Nivolumab

12.30 知识分子 The Intellectual  ●                  ●                   ● 在最近召开的上海尚思自然科学研究院（以下简称“尚思”）年会上，4位在临床研究中表现出色的临床医生（医师科学家）入选“尚思合作科学家”项目。尚思研究院院长鲁白在演讲中指出，当前生物医药产业的发展和国民医疗健康水平的提升，迫切需要大量高水平的临床研究。而国内医院的评估体系则使医生的科学研究和临床实践严重脱节。尚思希望通过该项计划，推动上海地区临床研究水平的全面提高。 作为一家成立仅仅1年多的新型研发机构，以其独特的运营模式——“没有围墙”，“不设实体实验室”——在中国科研界独树一帜。围绕如何识别和选拔那些具备原创能力、敢于开辟新研究路径的科学家，如何为他们提供长期、稳定的科研支持，展开了不少卓有成效的探索。至今，以“尚思系列学者”计划为载体，尚思已经评审和选拔了一批海内外优秀科学家，支持他们在上海的各个高校研究院所从事生命科学及化学与交叉学科的基础研究。尚思也认识到，在上海的很多医院里，也有许多临床医生同样具备优秀的研究能力，在持续产生直接来自临床实践和观察、并有望最终改变临床实践的研究。如何识别和支持这些医师科学家的研究工作，也是尚思近一年来深入思考和初步探索的问题。 ●                  ●                   ● 在世界范围内，杰出的临床医学研究都是改变临床诊疗面貌、推动全新诊疗模式和产品造福患者的必经之路。近年来，国内医院系统也在持续鼓励和支持医生们开展和参与科学研究。但“医生做科研”的指挥棒，现实中往往会变成“医生发论文”的具体压力：业绩考核、晋升、评奖，都和论文发表（以及研究基金申请）直接挂钩。 但显然，在临床治疗病人和在实验室做研究和发表论文，不光都需要大量的时间精力和资源，更是需要截然不同的思维方式和技能。因此，临床任务已经异常繁重的临床医生们，往往会采取下面三个方式来应对发表论文的现实压力： “脱产发论文”。对于年资较轻的医生，常见的方式是干脆离开临床一线，利用一两年时间去基础研究机构，跟着某个科学家导师做科研，发表论文，满足考核指标之后再回到临床一线。在这种情形下，医生们的研究往往和自己实际的临床工作关系不大，仅仅是为了满足快速出论文的需要。 “资源换论文”。另一个思路是自己不参与研究，而是将自己和科室积累的临床资源（例如患者组织样本、基因测序数据、队列信息等）作为筹码，交给相关方向的实验室进行研究分析，最终论文主要乃至全部工作都是合作实验室进行，而临床医生作为资源提供方也可以署名，甚至作为主要作者。这种方式，可能是目前较为资深的医生们解决论文发表压力的主要手段。 “出钱买论文”。这是最糟糕的一种情形。少数面临论文发表压力的医生，干脆和各种“论文工厂”合作撰写论文，甚至是编造子虚乌有的数据进行发表。近年来国内被发现存在学术不端、大量撤回的论文，很多属于这一类型。 上述这些手段，特别是“买论文”，已经被各界反复进行反思和批判。但总体而言，各个医院都存在着医生的科学研究和临床实践互不相干（两张皮）的问题（图1，上）。问题自然而然浮现出来：我们到底要不要鼓励医生做研究？医生们应该做什么样的研究？医生们开展的研究，是为了实现什么样的目标和价值？  尚思认为，支持医生们做研究，不是为了让医院有更多的论文和研究基金——这应该是医院研究水平提升之后的副产品；也不是为了培养更多的基础研究者——后者已经有独立且完整的培养和支持体系；更不是为了让医生们成为临床和基础双肩挑的全才——考虑到中国整体还处于临床资源短缺、医保经费不足的状况，还没有太多的奢侈全面模仿美国MD/PhD的精英型医生体系。 基于这个目标，尚思认为，在如下三个环环相扣的具体场景中，我们需要特别支持临床医生做研究。 第一，是识别和研究临床实践中发现的困难和问题，利用研究成果优化临床实践。 现代医学百年来取得了惊人的进步，我们每个现代人的生活都获益于此。但我们仍然不得不承认，面对复杂的人体系统和多样的人类疾病，现代医学真能做到彻底厘清根源、釜底抽薪的根治疾病的案例，仍然只是其中很少一部分。“有时治愈，常常帮助，总是安慰”，仍然是医学的常态。 