治R/M HNSCC患者一线治疗，以期提高应答深度并延长缓解持续时间[6]。该研究在总体人群观察到具有临床意义的客观缓解率和可管理的毒性谱，未出现超出三药已知安全性预期的新问题。不过，试验为单臂、小样本设计，且未与KEYNOTE-048体系直接对比，目前更多被视为在标准帕博利珠+含铂基础上尝试PARPi强化的探索性证据，尚不足以改变一线规范方案。 在此基础上，近年来越来越多研究关注“特殊人群”及“联合强化”策略，以弥补经典KEYNOTE-048体系的空白。Wu等的单中心回顾性研究聚焦于ECOG PS≥2的R/M口腔鳞癌（oral cavity squamous cell carcinoma, OSCC）患者，这一人群在KEYNOTE-048以及大部分前瞻性研究中基本被排除，现实中多只能接受减量化疗或单纯支持治疗。该研究采用相对“温和”的EGFR抑制剂尼妥珠单抗联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗（均为q3w给药），共纳入15例患者，中位随访9.6个月[7]。结果显示ORR为40%（6/15，均为部分缓解），中位PFS 4.0个月，中位OS 10.1个月，明显优于既往PS差、无法耐受标准含铂方案人群的历史对照。毒性方面以1-2 级皮疹、乏力和轻度内分泌异常为主，≥3 级免疫相关不良事件极少，未见治疗相关死亡。该研究提示，在PS明显受损、传统含铂化疗方案和帕博利珠单抗+化疗均难以实施的真实世界R/M OSCC患者中，EGFR抑制剂+PD-1抗体可能提供一种兼顾安全性与肿瘤控制的减毒联合方案。 另一方面，多项早期试验开始尝试在帕博利珠单抗一线标准基础上叠加新型生物制剂或ADC，以期在PD-L1阳性、尤其是HPV阴性R/M HNSCC中进一步提高应答率和生存质量。Ficerafusp alfa（BCA101）作为一种同时靶向EGFR与TGF-β的双功能融合蛋白，在KEYNOTE-E28 I/Ib期试验中以单药或联合帕博利珠单抗形式用于晚期EGFR驱动实体瘤[8]。剂量递增阶段显示单药及联合方案均具有可管理的毒性谱，最常见治疗相关不良事件为痤疮样皮疹和乏力。在针对R/M HNSCC的剂量扩展队列中，重点评估一线HPV阴性、PD-L1 CPS≥1的患者[9]：截至2024年4月，28例HPV阴性R/M HNSCC中联合治疗ORR为64%，CR率18%，中位PFS 9.8个月；随访延长并更新至2025年ASCO报告时，在28例HPV阴性、CPS≥1患者中，确认ORR为54%，未确认ORR为64%，CR率21%，DCR 89%，中位DOR 21.7个月，18个月DOR率57%，中位PFS 9.9个月，中位OS 21.3个月，2年OS率46%。在PD-1抑制剂已经确立一线标准方案的背景下，如此应答深度与持续时间，提示EGFR/TGF-β双通路阻断+PD-1抗体有望在HPV阴性、PD-L1阳性的R/M HNSCC中带来第二个层面的生存获益，其II/III期注册研究FORTIFI-HN01已据此启动。 以抗血管生成为基础的免疫联合同样是探索的重点之一。Adkins等开展的单中心I/II期试验将VEGFR2单抗ramucirumab与帕博利珠单抗联合，旨在通过VEGF-VEGFR2通路阻断逆转免疫耐药微环境、提高PD-1抑制剂的应答比例。研究首先在剂量递增阶段确定了ramucirumab 10 mg/kg q3w联合帕博利珠单抗200 mg q3w的推荐II期剂量，随后在37例一线R/M HNSCC患者中开展扩展队列[10]。结果显示，联合方案的客观缓解率明显高于预设的PD-1单药历史对照，部分患者可获得较持久的缓解；安全性方面，3级及以上不良事件以吞咽困难、肺部感染、淋巴细胞减少、低磷血症和高血压为主，但整体毒性谱与单药预期相符，未见新的安全性问题。 LEAP-010研究为国际（包含中国）多中心，双盲III期研究，纳入未经系统治疗的一线R/M HNSCC且CPS≥1患者，通过对比帕博利珠单抗单药，明确其叠加血管靶向药物仑伐替尼后能否获得OS的获益[11]。结果上看，虽然在第一次期中分析中，联合方案显著提高客观缓解（46.1% vs 25.4%），并带来PFS优势：mPFS 6.2个月 vs 2.8个月，HR=0.64，到第二次期中分析（IA2），PFS优势仍维持（mPFS 7.0个月 vs 2.8个月，HR=0.68）；但是IA2显示联合方案未改善OS，反而转向不利方向：mOS 15.0个月 vs 17.9个月，HR=1.15；安全性显示，联合组毒性与治疗中断更突出：治疗相关AE 89% vs 67%，治疗相关≥3 级不良反应59% vs 17%，治疗相关致死3% vs 1%。该研究提示：虽然PD-1抗体联合血管靶向药物可以带来快速的肿瘤控制，但毒副作用明显升高，肿瘤控制未能转化为生存获益。 ADC药物与免疫检查点抑制剂的联合也是当前一线R/M HNSCC的重要探索方向。EV-202是一项多队列、开放标签的II期篮式研究，其中队列9评估Nectin-4靶向ADC enfortumab vedotin（EV）联合帕博利珠单抗在PD-L1 CPS≥1 R/M HNSCC一线治疗中的疗效与安全性[12]。入组患者为ECOG PS 0-1、未接受过R/M阶段系统治疗的HNSCC，方案为EV 1.25 mg/kg d1、8 q3w联合帕博利珠单抗200 mg d1。中位随访11.0个月时，共纳入41例患者，ORR为39.0%（95%CI 24.2-55.5），DCR 75.6%，中位起效时间2.3个月，中位PFS 5.1个月，6个月DOR率81.7%，中位DOR和OS尚未成熟，说明一旦获得应答，多数患者可维持较持久的缓解。安全性方面，任何级别治疗相关不良事件发生率为92.7%，≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）为70.7%，毒性谱与既往EV相关研究一致，以皮疹、瘙痒、疲劳、周围神经病变等为主，整体可通过剂量调整和支持治疗加以管理。总体来看，EV+帕博利珠单抗在PD-L1 CPS≥1、一线R/M HNSCC人群中展现了较高的缓解率和较长的缓解持续时间，有望作为免疫+ADC组合的代表进入后续随机对照试验，但EV的3级及以上毒副作用较高，单药或联合用药时需要警惕。 1.2 一线治疗失败人群的治疗进展 尽管KEYNOTE-048及其衍生免疫联合方案显著改善了一线R/M HNSCC的长期生存，但多数患者最终仍会在治疗过程中出现疾病进展。对于这一人群，目前缺乏统一的标准二线或后线治疗方案，整体疗效仍有限。对于免疫及化疗失败后如何进行治疗仍是目前晚期HNSCC研究中最迫切的临床问题之一。基于一线免疫暴露后的肿瘤进化特征，目前主要的研究方向集中于靶向通路抑制剂（如EGFR），免疫系统的再激活及免疫治疗的再挑战，生物创新制剂如双特异性抗体及ADC药物等，以下将按近年研究进行汇总： PI3K通路在头颈鳞癌中具有重要生物学意义，其中PIK3CA突变/扩增、PTEN缺失等异常在相当比例患者中出现，使PI3K抑制被视为一线失败后潜在的靶向策略。早期的BERIL-1的II期随机研究显示，在未接受免疫治疗的时代，泛PI3K抑制剂布帕尼西（buparlisib）联合紫杉醇较紫杉醇单药在经含铂治疗失败的R/M HNSCC患者中带来OS和PFS的改善信号[13]。在此背景下，BURAN设计为一项国际多中心、III期随机对照试验，针对既往已接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的R/M HNSCC人群，比较“布帕尼西+紫杉醇”与紫杉醇单药：487例患者按2∶1随机分配，主要终点为OS，并按HPV状态、地区及既往治疗线数分层[14]。2025年公布的主要分析结果显示，试验组与对照组中位OS分别为9.6个月 vs 9.7个月（HR=1.02，95%CI 0.83-1.26；P=0.85），IRRC评估的中位PFS同为4.1个月（HR=0.97；P=0.77），生存曲线几乎完全重叠；虽然试验组确认ORR 略高（30.3% vs 20.7%，未确认ORR 44.3% vs 28.0%），但并未转化为PFS或OS获益，中位DOR反而较对照组更短（5.6个月 vs 9.1个月）。毒性方面，布帕尼西联合组≥3 级治疗相关不良事件发生率高达71.0%，明显高于紫杉醇单药组的33.8%，总≥3 级不良事件为87.5% vs 59.4%，以高血糖、皮疹、疲劳及肝功能异常等PI3K抑制剂相关毒性为主。