而面对临床实践中遇到的困难和问题，医生们天然会有第一手的观察和体验，也天然处在一个从困难和问题出发开展研究，寻找解决方案的有利位置。一个影响深远的案例是：第一个PD-1抗体药物（施贵宝公司的Opdivo）在美国开展1期临床试验时，负责临床试验的医生们发现了一个令人困惑的临床问题：同样的药物，不同肿瘤类型的治疗效果大相径庭；而在治疗效果总体很差的结直肠癌患者中，也有一位患者取得了惊人和持久的疗效。这个结果和大部分传统抗肿瘤药物有很大差别。基于这个困惑，临床研究者们提出了一个假说，也许患者肿瘤细胞内携带的基因突变数量（突变负担，mutation burden）、而不是具体的肿瘤类型，决定了PD-1药物的疗效：突变负担越大，药效则越好。基于这个假说和后续开展的临床研究，美国药监局于2017年批准了第一款不区分肿瘤部位、但需要检测突变负担作为用药依据的癌症药物，这就是后来肿瘤治疗领域当之无愧的“药王”，默沙东公司的Keytruda。这一系列工作，也显著改变了肿瘤治疗和药物开发的传统思路。 第二，是整理、挖掘和分析临床经验和数据，寻找新的疾病风险因素和诊疗机会。 医学从诞生之日起就是一门经验性的学科。世界各地发源的传统医学，主要思路都是将个别成功案例逐渐应用到更多个体，由此逐渐积累汇成能够推广和传承的经验。传统上，医学经验的形成主要依赖医生们对患者细致的观察、对治疗后病情变化的持续追踪。受限于数据量和观察追踪的精细度，这种经验往往还是相对粗糙和局限的。 而想要更为全面系统的整理、挖掘和分析临床经验和数据，一个常用的思路是开展多维度、大规模队列研究（cohort study），也就是长期追踪大样本人群，从中寻找疾病的发病、进展、预后情况，与特定指标（环境因素、基因变异、生理指标、生活习惯、治疗方案）之间的关联，从中提取出重要的疾病风险因素，潜在药物靶点和新的诊疗方案。在医学史上，1940年代启动的弗明汉心脏研究（Framingham Heart Study）找到了包括低密度脂蛋白在内的、心血管疾病的几乎全部风险因素，为后续所有的降血脂药物开发奠定了基础；而2000年代启动的达拉斯心脏研究（Dallas Heart Study）则找到了PCSK9这个用于治疗高血脂的全新药物靶点，直接导向了PCSK9单抗和小核酸药物的研发和上市。 近年来，以英国生物样本库（UK Biobank）为代表的多维度、大规模前瞻性队列样本数据库，大大帮助了医生们开展不同角度的队列研究，寻找疾病的全新风险因素和诊疗方案。在这方面，国内医生们也在积极布局，例如天坛医院王拥军教授牵头建设的国家卒中登记研究（CNSR3），已经在全球的脑卒中领域处于领先地位。 需要指出，相比实验室内进行的基础研究，直接基于人群队列的研究，在理解疾病形成机制、寻找疾病诊疗机会方面，有着天然的优势。同时，队列研究往往不直接牵涉到特定医药产品的开发，很难得到企业或社会资本的资助，因此政府科研基金和慈善公益基金的支持尤为重要。 第三，是直接探索新药物、新疗法、新器械、新术式的临床应用。 在现代药物监管制度中，任何一款全新治疗手段正式进入临床应用，都需要通过规范的临床研究，评估其安全性和有效性。虽然这些新治疗手段往往是产业界开发，但临床医生作为临床研究的主导者（PI，principal investigator），起到了关键和核心的作用，很大程度上决定了一款药物的成败。 同样举一个案例。2003年，第一款针对EGFR基因突变的非小细胞肺癌靶向药物获批上市（阿斯利康公司的吉非替尼），但很快3期临床失败并退出欧美市场。但广东省人民医院的吴一龙教授等研究者敏锐的意识到，这种失败很可能并不适用于亚洲人群，因为在亚洲人群中，携带EGFR突变的患者比例要远高于欧美人群。根据这一发现，吉非替尼重新在亚洲医院开展了大规模临床试验并取得了惊人的疗效，这款药物也重新被写入临床指南，用于非小细胞肺癌的一线治疗。 目前，国内医生作为主要研究者（leading PI）领导创新性药物的全球多中心临床试验（MRCT, multi-regional clinical trial）的数量还非常有限，在全球创新性药物临床开发当中的地位和话语权还很微弱，这一现状急需改变。我们应鼓励和支持医生们作为参与者积极加入全球多中心临床试验，学习和积累经验；也应鼓励和支持医生们针对已上市药物的适应症拓展、用药方式优化、多种药物药效和安全性的对比等方面开展真实世界研究（RWS, real world study）。参与和开展这些研究，可以帮助医生们积累在临床研究方面的经验和能力，最终争取成为创新性药物全球多中心临床试验的重要主导力量。 尚思希望进一步提出的是，在国内现行监管制度下，少数先进治疗产品（特别是细胞基因治疗）也可以通过研究者发起的临床研究（IIT, investigator-initiated trial）的方式开展临床研究，快速获得第一手的人体药效学和安全性数据。这个路径就为临床医生对新治疗手段的探索提供了更大的舞台。近年来，肿瘤治疗的CAR-T疗法，黄斑变性的基因治疗、糖尿病和帕金森氏症的细胞治疗、通用型CAR-T/CAR-NK疗法等，中国本土的药物开发能力已经走在了世界前列，多款产品也获得了出海机会和丰厚回报。其中，临床医生们主导进行的IIT研究提供了巨大帮助，而医生们也在其中收获了如何研究创新性医药产品的宝贵经验。 而为了更好的鼓励和支持医生们从事上述三个方向的研究，而非仅仅是强调“医生发论文”，尚思认为有一系列针对性的措施可以采取。例如： 第一，分层考核，临床为先，鼓励和支持一小部分医生投身临床研究。 近年来，在发表论文的指挥棒下，医生们参与科研、发表论文、申请基金，已经成为决定职业发展的重要考核指标，这种趋势必须尽快得到纠正。 对医院的考核，首先还是要看其实际临床诊疗水平，在全国和全球临床界的影响力。同时，对研究型医院和有研究型病房的三甲医院的考核还可以更进一步，考核其开展国际多中心临床试验、大规模人群队列研究、以及研究者发起的临床研究的水平、能力和成果，考核其发表国际水平的临床研究论文的能力，以及临床成果实现产业转化的水平和成绩。但无论如何，不应着重考核其基础研究论文的发表情况、基础科研经费的获批情况、以及做基础科研的院士人数（可考察名医人数）。 对医生的考核同样如此。临床医生的主业仍然是治病救人，而非科学研究。也不是所有医院、所有医生都有资源和兴趣参与科学研究。一刀切的考核，反而会进一步催生“脱产发论文”、“资源换论文”、“花钱买论文”的不良倾向。相反，我们应该鼓励差异化的支持措施：允许大部分医生全身心投入临床实践，考核指标应该是看病的能力，质量和数量，不应该要求发表论文，甚至要质询为什么要发表和其临床工作无关的基础研究论文。同时，我们也要识别和支持一部分有研究热情和能力的医生（医师科学家），适当降低临床实践方面的考核要求，支持和鼓励他们从事上述三类临床研究，争取做全球多中心临床研究的主要研究者，在临床高水平杂志（如新英格兰医学杂志）发表临床研究论文，做有望改变临床指南、为患者真正提供价值的研究工作。 为了实现这一目标，我们也应考虑立足于培养有研究思维模式和能力的临床医生。要从本科生、研究生教育，以及毕业后继续教育，系统性培训临床医生的研究方式，建立起临床问题的发现与解决问题的方法两种能力的塑造。基于现代医学实践的快速进步，这些研究型临床医生也特别需要加强跨学科跨领域的知识和技能。 第二，设计专门的基础-临床合作基金，支持真正来自临床、走向临床的合作研究。 在很多科学家与临床医生的合作中，由于双方往往属于不同机构，申请了不同部委的研究经费，考核方式也存在差异，很难高效的动员足够的人力财力和精力来开展合作研究。因此，尚思认为需要设置专门的基础-临床合作研究基金加以支持，专门支持那些科学家和医生在前期已经展开了长期的交流讨论，寻找到了明确的临床相关问题的研究项目，并且打通机构之间的界限，允许经费自由用于科研机构和医院之间，弱化对于署名顺序和署名单位的要求。同时，这类基金应重点考核实际产生的临床价值，例如对现有临床试验的总结、对现有诊疗方案的改善、对创新临床疗法的探索等等，而非论文发表。 第三，鼓励有条件的医院挖掘储备临床研究资源，建立内部研究能力。 对于那些财政情况良好、有不错研究基础的顶级医院，应该鼓励他们投入一部分资源用于建设自身的研究能力。毕竟，高效的合作往往来自于附近，例如同科室的同事、一层实验楼的邻居。在世界一流的医学研究机构，例如麻省总医院、丹娜-法伯癌症研究所、约翰霍普金斯大学医院等等，对研究有兴趣的医生和对临床有兴趣的科学家往往比邻而居，密集的日常讨论会帮助他们及时发掘临床需要，快速开展研究。 