BURAN作为首个在“免疫治疗失败后”验证PI3K抑制剂联合化疗的III期研究，明确提示：在PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败后的R/M HNSCC人群中，单纯叠加非选择性PI3K抑制剂虽可提高起始缓解率，但不足以改善疾病控制时间或总生存，且毒性显著累积，未能复制BERIL-1在免疫前时代的获益信号，提示后续策略应更多聚焦于分子分层及免疫耐药机制相关的新靶点。 在铂类耐药人群中，EGFR靶向及PD-1抑制剂是可以考虑的治疗选择，美国一项多中心多队列的II期临床研究中的队列1，探索了西妥昔单抗联合帕博利珠单抗在铂类耐药或部分不适合铂类治疗患者中的作用[15]。结果显示入组33例患者的6个月ORR为45%（15/33，均为PR），6个月DCR为61%（20/33）；应答者中位DOR 13.1个月，全队列中位PFS 6.5个月、中位OS 18.4个月，并观察到个别病例出现迟发深度缓解（SD转PR/CR），探索性分析未见CPS评分与肿瘤应答或生存获益存在显著相关。安全性方面，91%（30/33）出现治疗相关不良事件；最常见≥3 级TRAE为口腔黏膜炎9%；5例因TRAE停用至少一种研究用药，未见治疗相关死亡。总体而言，该联合在既往未用过免疫/EGFR抑制、但铂耐药或铂不适用的R/M HNSCC中显示出较高缓解率与可管理毒性，但仍需随机对照研究验证其获益与适用人群。 在免疫检查点抑制剂失败后的挽救治疗方面，EGFR靶向与PD-1抑制剂再挑战的联合策略受到关注。Hui等开展的单中心回顾性真实世界研究纳入一线或二线PD-1抑制剂单药治疗失败（影像学进展）的R/M HNSCC患者，评估西妥昔单抗联合PD-1抑制剂作为挽救治疗的疗效与安全性[16]。所有28例入组患者均在接受帕博利珠单抗或其他PD-1抗体单药治疗后出现进展，随后接受“标准负荷/维持剂量西妥昔单抗+同一或另一种PD-1抑制剂”的方案，给药周期以2-3周为主。结果显示，联合治疗ORR为46.4%，中位PFS 6.87个月，中位OS 9.67个月。安全性方面，最常见不良事件为皮疹、瘙痒、输注反应以及轻度内分泌异常，≥3 级治疗相关不良事件发生率10.7%（3/28），未见治疗相关死亡或因毒性永久停药，整体毒性谱与两药单用相似。该研究首次提供了PD-1抑制治疗失败后继续PD-1抑制剂+EGFR单抗的真实世界数据，提示在预后极差的PD-1抑制剂难治性人群中，仍存在可通过EGFR阻断重新激活的“免疫敏感亚群”。但该研究样本较少、证据等级有限，未来仍需前瞻性研究进行验证。 在“后PD-1抗体”时代的生物制剂创新中，双特异性抗体是最受关注的方向之一。EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗（皮下制剂）兼具阻断EGFR与MET信号、抑制旁路通路及通过Fc介导的免疫效应三重机制，最初在EGFR突变NSCLC中克服EGFR-TKI耐药方面确立了地位。OrigAMI-4是一项Ib/II期、多队列、开放标签的多中心试验，系统评估皮下埃万妥单抗单药或联合紫杉醇/卡铂等方案在R/M HNSCC中的应用，其中队列1重点纳入HPV非相关、既往已接受PD-(L)1抑制剂及含铂化疗后进展且未接受过EGFR靶向治疗的R/M HNSCC患者[17]。在2025年报道的队列1结果中，共有86例患者纳入安全性分析，38例构成疗效分析集。在中位随访8.3个月时，ORR为45%（95%CI 29%-62%），其中CR 3%，PR 42%，临床获益率（CR/PR+≥11周持久SD）为76%，82%的患者病灶体积缩小，中位起效时间6.4周，中位DOR 7.2个月，中位PFS为6.8个月（95%CI 4.2-9.0），中位OS尚未达到。安全性方面，给药相关反应约7%，因治疗相关不良事件停药约2%，整体毒性谱与NSCLC经验一致且可管理。队列3a进一步探索了埃万妥单抗皮下制剂联合静脉紫杉醇175 mg/m² q3w的剂量与初步疗效[18]，在11例同类人群中观察到ORR 64%（含1例CR），多数患者病灶显著缩小，提示EGFR/MET双靶点+紫杉类化疗在PD-(L)1+含铂失败后具有进一步加深缓解的潜力。总体而言，OrigAMI-4在免疫联合化疗失败的R/M HNSCC人群中提供了第一个 EGFR/MET双特异性抗体的系统临床证据，其单药及联合化疗显示出较既往挽救治疗历史数据更好的缓解信号，值得通过后续随机对照及生物标志物分层进一步验证。 靶向EGFR/LGR5的双特异性抗体petosemtamab（MCLA-158）则在复治人群中显示出有意义的抗肿瘤活性。一项II期扩展队列纳入了既往至少接受一线系统治疗的R/M HNSCC患者，其中大多数在入组前已接受含铂化疗及PD-1/PD-L1抑制剂；患者接受petosemtamab 1500 mg q2w静脉输注，主要终点为ORR[19]。根据2024年ESMO报道的411MO摘要，疗效分析人群约75例，确认ORR为36%，DCR为64%，中位起效时间约1.9个月，中位DOR约6.2个月，中位PFS与OS分别约4.9个月与11.4个月。安全性方面，在约80余例安全性人群中，几乎所有患者均出现至少1项治疗相关不良事件，≥3 级不良反应发生率约59%，以皮肤毒性、痤疮样皮炎、低镁血症及输注相关反应为主，经剂量调整和对症处理大多可控。该单臂II期结果表明，在既往多线治疗失败、尤其是免疫+含铂失败后的R/M HNSCC人群中，petosemtamab单药可实现约三成以上的客观缓解和接近一年的中位OS，目前已据此推进一线联合帕博利珠单抗的LiGeR-HN1以及后线单药对照的LiGeR-HN2等注册性研究。 在ADC领域，Nectin-4靶向ADC enfortumab vedotin（EV）在“铂+免疫双失败后”人群中已获得前瞻性II期数据支持。EV-202是一项多队列、开放标签的II期篮式试验，其中HNC队列专门纳入既往接受过含铂以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的复发/转移HNC（头颈部癌）患者，EV剂量为1.25 mg/kg d1、8、15，q28d循环给药，直至进展或不可耐受[20]。在既往系统治疗中位既往线数≥3的52.2%患者分析中，确认ORR为23.9%（11/46），DCR为56.5%，中位PFS 3.9个月，中位OS 6.0个月；在随访延长至11.3个月时，中位DOR达9.4个月，提示一旦获得缓解，可维持相对持久的疾病控制。常见治疗相关不良事件包括脱发（28.3%）、乏力（26.1%）、周围感觉神经病变（23.9%）等，≥3 级TRAE发生率为34.8%，以贫血和中性粒细胞减少为主，毒性谱与EV在尿路上皮癌中的既往经验相似。在“铂+PD-1双失败”的R/M HNC人群中，EV单药约24%的ORR、近4个月的PFS及接近9-10个月的DOR，为后续EV相关ADC+免疫或多药联合提供了坚实基础。 TROPiCS-03是一项多队列、开放标签的II期篮式研究，评估TROP-2靶向ADC卢康沙妥珠单抗（SG）在多种晚期实体瘤中的疗效与安全性，其中HNSCC队列纳入了既往接受含铂化疗及抗PD-(L)1治疗后进展的复发/难治HNSCC患者[21]。HNSCC队列中，患者中位既往全身治疗线数为3线，大部分曾接受紫杉类和西妥昔单抗；SG给药方案为10 mg/kg d1、8 q21d，直至进展或不可耐受。2025年的结果显示，在43例可评估患者中，ORR为16%，DCR为45%，中位PFS为4.2个月，中位OS为8.1个月，中位DOR约4.2个月，其中约40%的应答在6个月时仍维持。安全性方面，任意级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）及治疗相关TEAE发生率均为100%，≥3 级TEAE为58%，≥3 级治疗相关TEAE约44%，最常见为中性粒细胞减少、腹泻、恶心、乏力和贫血等SN-38相关化疗样毒性，约5%患者因TEAE停药，治疗相关死亡1例。总体来看，TROPiCS-03 HNSCC队列证明了在“铂+PD-(L)1双失败”的高度预处理人群中，TROP-2靶向ADC仍具有实质性抗肿瘤活性，但以显著骨髓抑制和胃肠道毒性为代价，更适合作为后线挽救及后续联合EGFR抑制剂或免疫治疗的探索平台。 