在中国的顶级三甲医院中，一个可行的方案是依托自身强大的临床资源，建立针对特定疾病和特定医学问题的研究中心，为大规模队列研究、真实世界研究、国际多中心临床试验、研究者发起的临床研究，储备资源和研究力量。同时，这些研究中心也可以招募对相关临床问题有兴趣的科学研究者，让他们可以近距离和医生交流讨论，使用医院内部储备的资源开展研究。 标准化、结构化电子病历文档的多模态、多组学疾病队列和生物样本库，是医生和科学家们探寻疾病机制、发现新药新疗法的重要路径。在国内的一部分地区和医院，要大力倡导政府主导、企业参与、多方支持的模式，打造这些临床研究“基础设施”。 ●                  ●                   ● 基于这些思考，在过去的一年中，尚思也进行了初步的探索和尝试。尚思和上海申康医院发展中心紧密合作，在2025年联合设立了上海临床创新研究奖，共同遴选具备重大临床应用价值的临床研究创新成果。 在入选项目的基础上，尚思又进一步通过多轮的项目辅导和建议，以及来自科学界、临床界、产业界的专家评审，最终选拔出首批“尚思合作科学家（临床）”：长海医院的廖专（上消化道胶囊内镜技术的拓展和应用）；上海市第一人民医院的孙晓东（青光眼的多基因疗法）；上海交通大学附属瑞金医院的沈柏用（新抗原mRNA疫苗结合TCR-T治疗晚期肝癌）；复旦大学附属肿瘤医院邵志敏（腔面型乳腺癌的分子病理分型和药物应用）。尚思认为，这些研究者的未来研究计划，源自真实的临床问题、针对明确的未满足的临床需求、具备相对清晰的开发和应用路径，恰是尚思认为最应当支持的“医生做科研”的模式。 以此为起点，尚思还将持续探索如何更好支持“医生做科研”，识别一批有潜力和愿望以科学研究为工具，直面和解决临床问题的医生科学家，支持他们的研究工作，并最终造福于患者。我们也希望，尚思的这些探索，能为改善国内“医生做科研”的评估体系和生态系统，让中国的医疗机构真正成为世界范围内临床研究和临床实践的引领者。（文/王立铭） 亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！   请戳上图卡片添加星标 关注《知识分子》视频号 get更多有趣、有料的科普内容 END

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同聚焦科学家们在癌症生物标志物研究领域取得的新成果，分享给大家！ 【1】Science：科学家发现AQP5为胃癌干细胞关键标志物，为靶向治疗提供新路径 doi：10.1126/science.adr2428 近日，国际知名期刊Science发表了一项突破性研究，揭示水通道蛋白AQP5在胃幽门区癌症干细胞（CSCs）中的核心作用。该研究通过小鼠和人类多模型实验证实，AQP5不仅可作为胃癌干细胞的特异性表面标志物，还直接通过WNT、PI3K和MAPK信号通路驱动肿瘤增殖与转移。这一发现为胃癌的靶向治疗和再生医学提供了新方向。 AQP5是小鼠和人类胃癌干细胞的功能性标志物 胃癌的复发与转移常归因于癌症干细胞的存在，但长期以来其特异性表面标志物难以确定。尽管LGR5等标记物在小鼠胃干细胞中已被证实，但其人类同源群体因缺乏分离工具仍不明确。此外，许多候选标志物在正常组织中广泛表达，限制了其靶向治疗的可行性。 研究团队通过单细胞测序和转基因小鼠模型发现，AQP5在幽门区胃癌细胞中高表达，且与LGR5等经典干细胞标记共定位。在功能实验中，AQP5+细胞能够启动类器官培养并在移植后重建肿瘤，而AQP5？细胞则无此能力。在人类胃癌组织中，AQP5在肠型和弥漫型胃癌及其转移灶中显著高表达，且细胞定位异常，提示其与肿瘤恶性进展相关。 【2】JITC：科学家发现能改善人类子宫内膜癌疗法的新型生物标志物 doi：10.1136/jitc-2024-010541 抗血管生成联合免疫检查点阻滞疗法已经成为标准基于铂的化疗后复发性子宫内膜癌的标准治疗方法。