维贝柯妥塔单抗（MRG003）是国产EGFR靶向ADC，采用人源化IgG1单抗与可裂解VC-MMAE连接，在EGFR高表达鳞癌中实现选择性杀伤。前期发表的I期剂量递增研究纳入了多种EGFR阳性实体瘤，包括HNSCC患者，结果显示在推荐剂量范围内MRG003安全性可控，最常见不良事件为皮疹、瘙痒及与MMAE相关的周围神经毒性，并在头颈鳞癌病例中观察到客观缓解，提示其在EGFR驱动HNSCC中具有进一步开发价值[22]。维贝柯妥塔单抗随后进入R/M HNSCC的II期扩展队列，主要入组既往接受含铂治疗及部分接受过免疫治疗的EGFR阳性HNSCC[23]。根据2024年一项针对HNSCC/NPC中ADC与双特异性抗体的预处理人群中，维贝柯妥塔单抗单药治疗的ORR 43%，DCR 86%，中位PFS 4.2个月，提示在治疗选择极其有限的后线环境中仍能获得较高缓解率和一定的疾病控制时间。在此基础上，维贝柯妥塔单抗还与人源化PD-1抑制剂普特利单抗联用开展了I/II期研究[24]：在3.0 mg/kg普特利单抗q3w联合递增剂量维贝柯妥塔单抗的方案下，截止2024年1月的分析中，共纳入33例EGFR阳性实体瘤患者，其中包括EGFR阳性SCCHN患者7例；在5例系统治疗初治的EGFR阳性SCCHN患者中观察到3例PR、1例SD，对应ORR 60%，DCR 80%，总体耐受性良好（3-4级不良反应12%），提示维贝柯妥塔单抗+普特利单抗在研究总体人群中具有较高初始缓解率和良好耐受性，为后续疾病特异性扩展队列和II期研究提供了重要依据。 Tisotumab vedotin（TV）是一种靶向组织因子（tissue factor）的ADC，载荷为MMAE。在innovaTV 207 II期研究中，Part C设有R/M HNSCC队列，评估TV单药在多线预处理患者中的疗效与安全性[25]。该队列纳入40例R/M HNSCC患者，几乎全部既往接受过含铂方案（97.5%），且100%接受过免疫检查点抑制剂；57.5%接受过紫杉类，67.5%接受过西妥昔单抗，原发部位以口咽、喉和口腔为主。TV剂量为1.7 mg/kg iv q2w单药。截至2023年9月的数据截点，整体人群cORR （研究者评估确认）为32.5%（95%CI 18.6-49.1），包括1例CR和12例PR，中位起效时间1.4个月，中位DOR 5.6 个月（95%CI 3.0-未达到）。在既往系统治疗线数≤2 线的亚组（n=25）中，cORR提高至40.0%（95%CI 21.1-61.3），DOR尚未成熟，10例应答者中6例在随访时仍处于缓解状态。安全性方面，85.0%患者出现至少1项TRAE，≥3 级TRAE发生率为25.0%，其中以周围神经病变事件较常见，预设关注的不良事件包括眼毒性、周围神经毒性和出血，发生率分别为52.5%、47.5%和37.5%，整体毒性谱与既往TV单药研究一致且可管理。综合来看，在含铂+免疫治疗后进展且多线预处理的R/M HNSCC人群中，TV单药实现了约三分之一的ORR、接近半年的DOR与可接受的安全性，是post-PD-1阶段组织因子ADC的重要临床信号，为后续联合免疫或前移线的研究提供了依据。 2. 局部晚期可手术头颈部鳞癌 2.1 围手术期治疗的进展 在可切除局部晚期HNSCC领域，传统治疗长期以根治性手术及术后放疗或同步放化疗为主，但无论是以化疗为代表的新辅助治疗，还是单纯术后加强CRT，多数随机研究并未在整体OS取得突破性改善，真正意义上的围手术期系统治疗模式一直缺乏高等级阳性证据。随着免疫检查点抑制剂在复发转移HNSCC（KEYNOTE-048）的探索逐步成熟，研究重心也逐渐前移到可切除局部晚期围手术期阶段。 KEYNOTE-689研究是一项评估帕博利珠单抗围手术期治疗可切除局部晚期头颈部鳞癌的国际多中心随机III期研究。研究纳入714例未经系统治疗的III-IVA期可切除口腔、喉、下咽及部分HPV阴性口咽癌，按1:1随机分入“围手术期帕博利珠单抗组”或“标准围手术期治疗组”：免疫组术前给予2个周期帕博利珠单抗，随后行根治性切除，术后根据病理风险分层接受调强放疗（IMRT）±同步顺铂，并继续帕博利珠单抗维持15个周期；对照组流程相同但不含术前及术后免疫治疗[26]。在中位随访约38个月的统计中，免疫组在不同PD-L1水平均获得无事件生存期（EFS）改善：全人群36个月EFS约57.6% vs 46.4%，HR=0.73；CPS≥1人群58.2% vs 44.9%，HR=0.7；CPS≥10人群59.8% vs 45.9%，HR=0.66，呈现PD-L1表达越高、相对获益越大的梯度趋势。无远处转移生存期（DMFS）改善幅度尤为突出，而局部区域控制率在两组间相近，提示围手术期免疫主要通过抑制远处转移降低远处复发风险。需要注意的是，新辅助阶段免疫组的主要病理缓解（mPR）与病理完全缓解（pCR）提升较为有限（mPR 9.4%，pCR 3%）；且约24%的患者在两周期新辅助过程中出现影像学进展，其中15例因此失去手术机会，另有77例虽影像学PD但仍顺利完成手术，由于未被计入EFS，使窗口期进展风险在主要终点评估中被部分低估。另一方面，部分患者术后病理风险等级由中/高危降为低危，从而允许术后放疗剂量或同步化疗强度的实际下调，体现出“降阶”潜力。亚组分析上来看，大多亚组均呈现一致的EFS获益，包括口腔癌、喉癌及HPV阴性口咽癌等；但下咽癌亚组呈反向趋势，对照组获益更多，考虑该亚组样本量仅54例，因此仍不能完全否定围手术期免疫治疗对下咽癌的潜在获益，仍需真实世界研究进一步确认。安全性方面，围手术期帕博利珠单抗并未显著增加≥3 级治疗相关不良事件（两组分别为44.6% vs 42.9%），新辅助阶段严重不良事件约10%-11%，未出现新的免疫相关毒性谱。基于以上研究结果，FDA于2025年批准帕博利珠单抗用于CPS≥1的可切除局部晚期HNSCC围手术期治疗。 CAMORAL为一项来自上海九院联合多中心完成的开放标记随机II期研究。研究纳入III-IVB期可切除口腔、咽喉等HNSCC患者128例，试验组术前接受2个周期卡瑞利珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇的新辅助治疗，随后行根治性切除，术后根据病理风险分层给予IMRT±同步含铂CRT，并继续卡瑞利珠单抗维持最多15个周期；对照组直接手术，术后给予相同放/放化疗方案但不含免疫治疗[27]。中位随访约24个月时，试验组2年EFS率由对照组的约46.1%提高至约77.8%，对应HR约0.34，达到预设显著性标准；2年OS试验组约91.2%，同样明显优于对照组（69.1%）。新辅助阶段病理应答显著：试验组mPR约45%-50%，约1/4患者达到了pCR，R0切除率仍维持在≥95%的高水平，显示出“免疫+化疗”方案在缩瘤与提高手术可切除性方面更具优势。复发模式分析提示，试验组2年局部区域复发率约7%-9%，远处转移率约5%-7%，均低于对照组的约20%和15%-18%。毒性方面，试验组≥3 级治疗相关不良事件发生率约60%，高于对照组约20%，但多为可管理的化疗和免疫相关AE，未显著增加围手术期死亡或严重手术并发症。综合来看，CAMORAL进一步验证了采用化疗联合PD-1抑制剂对局部晚期HNSCC病理缓解的深度影响，并同时显示出EFS与OS的双重改善。 REMATCH2201是华中科技大学同济医学院附属协和医院完成的一项单中心、前瞻性II期研究。研究共入组52例可切除、HPV阴性局晚期HNSCC（主要为喉癌和下咽癌），采用3个周期AP（顺铂+白蛋白紫杉醇）联合PD-1抑制剂派安普利单抗的新辅助方案，第2周期后行喉镜及MRI复查，肿瘤缩小＞50%的患者经MDT讨论后实施缩小手术范围手术，术后按病理高危因素分层给予放/放化疗，并继续派安普利单抗辅助9个周期[28]。截至目前披露的随访中，50例可评估患者ORR达96%，47例手术患者中pCR率约40.7%；12个月和24个月EFS分别约97.6%和89.3%，24个月OS约92.9%。安全性方面，整个围手术期方案中≥3 级不良事件约15%，以化疗相关毒性为主，大多数患者在术后9个月时多项功能量表接近或恢复至基线水平。总体而言，REMATCH2201为局部晚期喉癌及下咽癌新辅助免疫联合化疗前提下实施“减量切缘手术”的可行性和中期安全性提供了初步的证据。 