近日，一篇发表在国际杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer上题为“Immunological biomarkers of response and resistance to treatment with cabozantinib and nivolumab in recurrent endometrial cancer”的研究报告中，来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究发现了能改善人类子宫内膜癌疗法的新型生物标志物，相关研究结果或能帮助临床医生针对复发性子宫内膜癌患者选择更好的疗法。 文章中，研究者发现，血液中的特殊蛋白（识别出的新型生物标志物）或能帮助预测患者对两种抗癌药物组合疗法的反应，即药物卡博替尼（cabozantinib）和纳武单抗（nivolumab）的组合性疗法。子宫内膜癌是美国最常见的妇科癌症，每年影响着超过6.6万名女性的健康，据美国癌症协会推测，2025年美国将会有大约69，120名新发病例和13，860名因子宫内膜癌死亡病例；尽管免疫疗法是一种主要的疗法选择，但其并不是对每个人都有效，很多患者会经历疾病的复发，本文研究中，研究人员首次分析了能帮助临床医生个性化治疗并改善患者治疗结局的特殊血液标志物。 科学家们发现，接受纳武单抗治疗的患者与接受组合性疗法治疗的患者机体血液中的蛋白质的表现行为不同，在治疗前，体内与巨噬细胞相关的特定蛋白质水平较低的患者对药物组合的反应较高，而一些患者体内含有特殊的免疫激活标志物，这或许就能帮其更有效地抵御癌症从而延长生存期，巨噬细胞是一类在机体免疫细胞中扮演重要作用的白细胞。此外，与中性粒细胞（另一种在免疫系统中扮演重要角色的白细胞）相关的高水平蛋白质或与疗法所产生的更多副作用有关，值得注意的是，这种组合性疗法对此前接受其它疗法没有疗效的一些患者而言或许是有效的。 【3】Nat Commun：lncRNA或能作为人类肝细胞癌的潜在生物标志物和特殊治疗性靶点 doi：10.1038/s41467-025-57367-8 肝细胞癌（HCC，Hepatocellular carcinoma）是全球癌症相关死亡的第三大原因，其凶险程度仅次于肺癌和胃癌；这种起源于肝脏的恶性肿瘤，常因慢性肝炎病毒感染（尤其是乙肝病毒）而发生，且患者一旦确诊往往已处于疾病晚期阶段，目前患者5年的生存率不足50%。近年来，随着免疫治疗的兴起，科学家们逐渐认识到肿瘤微环境（Tumor Microenvironment， TME）在癌症发展中的关键作用，然而HCC的免疫逃逸机制仍然复杂且不完全清楚。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“HBV-associated hepatocellular carcinomas inhibit antitumor CD8+ T cell via the long noncoding RNA HDAC2-AS2”的研究报告中，来自中国科学院生物物理研究所等机构的科学家们通过研究揭示了一种新型长非编码RNA（lncRNA）—HDAC2-AS2在HCC中的作用机制，相关研究结果为肝癌治疗带来了新的曙光。 HDAC2-AS2能被TGFβ上调 肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的“土壤”，其中包含免疫细胞、细胞外基质和各种信号分子。在HCC中，肿瘤细胞能通过复杂的机制抑制免疫系统的功能从而实现免疫逃逸；长非编码RNA（lncRNA）是一类不编码蛋白质的RNA分子，近年来其被发现广泛参与肿瘤的发生、发展和免疫逃逸，然而lncRNA在HCC中的具体作用机制研究人员仍不清楚。为此研究人员通过研究聚焦于这一问题试图解开HCC免疫逃逸的“密码”。文章中，研究人员首先筛选了多种HCC细胞系，他们发现一种名为HDAC2-AS2的lncRNA在TGF-β信号通路激活后表达显著上调。TGF-β是一种重要的细胞因子，其在肝癌的发生和发展中起着关键作用，研究人员发现，HDAC2-AS2的高表达与HCC患者的不良预后密切相关，但在肿瘤细胞增殖中并无直接影响；这一现象引起了研究人员的极大兴趣，他们推测HDAC2-AS2或会通过其它机制来影响肿瘤的进展。 【4】Science：一种新发现的生物标志物可以预测脑膜瘤和乳腺癌的侵袭性 doi：10.1126/science.ads2169 在一项新的研究中，来自福瑞德-哈金森癌症研究中心和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员利用一种新技术和计算方法，发现了一种能够准确预测脑膜瘤和乳腺癌结果的生物标志物。具体而言，他们指出组蛋白基因上发现的RNA聚合酶II（RNAPII）的数量与肿瘤的侵袭性和复发有关。相关研究结果发表在2025年2月14日的Science期刊上，论文标题为“RNA polymerase II at histone genes predicts outcome in human cancer”。 这些组蛋白基因上RNAPII的超高水平表明癌症过度增殖，并可能导致染色体改变。这些发现表明，使用一种新的基因组技术作为潜在的癌症诊断和预后工具，可能提高精准肿瘤学方法的准确性。研究者Ye Zheng博士说，“人们忽视了组蛋白基因可能是细胞复制的限速因素，反过来又是肿瘤细胞过度增殖的有力指标。这是因为目前的RNA测序方法由于组蛋白RNA的独特结构而无法检测到它们，这意味着这些文库大大低估了它们的存在。我们的新方法结合了新的实验技术和计算管道，建立了一个全面的生态系统，可以利用多种癌症类型的活组织样本来提高肿瘤诊断和预后。” 这项研究的结果是由福瑞德-哈金森癌症研究中心基础科学部的论文共同第一作者Steven Henikoff博士在实验室开发的一种新的分析技术实现的，该技术使得研究人员能够使用福尔马林固定的石蜡包埋（FFPE）样本更好地研究基因表达。 【5】Cell：新研究揭示了一种驱动侵袭性骨肉瘤的新机制，并提出一种预测骨肉瘤预后的新型生物标志物 doi：10.1016/j.cell.2024.12.005 骨肉瘤是一种侵袭性癌症，最常见于10岁至20岁的儿童和年轻人，正值骨骼快速生长时期。虽然罕见，但它对年轻人及其家人产生了重大影响，因为治疗可能需要手术或截肢。骨肉瘤也有可能扩散到其他器官，最常见的是肺部。由于骨肉瘤在基因组上非常复杂，因此很难确定是什么基因突变导致了这种疾病。因此，在过去的40年里，治疗选择几乎没有进展。 在一项新的研究中，来自EMBL-EBI、伦敦大学学院、皇家国家骨科医院和英格兰基因组学研发实验室的研究人员解决了导致骨肉瘤肿瘤侵袭性发展和进化的基因组重排的驱动因素之谜。通过分析骨肉瘤患者的最大全基因组数据集，他们发现了一种新的称为LTA（loss-translocation-amplification）染色体碎裂的突变机制，这种机制存在于大约50%的高级别骨肉瘤病例中。 相关研究结果于2025年1月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Ongoing chromothripsis underpins osteosarcoma genome complexity and clonal evolution”。这一发现解释了使这种肿瘤类型如此具有侵袭性的独特生物学，以及在骨肉瘤癌细胞中观察到的高水平基因组不稳定性。这项研究还提供了一种预后生物标志物—癌细胞中可以帮助预测患者预后的生物学特征，这可能用于预测这种疾病的可能过程。 研究者Isidro Cortes Ciriano说，“多年来，我们已经知道骨肉瘤细胞具有人类癌症中最复杂的基因组，但我们无法解释其背后的机制。通过研究每个肿瘤不同区域的遗传异常，并使用让我们读取长片段DNA的新技术，我们能够了解染色体是如何断裂和重新排列的，以及这如何影响骨肉瘤的疾病进展。” 【6】Nature子刊：利用从唾液中发现的SNP标志物可能预测一个人患癌症、心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病的风险 doi：10.1038/s41525-025-00509-0 在一项新的研究中，由巴斯克大学领导的一个研究团队在唾液中发现了数百种分子标志物，这些分子标志物可能揭示一个人患癌症、心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等重大疾病的风险。他们的研究成果为开发一种强大且无创的早期诊断和精准医学工具奠定了基础。相关研究结果发表在npj Genomic Medicine杂志上。 