一项由北大口腔团队开展的单臂II期临床研究纳入了34例既往行根治性放疗后局部或区域复发的头颈鳞癌患者，先给予2个周期替雷利珠单抗联合顺铂+白蛋白紫杉醇的新辅助治疗，然后由MDT评估是否行挽救性手术，并在术后继续替雷利珠单抗9周期辅助治疗[29]。新辅助阶段的影像学ORR为35.3%（12/34），DCR达94.1%（32/34）；34例中有26例顺利完成挽救性手术，病理评估显示mPR率19.2%（5/26），pCR率15.4%（4/26）。中位随访15.1个月，1年EFS约63.4%，1年OS约82.5%。安全性方面，新辅助阶段仅1例（2.9%）发生3-4级高血糖，其余不良事件多为1-2级的脱发、疲劳、贫血和甲状腺功能异常等，未见免疫相关围手术期死亡事件，提示挽救性手术围手术期的免疫治疗在总体流程上可行且毒性可控，期待后续随机对照研究的进一步验证。 2.2 新辅助治疗的进展 既往研究提示，术前新辅助化疗或化疗+靶向治疗在多数以OS为主要终点的方案中获益证据有限，无法成为局部晚期可切除HNSCC新辅助治疗的标准模式。随着免疫检查点抑制剂在复发转移HNSCC中广泛应用，新辅助的研究也逐渐转向以PD-1/PD-L1抗体为核心的治疗方案，期望通过病理降期，并为后续手术根治性切除和提高生存率创造条件。 一项来自国内天津医科大学肿瘤医院的开放标签、随机对照II期临床研究，纳入了122例可切除局部晚期HNSCC（III-IVA期）患者，按1:1随机分组特瑞普利单抗+顺铂+白蛋白紫杉醇3个周期新辅助或术前3周期单纯新辅助化疗，术后两组均按病理风险分层接受放/放化疗[30]。结果显示，实验组可显著加深病理缓解：pCR率57.8% vs 34.9%，mPR率82.2% vs 53.5%；新辅助阶段ORR亦明显提高。在中位随访约2年时，实验组呈现更好的无病生存和总生存趋势（2年DFS约86.7% vs 72.0%，OS约90.6% vs 77.7%），长期生存获益仍需进一步随访确认。总体来看，该随机II期研究从病理缓解和可行性角度，为“化免新辅助”在可切除局晚期HNSCC中的进一步III期验证提供了重要依据。 NeoCPC是中山大学肿瘤防治中心牵头的单臂II期研究，该研究纳入48例可切除T2-T4、N0-N3b、M0的局部晚期HNSCC患者，给予3个周期顺铂+白蛋白紫杉醇+卡瑞利珠单抗术前新治疗，随后根据评估选择手术或器官保留策略[31]。在27例接受手术的患者中，pCR率达55.6%，mPR率达63.0%，影像学ORR 89.6%。3-4 级治疗相关不良事件6.3%，主要为周围神经病变及肺炎；未见导致停药/减量/死亡的不良反应，且未观察到治疗相关手术延迟，提示该新辅助方案在获得深度病理缓解的同时，安全性仍处于可接受范围。 NeoRTPC02是国内南方多中心合作的一项开放标签、单臂、多中心II期研究，纳入28例未经治疗的III-IVB期可切除HNSCC，先给予2个周期低剂量放疗（1 Gy/次，D1、2、8、15，两周期共8 Gy）联合替雷利珠单抗、顺铂及白蛋白紫杉醇，治疗完成约4周后行根治性手术[32]。在23例接受手术的患者中，mPR率达60.9%，pCR率21.7%，R0切除率为100%，影像学ORR约64.3%。≥3 级治疗相关不良事件发生率约35.7%，主要为化疗毒性，免疫相关不良事件以1-2 级为主，所有计划手术均未被延迟。单细胞测序显示，治疗后CD8⁺记忆/效应前体T细胞与活化B细胞显著增加，免疫抑制型巨噬细胞减少，并伴随cDC2等抗原递呈细胞富集，提示低剂量放疗可能通过重塑肿瘤免疫微环境增强PD-1抑制剂的作用，从机制上为低剂量放疗+免疫协同作用提供了生物学依据。 一项系统综述与Meta分析对截至2024年3月前已报道的15项可切除HNSCC新辅助免疫试验（共459例）进行了综合评价，重点比较了免疫治疗单药与免疫联合化疗两类方案的短期疗效与安全性[33]。合并分析显示，整体pCR率为14.9%；其中免疫单药组仅1.4%，而免疫联合化疗组高达30.1%。1年DFS方面，免疫单药为80.4%，免疫联合化疗则升至89.8%，提示免疫联合化疗在病理缓解和短期无病生存上均明显优于单药免疫。同时，免疫联合化疗组≥3 级治疗相关不良事件发生率约22.9%，高于免疫单药的8.5%，体现出“以更高毒性换取更深病理缓解”的典型强化模式。这一Meta分析提示免疫单药缩瘤能力有限，而PD-1/PD-L1联合含铂+紫杉类化疗的新辅助方案在pCR/mPR与1年DFS上具有更明确优势，但仍需通过大样本随机III期试验验证其长期生存获益潜力及适用人群。 2.3 术后辅助治疗的进展 2.3.1 术后免疫及靶向辅助治疗 NIVOPOSTOP是法国头颈放疗协作组GORTEC发起的多中心前瞻性、随机对照III期研究，探索在手术+标准术后放疗/放化疗基础上叠加纳武利尤单抗是否可进一步降低复发风险[34]。研究纳入680例III-IVA期且具备高危或极少数中危病理因素的可切除HNSCC。试验组的纳武利尤单抗给予方式为：CRT前1次诱导+CRT期间联合+CRT后6个周期维持（共10次），对照组为标准CRT。在计划的期中分析（中位随访约3年）中，试验达到主要终点：3年DFS由对照组约52.5%提升至约63.1%，HR约0.76，统计学有显著性差异。亚组分析显示，口腔、喉、HPV阴性口咽癌，特别是下咽癌等不同亚区肿瘤均有获益，提示在以手术+术后CRT为标准路径的高危人群中，术后继续在CRT平台上强化PD-1抑制剂可进一步降低复发风险。复发模式分析显示，纳武利尤单抗主要降低了局部区域复发的累积发生率，3年局部复发由约20%降至约13%，HR=0.63，而远处转移无显著性差异。OS数据仍未成熟，但曲线已呈现与DFS一致的差异趋势。安全性方面，纳武利尤单抗联合CRT的≥3 级治疗相关不良事件比例虽略高于对照组，但并未影响CRT的完成率，也未增加治疗相关死亡。总体而言，NIVOPOSTOP证明了在可切除患者根治治疗时继续给予有限周期纳武利尤单抗，可以在高危可切除HNSCC中进一步提高DFS并降低局部区域复发风险，为术后辅助免疫的应用提供了首个阳性的III期临床证据。 ADRISK研究是德国发起的前瞻性、多中心、随机对照IIb期试验，入组III-IV期口腔、口咽、下咽及喉癌患者，术后病理为中/高危（高危占比64%）。所有患者术后均接受IMRT+顺铂同步放化疗（aRCH），随后按1:1随机分配至单纯aRCH组或aRCH+帕博利珠单抗组，后者在放化疗期间及之后加用帕博利珠单抗，最长维持12个月[35]。在2025年ESMO公布的首份疗效分析（中位随访约30个月、实际事件数仅约62例）中[36]，aRCH+帕博利珠单抗组相较aRCH单药仅呈现数值上的EFS/OS改善：EFS HR约0.81，OS HR=0.85，均未达到统计学显著。探索性亚组分析提示，在HPV阴性且PD-L1 CPS≥10的患者中EFS有一定获益趋势，而在p16阳性或PD-L1低表达亚组中疗效差异非常有限。分析其与NIVOPOSTOP研究结果的差异，考虑该研究队列中口咽癌比例超过65%，p16阳性比例约44%，使得两项研究结果出现差异。另外，该研究中中危患者占据比例较高，提示仅高风险人群可能能在辅助免疫治疗中获益。安全性方面，免疫维持组治疗相关死亡率与对照组相近。该研究提示在未经过生物标志物筛选的整体人群中放化疗加免疫未能显著改善EFS/OS，但针对HPV阴性且PD-L1高表达亚组有获益的趋势。 RTOG-0920（NRG/RTOG 0920）是一项北美多中心、随机III期研究，针对完全切除后的中危口腔/口咽/喉部鳞癌，1:1随机比较术后IMRT联合每周西妥昔单抗 vs 术后IMRT单独治疗的疗效[37]。研究共入组702例、其中577例符合随机/可评估，84.6%肿瘤EGFR高表达，中位随访7.2年时死亡事件少于预期（184例），结果显示OS未达显著改善（5年OS 76.5% vs 68.7%，HR=0.81），但DFS有显著改善（5年DFS 71.7% vs 63.6%，HR=0.75），且获益主要见于HPV阴性人群；安全性方面，联合组急性3-4 级毒性显著增加（70.3% vs 39.7%，主要为皮肤/黏膜反应），而晚期≥3 级毒性差异不显著（33.2% vs 29.0%）。总体提示：在术后中危HNSCC中，PORT+西妥昔单抗可以换取DFS提升但未证实OS获益，可能更适合作为HPV阴性且复发风险更高患者的可选强化方案之一。 2.3.2 术后放疗降强度 MC1675是美国Mayo Clinic开展的一项开放标签、III期随机对照研究，评估HPV相关口咽癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma，OPSCC）术后在严格分层基础上是否可以大幅降低辅助放疗剂量而不降低肿瘤控制概率。入组对象为经口机器人手术（TORS）、经口激光手术或开放手术获得R0切除的p16阳性OPSCC，且存在需要术后放疗的中/高危因素（如多发淋巴结受累、较大淋巴结、近切缘或有限的包膜外侵犯等）。228例患者按2:1随机分配至两种术后方案：去强化组接受大幅减量的辅助放疗（总体30-36 Gy+多西他赛，每日2次分割，2周），对照组接受标准辅助治疗（60-66 Gy常规剂量放疗，是否合并含铂同步化疗由危险因素及研究中心常规决定）[38]。结果显示，去强化组在3-24个月慢性3级及以上毒性发生率上明显低于标准辅助组（3% vs 11%），长期严重吞咽障碍、胃管依赖以及顽固性口干、颈肩纤维化等迟发并发症均显著减少，而2年局部控制率在两组间高度相近（去强化组约98.1%，标准组约95.7%）；无论是无病生存还是总生存，随访至中期时两组曲线几乎重叠，均维持在较高水平。这项研究提示在严格手术和病理分层前提下，降低HPV相关OPSCC术后放疗剂量并避免同步化疗，仍可以维持较好的局控率和生存率，且可以显著降低长期晚期毒性和功能损伤，为未来HPV阳性OPSCC术后减量放疗策略奠定了重要基础。 ECOG-ACRIN E3311是美国多中心开展的前瞻性、随机分组II期试验，针对可切除的p16阳性局部晚期OPSCC，探讨能否根据术后病理风险分层降低或省略术后放（化）疗强度而不牺牲肿瘤控制。研究纳入III-IVA期、p16阳性且适合经口手术的OPSCC，所有患者均接受TORS/TLM联合颈清扫，按病理特征分为：低危（T1-2、R0切除、切缘≥3 mm、N0-1[≤1枚阳性淋巴结]且无ENE/PNI/LVI）直接进入随访（A组，仅观察）；中危（T1-2、如阴性但接近切缘＜3 mm、N1-2（2-4枚阳性淋巴结)、且≤1mm ENE、或存在PNI/LVI，但无ENE、无阳性切缘）术后按1:1随机接受50 Gy（B组）或60 Gy（C组）单纯IMRT；高危（阳性切缘或＞1mm ENE或≥5枚阳性淋巴结）接受66 Gy IMRT联合同步含铂放化疗（D组）[39]。359例入组患者低危/中危/高危分别占11%/58%/31%。随访2年时，四个队列的PFS均在90%以上：A/B/C/D组2年PFS分别约96.9%、94.9%、96.0%和90.7%。毒性与功能结局方面，50 Gy组急性3-5 级毒性显著低于60 Gy组，吞咽相关生活质量（如MDADI）在6-12个月恢复更快、长期评分略优，提示在严格病理分层前提下，50 Gy术后IMRT能在维持优异PFS的同时明显减轻治疗负担。值得注意的是，未行辅助放疗的低危患者经过52.4个月的中位随访时间发现，N1患者复发概率为14.8%，提示临床治疗中需要进一步甄别真正的低危人群。总体而言，E3311首次验证了对于术后p16阳性OPSCC，低危患者可以免除术后放疗，中危患者在不合并同步化疗的前提下将剂量降至50 Gy仍可获得>90%的2-3年PFS，为后续TORS/TLM主导的风险自适应减强方案提供了一定的研究基础。 2.4 减容手术的研究进展 新辅助治疗后能否“缩小手术切除范围/降阶手术”目前仍缺乏成共识。新辅助免疫联合治疗后肿瘤体积与浸润范围通常会发生显著改变，手术边界难以评判。目前仅有少数前瞻性单臂研究、单中心队列和病理学研究支持在深度应答+严格MDT评估前提下尝试减容或降强度手术，且随访时间有限。因此，在不增加复发和死亡风险的前提下能否缩小手术切缘以保证生活质量，需要结合人群和具体方案谨慎解读和分析。 REMATCH2201研究是华中科技大学协和医院实施的单中心、前瞻性II期研究，纳入HPV阴性的局部进展期HNSCC（以喉癌、下咽癌为主），探索“新辅助PD-1抑制剂+AP化疗后，依据应答缩小手术切缘”的可行性与中期结局。52例患者接受3个周期派安普利单抗联合白蛋白紫杉醇+顺铂，新辅助2周期后经喉镜+MRI评估，肿瘤缩小＞50%且MDT评估可行者进入减容手术队列：按治疗后残余病灶边界外扩5-10 mm设计切缘，对临床CR区域则切除原发亚区并行多点术中冰冻活检，若阳性再在保留喉功能前提下扩大切除；其余高危或应答不足者实施传统范围切除[28]。在50例可评估患者中，ORR高达96%，47例接受手术，pCR率40.7%；进入减容手术队列的42例中，pCR率进一步升至44.2%，喉/下咽患者喉功能保留率达到100%。中期随访显示，减容手术组2年OS为92.8%，而5例标准切除患者为20%，提示在局晚喉及下咽鳞癌人群中，深度应答+严格影像/内镜+冰冻质控前提下缩小切缘，并未观察到局控或DFS的明显劣势，且器官功能获益显著。不过减容手术的治疗效果及对生存的长期影响仍需大规模随机试验进一步验证。 中山大学肿瘤防治中心的一项基于2019-2023年的单中心回顾性队列，系统评估了“新辅助化疗+PD-1抑制剂→降强度手术（De-escalated Surgery, DES）”在局晚期口腔鳞癌（OSCC）中的真实世界效果[40]。111例OSCC接受2-3周期含铂化疗联合PD-1抑制剂后手术，手术范围由新辅助后残余肿瘤范围实施手术而非采用新辅助前基线肿瘤边界。新辅助后ORR 77.5%，pCR 40.5%；在原计划需要联合下颌骨切除或大范围切除的患者中，最终有70.8%免于下颌骨切除，72.1%免于游离皮瓣重建，整体R0切除率仍维持在100%。中位随访约27个月，3年EFS约80.9%，3年OS约91.3%，局部复发与远处转移率并未因降阶手术而明显上升。该研究提示在严格MDT评估和规范术中判断前提下，适度缩小手术范围并不必然带来局控与生存不利的代价，尤其在功能和整形需求突出的OSCC中具有临床应用前景。 来自中山大学肿瘤防治中心在ESMO 2025公布的1344P试验，是一项针对局部晚期舌鳞癌（T3-4）的前瞻性单臂II期研究[41]。31例可切除舌癌患者接受2个周期替雷利珠单抗联合顺铂+白蛋白紫杉醇的新辅助免疫化疗后行手术，研究重点即在于评估新辅助应答是否允许缩小舌切除范围、减少游离皮瓣重建。结果显示，mPR 58.6%，pCR 31.0%，R0切除率100%；其中89.7%患者实现手术范围缩小，16例原本计划需要游离皮瓣重建者在新辅助后可改为较小范围切除并免予游离皮瓣。新辅助治疗并未增加围手术期并发症，3级及以上不良反应发生率约14.3%；平均9.6个月随访中仅见极少数复发/转移事件。该研究提示在舌癌这样高度依赖功能保留的部位，高比例病理缓解可能可以转化为切除范围与重建方式的实质性降阶，为后续以器官功能保留的随机试验提供了先导数据。 上海九院发表的一项I期试验纳入20例III-IVA期可切除OSCC，采用卡瑞利珠单抗（q2w）联合阿帕替尼新辅助3周期，主要终点为mPR[42]。研究中 mPR率40%，pCR约15%，ORR 64.3%，高PD-L1（CPS>10）患者全部达到mPR，提示免疫+抗血管生成在新辅助阶段具有一定缩瘤潜力。手术策略设计上该研究规定即便影像缩瘤明显，仍按“基线肿瘤边界外0.5 cm”实施切除，不允许因新辅助应答而缩小切缘。术后采用准连续whole-mount 取材（每3 mm取1张切片），计算残余肿瘤体积比例（RVT%）评估病理缓解。该研究虽然本身并未尝试降阶手术，但通过严谨的术前标记、按基线范围切除及高密度取材，为后续“缩小切缘”的前瞻性试验提供了可复制的病理评估技术流程。 中山大学光华口腔医院团队发表的前瞻性试点研究纳入52例接受新辅助化疗加免疫后手术的可切除HNSCC，通过whole-mount全切片+pan-CK染色系统刻画新辅助后的肿瘤退缩模式[43]。所有患者接受2周期联合顺铂+紫杉类联合PD-1抗体新辅助治疗，总体ORR 75%，pCR 15.4%，mPR 40.4%。在此基础上，作者将原发灶沿最大径每2-3 mm连续切片，并在整片数字病理上标注残余肿瘤细胞，发现约71.2%患者呈“向心性退缩”（完全退缩或残余灶集中于原肿瘤中心），而约28.8%为“非向心/散在退缩”，即残余癌细胞呈斑片状分布，可跨越影像学缩小边界。这一结果提示：对大部分向心退缩患者，理论上存在安全缩小切缘的可能；但近三成患者若按“新影像边界+少量安全距”切除，存在遗漏散在残灶的风险。