研究者José Ramón Bilbao表示，唾液是最易获取的生物体液之一，但在临床实践中仍未得到充分利用。我们的研究结果表明，唾液中的分子标志物能够反映口腔以外的全身性病理过程。众所周知，唾液样本常用于进行遗传测试以确定亲子关系等事情，但正如这项研究所显示的那样，基于唾液的临床分析潜力远不止于此。 Bilbao及其团队分析了超过350人的唾液样本，并整理了可能影响唾液中基因组功能的常见DNA变异，即单核苷酸多态性（SNP）。具体而言，他们发现这些多态性如同开关，可激活或抑制其影响的基因功能。 将这项研究的数据与先前大型国际遗传学研究中关于慢性疾病风险的结果进行对比后，他们观察到，唾液中检测到的许多相同多态性与前列腺癌、冠心病、帕金森病和2型糖尿病等常见疾病的较高发病风险相关。 【7】一滴血就能查乳腺癌？新型微流控芯片做到了！仅需50 μL血浆、35分钟出结果，还能精准检测外泌体多个生物标志物！ doi：10.1016/j.aca.2025.343743 在生活节奏日益加快的当下，女性面临着来自工作、家庭等多方面的压力，健康问题也愈发值得关注。乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势，严重威胁着女性的生命健康。早期准确诊断乳腺癌，能够为患者争取更有效的治疗时机，显著提高生存率。然而，传统的乳腺癌诊断方法，如乳腺钼靶、穿刺活检等，要么存在一定的辐射风险，要么具有侵入性，给患者带来身体和心理上的双重负担。因此，寻找一种快速、准确且非侵入性的诊断技术迫在眉睫。 近期，发表于Anal Chim Acta的一项研究Immunofluorescent analysis of exosomes using a microchip filled with transparent antibody-conjugated beads for breast cancer liquid biopsy为解决这些难题带来了新的思路。吉林大学的科研团队研发出一种新型微流控免疫分析芯片（Exo-MIC），旨在实现血浆样本中外泌体的连续、快速、高效富集与检测，为癌症及其他疾病的早期诊断提供有力支持。 微流控芯片装置示意图和外泌体检测示意图 Exo-MIC的设计十分巧妙，它由玻璃基板、丙烯酸盖和中间的通道层构成，采用压敏粘合剂（PSA）键合法制备。芯片的反应腔内填充了透明的抗体偶联微珠，这些微珠能够干扰液体样本的层流状态，提升传质效率，扩大免疫亲和反应的接触面积，进而增强抗体与靶蛋白的结合力，聚焦荧光信号，有效提高检测的灵敏度和效率。 【8】Mol Cell：识别出能预测肝癌患者对免疫疗法反应的特殊生物标志物 doi：10.1016/j.molcel.2024.09.026 肝细胞癌（HCC，hepatocellular carcinoma）起源于慢性炎症，肝星状细胞（HSCs，hepatic stellate cells）的激活是通过形成促肿瘤发生的微环境所发挥作用的，这一过程的关键就是p62，其失活会导致肝癌的发生。 近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“Opposing regulation of the STING pathway in hepatic stellate cells by NBR1 and p62 determines the progression of hepatocellular carcinoma”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过进行一项临床前研究有望确定哪些肝细胞癌患者能因免疫疗法的治疗而获益。相关研究为深入研究一对p62和NBR1蛋白提供了新的见解，同时还阐明了其在调节肝星状细胞中干扰素反应中的相反功能，肝星状细胞是机体肝脏抵御肿瘤的关键免疫组分。 本文研究结果表明，这些特化细胞中高水平的免疫抑制性NBR1或能帮助识别出哪些患者不太可能会对免疫疗法产生反应；而且降低NBR1的策略还能帮助促使动物模型中的肿瘤发生萎缩，这或许就有望为那些不会对免疫疗法产生反应的患者亚群提供一种潜在的新型治疗手段。