进一步分析显示，基线CPS评分较高及PET/CT SUVmax降幅较大的患者更易出现向心性退缩，可能成为潜在的“可降阶”的生物标志物，但目前证据仍属探索性。 2.5 TORS手术 ORATOR研究是北美多中心开展的前瞻性、开放标签、随机对照II期试验，比较早期OPSCC（T1-2 N0-2）采用根治放疗还是TORS+颈清扫作为初始治疗在吞咽功能和生存上的差异[44]。共68例患者按1:1随机分入两组：一组接受IMRT根治放疗（淋巴结阳性可联合同步化疗），另一组接受TORS+颈清扫，并根据术后病理决定是否行辅助放疗或放化疗。最新结果显示，中位随访约5.1年两组MDADI总分逐渐趋同，长期随访期间整体曲线无显著差异（P=0.11），提示长期吞咽相关生活质量两种策略总体相当，但细分量表存在“毒性/功能方向不同”：RT组口干症更明显，而TORS组咽痛和吞咽困难更突出。Grade 2-5治疗相关不良事件发生率两组相近（约91% vs 97%，P=0.61），但RT组中性粒细胞减少、听力损伤更多，TORS组则以吞咽障碍和疼痛相关毒性更为常见（均P<0.05）。在肿瘤学结局方面，两组OS和PFS曲线高度重叠、均处于较高水平，未观察到统计学差异，提示两种治疗模式在长期肿瘤控制上同样有效，更多体现为毒性谱和生活质量侧重点不同。该研究提示早期OPSCC人群RT与TORS+颈清扫均可作为一线根治治疗选择，具体方案应结合患者偏好、器官功能保护需求、基础疾病以及团队经验，通过多学科讨论进行个体化抉择。 2025年ASCO发布了TORS手术相关指南[45]：在HPV相关OPSCC生存率显著提升、功能保留需求越来越高的背景下，明确TORS在多学科综合管理中的位置。该指南首先强调，TORS的首要前提是肿瘤学安全：能否在良好暴露前提下获得可靠切缘，是决定是否实施TORS的关键；因此术前必须通过口腔/咽喉视诊、柔性内镜和影像学综合评估张口、颈椎活动度、牙列/下颌、腭舌弓及翼内肌区等，若预期无法获得R0切除，或暴露不佳、肿瘤跨中线、需大范围软腭切除、累及咽旁脂肪、肿瘤贴近舌骨或侵犯舌外肌、或围手术期无法停用抗凝/抗血小板药物，则不推荐TORS，而应优先选择放疗或同步放化疗。对于T1-T2（HPV阳性或阴性）且具备充分经口暴露、肿瘤位于一侧、术前综合评估提示具有较高R0切除概率的OPSCC，指南认为TORS联合颈淋巴结清扫是合理的一线选择之一，其优势主要体现在：通过完整标本获取精细的病理风险分层（切缘状态、阳性淋巴结数、ENE、PNI/LVI等），为后续是否给予术后放疗/放化疗提供依据；对于HPV阴性或高T分期、腭弓/舌根深部或咽后壁受累明显的病例，指南更为谨慎，认为这类患者往往仍需高强度术后PORT/CRT，且TORS带来的功能获益未必足以抵消手术创伤及并发症风险，是否选择TORS应根据局部解剖、需要的切除范围、预期功能及患者意愿，在MDT框架下逐例决策。该指南强调与放疗/CRT的治疗等效前提下的个体化选择：在严格纳入标准下，TORS为主的策略在局控和生存方面与IMRT为主的保器官治疗总体疗效相近，但毒性谱不同，因此决策时应将患者对治疗方式、短期毒性（黏膜炎、胃管）、长期吞咽功能和二次治疗可能性的偏好纳入考量。该指南也专门讨论了TORS在复发/持续性病灶及未知原发中的角色：对于既往接受放/放化疗后的局限性复发OPSCC，TORS可作为选择性挽救手术方式之一，但必须充分告知出血、咽瘘和吞咽障碍等并发症风险；在颈部转移但原发灶不明的患者中，经口机器人/经口舌根扁桃体切除有助于提高原发灶检出率，从而优化后续局部治疗范围。文章还强调中心经验和学习曲线的重要性，建议TORS应在有规范培训和足够手术量的机构开展，由头颈外科、放疗科、肿瘤内科、影像、病理和康复等组成的MDT共同决定适应证、手术范围与围手术期管理，并建立并发症上报和质量控制体系。总体来看，这份ASCO指南探索了TORS对部分OPSCC患者在功能和分层决策上的价值，但同时明确了适应证边界、禁忌证及与放疗/CRT的关系，强调在严格选择、充分暴露、经验中心和MDT管理前提下使用。 2025年我国也提出了TORS手术中国专家共识[46]，共识指出：无论HPV状态，经选择的T1-2期扁桃体、软腭、咽侧壁及舌根肿瘤为TORS适应证；对于T3-4a期，HPV相关病例需满足≥2个疗程及以上新辅助治疗后原发肿瘤降期，且预计经口可完成根治性切除’方可考虑TORS；HPV不相关T3-4a原则上不推荐TORS，但新辅助降期且预计可经口完整切除者可慎重选择。喉及下咽方面，共识认为TORS目前主要适用于声门上早期癌和选择性的下咽T1-2病变，对cT3-4a喉/下咽癌，同样强调先系统治疗降期，再在严格选择前提下可考虑TORS保喉。国内外多中心前瞻性及大样本回顾性队列研究提示，早期口咽、喉及下咽恶性肿瘤经TORS手术后均具有较高的肿瘤局部控制率和生存率，同时在吞咽功能保留、气管切开率、长期胃管依赖等方面具有潜在优势。共识同时强调了TORS的安全性，术后出血被列为最重要的特异性风险，建议高危病例同步行颈清扫并选择性结扎甲状腺上动脉、舌动脉等分支、术后严密监测；对预计出血或上气道梗阻风险较高的患者，推荐预防性气管切开或延迟拔管，同时大部分患者术后短期留置鼻饲管，T3-4a或大范围切除者更易出现胃管依赖；此外，还需警惕误吸、呼吸困难及咽瘘等并发症，并在术中发现咽腔与颈部切口相通时立即修补。总体来看，该共识认为，对于早期咽喉部肿瘤及选择性的局晚肿瘤，在充分把握好适应症和个体化治疗决策支持下，TORS具有较高的安全性和较好的治疗效果。 3. 局部晚期无法手术头颈部鳞癌 3.1 根治性放化疗的治疗进展 3.1.1 放化疗联合免疫治疗进展 局部晚期、不可切除HNSCC的根治治疗仍以顺铂同步放化疗（CRT）为基础，尽管这一策略确立了长期局部控制的基石，但5年OS仍仅约50%-60%，p16阴性及其他高危亚组的局部及远处失败率依旧较高。因此，多项研究围绕在CRT平台上叠加免疫治疗或靶向治疗展开，意在改善EFS、DMFS及OS等长期结局。 KEYNOTE-412纳入未经系统治疗、适合顺铂CRT的高危LA-HNSCC，比较帕博利珠单抗联合CRT+帕博利珠单抗维持与CRT+安慰剂[47]。中位随访47.7个月时，帕博利珠单抗组中位EFS未达到（95%CI 44.7个月-未达到），对照组为46.6个月，整体人群仅呈数值改善趋势,未达到显著性差异。在此基础上，2025年公布的长期随访显示[48]，帕博利珠单抗组中位EFS延长至71.8个月，对照组为49.8个月（HR=0.79），5年EFS率55% vs 47%；DMFS方面，免疫组中位DMFS未达到，对照组约64.3个月（HR=0.80）。OS尚未成熟，但3年后曲线逐渐分离，5年OS率约64.4% vs 59.8%（HR约0.86）。亚组分析中，PD-L1 CPS≥1和CPS≥20人群获益更加明显：CPS≥20人群中位EFS在免疫组尚未达到，对照组约65.9个月，对应HR约0.70，OS HR约0.73，提示高表达人群可能是主要获益亚组。安全性方面，两组≥3 级不良事件发生率相近（约92% vs 88%），以中性粒细胞减少、口腔黏膜炎、贫血、吞咽困难和淋巴细胞减少为主；HRQoL预设分析提示帕博利珠单抗+CRT组与单纯CRT组在基线至45周随访期间变化曲线基本重叠，并未因免疫治疗叠加导致生活质量持续恶化[49]。总体而言，KEYNOTE-412虽未在初次主要分析中达到统计学阳性，但长期随访，尤其在PD-L1高表达亚组中显示出更清晰的EFS/DMFS改善趋势，为“CRT联合PD-1抑制剂”在不可切除LA-HNSCC中的应用提供了重要的随机对照证据。 JAVELIN Head and Neck 100则评估了在标准顺铂CRT平台上联合PD-L1抗体阿维鲁单抗的价值。研究纳入697例III-IV期局晚患者接受根治性放化疗，并按1:1随机分配至阿维鲁单抗10 mg/kg或安慰剂组；阿维鲁单抗/安慰剂在CRT前7天给予1次，CRT期间q2w，之后继续维持，总疗程最长1年[50]。中位随访约15个月时，两组中位PFS均未达到，PFS HR=1.21（95%CI 0.93-1.57），24个月PFS率约53%（阿维鲁单抗组）vs 57%（对照组）；OS曲线高度重叠，中位OS均未达到，24个月OS率约77% vs 78%，未见明显差异。客观缓解率两组间亦相近（74% vs 75%），提示在根治放化疗基础上叠加阿维鲁单抗并未带来额外的肿瘤控制优势。事后亚组分析显示，仅在极少数PD-L1高表达患者中观察到名义性HR下降趋势，大多数PD-L1低表达/阴性亚组均未显示明确获益。整体安全性方面，阿维鲁单抗组≥3 级不良事件发生率略高（约88% vs 82%），主要为CRT相关毒性（如重度黏膜炎、吞咽困难、中性粒细胞减少等），免疫相关不良事件（皮疹、甲状腺功能异常、肝酶升高）在联合组更常见，但多数可经对症处理控制，治疗相关死亡发生率两组接近。该研究为标准CRT平台上全人群常规叠加PD-L1抑制剂提供了阴性证据。 GORTEC 2017-01（REACH）研究从PD-L1抑制剂+EGFR单抗+放疗三联策略出发，进一步探索免疫增强CRT的可能。研究纳入顺铂适用与不适用两类LA-SCCHN患者，分别以IMRT+顺铂或IMRT+每周西妥昔单抗作为对照，实验组则在两类人群中统一采用IMRT+西妥昔单抗+阿维鲁单抗，并在放疗结束后继续阿维鲁单抗维持12个月[51]。共随机入组370例患者，顺铂适用队列的期中分析基于前317例89个事件的分析显示，阿维鲁单抗+西妥昔单抗+IMRT与标准顺铂+IMRT相比，中位PFS未达到，期中分析显示1年PFS分别约为64% vs 73%，HR=1.27，趋势不利于实验组，IMRT同步联合标准顺铂仍为LA-HNSCC患者首选方案；顺铂不适用队列中，阿维鲁单抗+西妥昔单抗+RT在2年PFS上呈现一定数值改善（约44% vs 31%，HR=0.85），并显著降低远处转移发生率（远处转移HR=0.31），但主要终点PFS未达到统计学显著，对OS亦无明确差异。总体来看，REACH证实了阿维鲁单抗+西妥昔单抗+放疗方案在顺铂适用及不适用LA-SCCHN患者中的可行性和安全性，但未能在任一队列中实现明确的生存终点阳性。 NRG-HN004专门纳入因肾功能、听力损害或合并症不适合顺铂的局部区域晚期HNSCC，比较度伐利尤单抗+RT与西妥昔单抗+RT[52]。在已公布的II期结果中，度伐利尤单抗组未能优于西妥昔单抗组：2年PFS率分别为51% vs 66%，未达到预设标准；2年OS率分别为69.6% vs 79%，局部区域失败率约31.3% vs 18.9%。安全性方面，grade 3-4不良事件发生率为61.4%（度伐利尤单抗-RT）与79%（西妥昔单抗-RT），毒性以放疗相关黏膜炎、皮炎为主，并伴随免疫相关甲状腺功能改变及皮疹。总体而言，NRG-HN004与REACH的结果类似：在顺铂不适用人群中，仍然延续以西妥昔单抗-RT为基础的治疗方案。 3.1.2 放化疗续贯免疫治疗进展 近年来多项临床研究探讨放化疗联合免疫治疗均未在整体人群中显示明确的生存获益，使该治疗模式面临临床瓶颈。是否可以在根治性治疗结束后采用PD-1/PD-L1抑制剂辅助维持，以进一步降低复发和远处转移风险，成为另一种可能性的选择。 CompARE则聚焦于中高危口咽鳞癌的III期临床研究，探索PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在CRT前后夹心式介入的价值。试验纳入18-70岁、ECOG 0-1的中危HPV阳性口咽癌（oropharyngeal cancer）（如N2b+合并重度吸烟史、N3或T4）及高危HPV阴性OPC，随机分配至标准CRT或CRT前1次度伐利尤单抗1500 mg+CRT后2-6周内启动度伐利尤单抗1500 mg q4w维持6个月的夹心序贯方案[53]。在约594例患者、37个月中位随访的中期分析中，整体人群3年OS约84%（CRT）vs 82%（度伐利尤单抗组），HR=0.97，EFS未见显著改善趋势；中危HPV阳性亚组3年OS约90% vs 84%，HR≈1.24，而高危HPV阴性亚组3年OS约52% vs 65%，HR≈0.60（95%CI 0.30-1.24），仅提示非显著的数值改善趋势。两组CRT完成率和剂量强度相近，度伐利尤单抗并未显著增加严重毒性。综合而言，CompARE研究采用了PD-L1抗体而非传统的PD-1抗体，其在总体人群中未改善OS/EFS，仅在HPV阴性高危亚组中初步呈现生存获益趋势，需要进一步的生物标志物驱动研究来明确其价值。 3.2 根治性放化疗减量的研究进展 局部晚期不可切除HNSCC的根治性放化疗在局部区域控制和长期生存方面奠定了基础，但高剂量、大体积照射不可避免地带来显著的皮肤黏膜、吞咽困难等急性及远期毒性。因此，能否在不显著牺牲肿瘤控制前提下，通过降低放疗剂量或缩小照射体积，尽量减轻长期毒性，尤其是针对预后差的HPV阴性高危人群和预后良好的HPV阳性低危人群，分别探索不同的“放疗减强”策略，成为目前研究的焦点。 3.2.1 非HPV相关头颈部鳞癌人群研究 UPGRADE-RT是荷兰多中心开展的随机对照III期研究，旨在评估在根治性放疗中下调预防性淋巴结放射剂量是否既能保持肿瘤控制，又有机会改善吞咽功能等长期结局[54]。研究纳入未经治疗的cT2-4 N0-2 M0咽喉部HNSCC，所有患者接受加速IMRT根治性放疗，原发及高危区统一照射68 Gy/34次/5.5周，不合并同步化疗，仅在预防照射颈淋巴结剂量上按2:1随机为43 Gy（减量组，n=196）或50 Gy（对照组，n=99）。结果显示，1年时减量组与对照组饮食正常化评分几乎重叠（91.6分 vs 92.6分）。在肿瘤控制方面，减量组2年颈淋巴瘤复发率为4.9%，对照组相应复发率约4.3%，两组区域控制和总生存曲线几乎重合。探索性分析显示，减量组部分急性吞咽困难和口干相关生活质量评分略优，但差异有限。总体来看，UPGRADE-RT研究提示在无同步化疗、分期与影像评估严格前提下，将预防照射区放疗剂量从50 Gy降至43 Gy在肿瘤学上是安全的，为未来在合并系统治疗背景下进一步降低预防照射剂量奠定了基础。 DEPEND研究是一项由芝加哥大学牵头的单中心、II期非随机临床试验，旨在评估HPV阴性的局部晚期HNSCC新辅助纳武利尤单抗+化疗后，根据影像学应答分层给予定制CRT剂量的可行性和疗效[55]。研究首先给予纳武利尤单抗联合卡铂+紫杉类新辅助化疗，再按RECIST v1.1评估肿瘤缩小程度，以缩小≥50%定义为深度缓解（deep response），并据此分流：深度缓解者接受66 Gy降强度CRT，尽可能缩小预防性颈淋巴结照射体积；其余患者接受常规70-75 Gy CRT。在共36例入组、20个月中位随访中，新辅助阶段客观缓解率86%，深度缓解率53%，最终19例进入66 Gy降剂量组，16例接受标准剂量CRT。全队列2年PFS为66%，2年OS为73%，虽然未提供两亚组PFS/OS的正式比较，但报道指出在深度缓解者中实施66 Gy降剂量未见明显局控劣势。毒性方面，降剂量组与标准组相比，≥3 级黏膜炎（约74% vs 94%）、放射性皮炎（约68% vs 88%）和严重口干（约37% vs 63%）均明显减少，显示在应答良好的HPV阴性高危患者中，通过降低总剂量和缩小照射体积可带来实质性的急性放射毒性减负。整体而言，DEPEND为HPV阴性LA-HNSCC中，新辅助免疫化疗+应答分层降剂量CRT提供了重要的前瞻性证据，但受限于样本量小及缺乏对照，目前仍属探索性结论。 一项单中心回顾性队列研究，在“传统高危亚组”（喉癌、下咽癌及p16阴性OPC）中，探讨根治性放化疗时，将选择性颈淋巴结照射（Elective Nodal Irradiation，ENI）剂量下调至40 Gy、同时适度缩小放疗靶体积的安全性[56]。研究将采用40 Gy ENI+CRT的患者与本中心以往采用常规剂量ENI（多为50 Gy）+CRT的历史对照进行比较，结果显示，区域控制率和颈部复发模式与标准剂量队列基本相当，并未观察到只发生在减量ENI野内的明显过度复发；总体生存和远处转移风险亦未见显著差异。毒性与功能结局方面，40 Gy ENI组在急性黏膜炎、长期吞咽相关不适和部分晚期颈部纤维化指标上呈现一定的减轻趋势，但受限于样本量及回顾性设计，多数差异仅为数值趋势，尚不足以单独改变实践。由于证据等级较随机对照试验为低，目前更适合作为MDT讨论时的参考依据。 3.2.2 HPV阳性人群研究 EVADER研究是一项多中心、前瞻性、单臂II期试验，旨在针对低危HPV相关OPSCC探索仅缩小预防照射靶体积（ENI），而不降低原发剂量的放疗减量策略。研究纳入T1-3 N0-1 M0的HPV相关OPSCC，所有患者原发灶及转移淋巴结均接受70 Gy根治剂量，仅在未受累颈淋巴结区域按照肿瘤部位、T分期及阳性淋巴结分布方面定制化缩小ENI靶体积[57]。