研究者Jorge Moscat教授指出，p62和NBR1是阴和阳，与NBR1相反，如果p62在肝星状细胞中含量较高的话，患者就不会患癌，但如果其含量较低，患者机体的免疫系统就会被破坏，如果NBR1含量较高，患者机体的免疫系统就会受损，但如果NBR1含量较低，患者机体的免疫反应就会增强。 【9】Brief Bioinform：利用基因组测序和AI分析或能揭示隐藏在乳腺癌发病背后的特殊遗传标志物 doi：10.1093/bib/bbae346 乳腺癌是如今影响西方女性健康最常见的恶性肿瘤，据估计，有高达10%的乳腺癌病例的发生归因于种系突变（germline variants），然而大多数家族性乳腺癌病例的遗传基础研究人员并不确定，因此发现促进家族性乳腺癌的易感基因或具有一定的挑战性，因为其被认为是非常罕见的、较低的外显率和复杂的生物学机制。 近日，一篇发表在国际杂志Briefings in Bioinformatics上题为“Discovering predisposing genes for hereditary breast cancer using deep learning”的研究报告中，来自耶路撒冷希伯来大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法来分析乳腺癌高发的家族个体机体的遗传突变，通过分析12个家庭的1218个遗传突变，研究人员识别出了80个基因与乳腺癌风险增加有关，同时他们还强调了过氧化物酶体和线粒体通路在乳腺癌易感性和患者生存中的重要作用，这在以前被研究人员完全忽视了。 突变分析流程 本文研究结果或能为阐明家族性乳腺癌背后的遗传基础提供了新的见解，尤其是其在中东血统的家庭中普遍存在；文章中，研究人员利用一种创新性的分析方法专门用来分析有乳腺癌发病史的家庭个体机体的遗传突变，这种方法结合了先进的机器学习技术和对蛋白质结构的详细分析，旨在调查罕见的遗传突变。通过对12个家庭中发现的1218个突变进行仔细分析，研究人员识别出了80个基因或会明显影响机体的乳腺癌风险，这一研究发现包括了70个此前未知的与乳腺癌相关的基因，这或许就极大扩散了研究人员对这种疾病遗传背景的理解。 【10】Front Med：对DNA损伤修复基因进行表观遗传学沉默或能揭示一种胰腺癌疗法的潜在标志物 doi：10.1007/s11684-023-1053-3 合成致死性（Synthetic lethality）是一种新型癌症疗法模式。近日，一篇发表在国际杂志Frontiers of Medicine上题为“Epigenetic silencing of BEND4， a novel DNA damage repair gene， is a synthetic lethal marker for ATM inhibitor in pancreatic cancer”的研究报告中，来自中国人民解放军总医院等机构的科学家们通过研究发现，BEND4的表观遗传学沉默或能作为一种潜在的合成致死性标记物，从而增强ATM抑制剂治疗胰腺癌的疗效。 文章中，研究人员提供了一种新方法来靶向作用名为BEND4的肿瘤抑制基因，BEND4在胰腺癌中会频繁甲基化和沉默。研究人员深入揭示了BEND4在DNA损伤修复中所扮演的关键角色，以及其与ATM抑制剂疗法联合治疗时作为指标性标志物的潜力。研究人员利用了综合性的方法进行研究，包括细胞系实验、组织样本分析和体内研究等，他们评估了BEND4在多种胰腺癌细胞系和组织中的表达和甲基化状态，结果发现BEND4甲基化与患者机体肿瘤分化不良之间存在显著关联。 此外，BEND4的甲基化也被识别为胰腺导管腺癌（PDAC）患者机体中独立的预后较差标志物；研究结果表明，BEND4能抑制PDAC细胞的生长，诱导G1/S阻滞和细胞凋亡，同时还能抑制癌细胞的迁移和侵袭，其背后的机制涉及BEND4与Ku80之间的相互作用，Ku80是非同源末端连接（NHEJ，non-homologous end joining）途径的关键参与者，而该通路是一种主要的DNA双链断裂（DSB）修复通路。研究者指出，BEND4的过量表达能增强NHEJ的效率，而对其进行敲除则会降低NHEJ的效率，从而就突出了BEND4在DNA损伤修复过程中扮演的关键角色。（生物谷Bioon.com） 生物谷更多精彩盘点！敬请期待！