在99例符合分析条件的患者中，2年EFS为91.8%，2年OS为94.7%，随访期间仅5例局部或区域复发，其中真正照野外颈部复发仅1例。功能学随访显示，放疗后24个月FACT-HN总评分几乎恢复至基线（平均变化+0.41），MDADI综合吞咽评分仅轻度下降，明显优于传统大体积ENI后常见的长期吞咽功能持续恶化。EVADER证明，在低危HPV相关OPSCC中，仅通过缩小ENI体积的根治性放疗剂量即可在保持极高EFS/OS和局控率的同时，也可改善中长期吞咽功能和生活质量。 OPTIMA II是芝加哥大学团队开展的一项单中心的非随机II期研究（NCT03107182），旨在评估新辅助纳武利尤单抗+化疗，继以应答分层局部减量治疗在HPV相关局部晚期口咽癌中的疗效与减毒潜力[58]。研究共纳入77例III-IVB期p16阳性OPC患者（可评估73例），多为T3-4或N2-3高负荷疾病，统一接受3周期新辅助纳武利尤单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇治疗方案。研究提示，新辅助结束后深度缓解率（deep response rate，DRR，缩小≥50%）达70.8%，使86%患者得以接受减强局部治疗：缩小≥50%且基线低危者进入A组，仅给予单一局部治疗（TORs或50 Gy单纯放疗）；低危缩小30%-50%或高危缩小≥50%者进入B组，接受45-50 Gy中剂量同步放化疗；其余进入C组，行常规70-75 Gy CRT。全队列2年PFS约90.0%，OS约91.4%；A组2年PFS/OS均为96.4%，B组分别约88.0%和91.0%，说明在良好影像学应答基础上适度降低放疗剂量或去除同步化疗，并未牺牲短中期肿瘤控制。接受TORs的患者中，病理pCR率约67%，功能结局方面，减强局治组在体重变化、管饲依赖率和吞咽评分方面均优于保留高强度CRT的C组[4]。该研究为HPV阳性高负荷OPC患者在新辅助纳武利尤单抗+化疗筛选后实施局部放疗减量策略提供了重要的证据。 IChoice-01是来自复旦肿瘤医院的单臂、前瞻性II期研究，旨在评估以诱导化疗应答为动态生物标志物，选择性降低放疗剂量并去除同步化疗在HPV相关OPSCC中的安全性与有效性[59]。研究纳入48例p16阳性III-IV期OPSCC，统一接受2周期TP诱导化疗，再根据原发灶与颈淋巴结联合影像学评估：两者均缩小≥50%视为主要应答者，进入去强化队列，接受60 Gy/30 次IMRT单纯放疗；未达到主要应答者进入标准队列，给予70 Gy/35 次同步放化疗。中位随访约30个月时，54.2%（26/48）患者达到主要应答，进入去强化队列；全队列2年PFS约85%，OS约94%，而去强化队列2年PFS和OS均为100%。毒性方面，诱导化疗期3-4级白细胞/中性粒细胞减少约40%；放疗期3-4级黏膜炎在标准CRT队列约60%，在60 Gy单纯放疗队列约20%。两队列MDADI吞咽功能评分在治疗后3个月均出现一过性下降，至12个月基本恢复至基线水平，提示在严格选择基础上适度降低剂量并去除同步化疗，可显著减轻急性黏膜毒性而不影响短中期吞咽功能恢复[5]。 30 ROC试验是一项由纪念斯隆-凯特琳癌症中心主导的前瞻性、单臂、精确放疗探索性研究，旨在利用乏氧功能影像筛选出可安全大幅降低放疗总剂量的HPV相关OPSCC患者[60]。研究纳入19例HPV相关局部晚期OPSCC，所有患者计划接受含铂同步放化疗，并在治疗前及治疗中行¹⁸F-FMISO PET评估肿瘤乏氧情况：若基线未见显著乏氧，或治疗中乏氧完全消失，则在完成30 Gy CRT后即停止放疗；若乏氧持续存在则继续标准70 Gy。结果显示，19例中有15例符合条件在30 Gy时停放疗；这15例中接受计划性颈淋巴结清扫的患者里，11例达到病理完全缓解，其余仅残留极少可疑活肿瘤灶。全队列2年局部区域控制率约94.4%，2年OS约94.7%，在降至30 Gy的人群中未观察到急性3级放射相关黏膜炎。多模态分析提示，乏氧PET在预测病理缓解方面优于单纯体积或ctDNA指标，并与部分DNA损伤修复缺陷相关分子特征相吻合。总体来看，30 ROC试验在小样本中提示，在严格的功能影像选择前提下，将总剂量从70 Gy降至30 Gy在短中期并未明显牺牲局控和生存，为未来“乏氧影像+基因组学”指导极限放疗降强度提供了概念验证基础。 NRG-HN005是一项正在进行的多中心、随机II/III期非劣效试验，评估HPV相关口咽鳞癌在同步放化疗平台上降剂量或改用免疫的可行性与安全性。入组人群为非吸烟或轻吸烟（≤10 包/年）的p16阳性局部晚期口咽鳞癌患者，全部接受IMRT根治性放疗，并按1:1:1随机分配至三组：对照组为标准CRT；试验组1为60 Gy/30 次+顺铂；试验组2为60 Gy/30 次+纳武利尤单抗[61]。2024 ASTRO/ASCO 公布的中期分析（中位随访约2.2年）提示，对照组2年PFS约98.1%，而60 Gy+顺铂及60 Gy+纳武利尤单抗两试验组2年PFS分别约88.6%和90.3%，均未达到预设的非劣效界值，且局部区域失败和死亡事件在减量/改治组略多。急性和中期毒性在三组间整体相近，并未出现明显“安全但疗效等同”的理想情形。该研究提示：在未进一步精细分层的HPV阳性局晚OPSCC人群中，简单将70 Gy降至60 Gy或以纳武利尤单抗替代顺铂，并不能保证PFS与OS的非劣效，支持目前临床实践中仍以标准70 Gy顺铂CRT作为这类患者的一线根治方案。 4. 局部晚期头颈部鳞癌多模式治疗后辅助治疗研究进展 IMvoke010是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入AJCC 8版分期的高复发风险LA-SCCHN，在多模式根治性治疗（手术、放疗和/或含铂CRT）完成并确认无疾病进展状态后，按1:1随机给予阿替利珠单抗或安慰剂q3w，治疗最长1年[62]。在406例患者中位随访46.5个月的分析中，中位EFS为59.5个月 vs 52.7个月（HR=0.94，P=0.68），2年OS率82.0% vs 79.2%，HR约0.96，未达显著性差异；各预设亚组EFS/OS曲线基本重叠，未识别出明确的获益人群。安全性方面，治疗相关≥3 级不良事件约9.9% vs 5.9%，AE导致停药约8.9% vs 4.4%，总体耐受性良好但缺乏生存获益支持。IMvoke010的结果提示：在完成根治性治疗且高复发风险未进展的整体人群中，单纯一年PD-L1抗体维持难以显著改善EFS及OS。 PATHWay为美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验（NCT02841748），纳入AJCC 7版III-IVb或多原发/多次复发、估计复发风险＞40%且不再适合进一步根治性局部治疗的高危HNSCC，按6种高危情形分层（高危淋巴结或放疗中断n=10、带阳性切缘的挽救手术n=37、寡转移根治处理后n=10、术后微小残留n=4、多原发/多次复发n=37、不确定是否存在远处转移病灶n=0），受试者在完成最后一次根治性局部/综合治疗后4-16周内，1:1随机接受帕博利珠单抗200 mg q3w或安慰剂，最长18个周期[63]。研究共100例患者入组，中位随访33个月，PFS HR=0.61（80%CI 0.43-0.86，单侧P=0.021)，1年/2年PFS率分别为65%/54%对照组48%/33%；而OS HR=1.00（80%CI 0.60-1.68），两组生存率相近。预设亚组中，挽救手术后（B组）和多次复发/多原发（F组）获益最为突出：B组PFS HR=0.34（80%CI 0.18-0.67），F组HR=0.48（80%CI 0.27-0.88），提示在这些高危人群中，序贯1年PD-1辅助治疗可延长无复发生存。安全性方面，帕博利珠单抗组≥3 级治疗相关不良事件与安慰剂组相近。总体而言，PATHWay研究虽样本量有限、尚未证实OS获益，但对挽救术后及多原发/多次复发高危人群行序贯PD-1抑制剂辅助治疗提供了研究的方向。 【参考文献】 References [1] Bray F,Laversanne M,Sung H,et al.Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 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