2004年,首款抗血管内皮生长因子(VEGF)药物获批,眼底病治疗正式告别激光光凝的粗放时代,迈入精准的单克隆抗体时代。过去二十年,以阿柏西普(Aflibercept,靶点VEGF)和雷珠单抗(Ranibizumab,靶点VEGF)为代表的标准治疗方案(SoC),成功将新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)从“必然致盲”的绝症转变为“可控”的慢性病。然而,站在2026年的时间节点回望,随着全球老龄化加剧和糖尿病患病率攀升,单一靶点抗VEGF治疗的局限性已触及科学与临床的临界点,眼科研发正迎来一场全方位的范式转移。一、抗VEGF时代:辉煌背后的三大核心瓶颈1. 视力获益的“天花板”与长期二次衰减
临床研究和真实世界证据(RWE)显示,尽管抗VEGF药物(靶点VEGF)在治疗初期能带来显著视力提升,但仍有约30-40%的患者对现有药物应答不足。更严峻的挑战来自视力的长期维持:著名的CATT研究及其后续长期随访数据揭示,受治者在初始视力增益后,通常在5-7年出现视力二次下降,这一现象的主因并非原始病灶的复发,而是视网膜下纤维化(Subretinal Fibrosis)和不可逆的黄斑萎缩(Macular Atrophy, MA)。2. 沉重治疗负担导致真实世界预后不佳
全球nAMD患者群体约有2,000万,糖尿病黄斑水肿(DME)患者基数更为庞大。由于抗VEGF单抗(靶点VEGF)在眼内的半衰期限制,患者往往需要接受频繁的玻璃体内注射(IVT)。在真实世界中,患者常因往返医院的不便、对眼部注射的心理恐惧以及经济压力,导致治疗依从性大幅下滑,这已成为影响预后的首要原因。3. 分子层面的代偿性逃逸机制引发耐药性
长期单一阻断VEGF-A会诱发机体产生代偿机制,导致VEGF-C、VEGF-D以及促炎因子IL-6等水平的代偿性升高(IL-6作为IL-6家族核心成员,可通过结合IL-6R、gp130激活JAK-STAT等通路,加剧炎症与血管渗漏)。2026年的研发共识明确指出,必须通过机制升维与范式转移——即从“单一靶点向多靶点协同”以及“短期给药向极效长效化”转变,才能打破这一耐药循环。二、未来开发方向:极效长效化与多特异性协同
从 JPM 2026 前后多家公司的公开展示与市场解读来看,眼科研发正经历一场从单纯“抑制血管”到“重建微环境平衡”的范式2.1 长效化革命与给药范式转移
解决依从性问题的核心在于长效化,而给药途径的“去创伤化”也在加速推进:
• TransCon技术实现半年长效:EYC-0305(靶点VEGF)作为一款抗VEGF长效资产,其通过精密设计的化学链接子(Linker)将药物共价结合在惰性载体上。该链接子在眼内生理pH环境下发生非酶促自发水解,且释放速率符合零级动力学(Linear Release),确保药物浓度在6个月以上的时间内保持恒定。
• 皮下给药替代静脉输注:MHB018A(靶点IGF-1R)明慧医药开发的MHB018A是针对IGF-1R的单域抗体,利用VHH纳米抗体特性实现皮下注射的高效吸收,理想情况下可有效规避了静脉给药产生的高高峰值(Cmax)所关联的听损毒性。2.2 多靶点协同逻辑:超越单一因子的复杂病理
为应对VEGF逃逸机制,多特异性抗体已成为2026年的研发新标杆,其中KSI-101(靶点VEGF×IL-6) 凭借双机制协同优势,成为炎症性黄斑水肿(MESI)领域的核心突破:
• KSI-101(靶点VEGF×IL-6)作为Kodiak Sciences开发的双特异性蛋白,其采用“VEGF Trap+抗IL-6抗体”的双机制设计——既阻断VEGF介导的血管渗漏,又抑制IL-6驱动的炎症反应,期望协同修复视网膜屏障紧密连接(tight junction)。
APEX研究(Phase 1b)数据显示,在MESI人群中,治疗第4周即出现有临床意义的视力提升,至第20周仍持续获益,5mg和10mg剂量组超50%患者视力改善≥15个字母(≥3行视力表);两个最高剂量组超90%患者实现“完全干燥”(无视网膜内/视网膜下积液),且耐受性良好,无严重治疗相关不良事件。目前该药物已推进至Phase 3 PEAK和PINNACLE研究,招募速度超预期,有望成为MESI一线治疗方案。
KSI-101 和 KSI-501 均为 Kodiak Sciences 开发的双靶点抗体类生物药,靶向 VEGF 和 IL-6,后者利用其ABC(Antibody Biopolymer Conjugate)平台实现高亲和和耐久性。KSI-101 的主要适应症为炎症性黄斑水肿(MESI),已进入 Phase 3;KSI-501 在 wet AMD 与 DME 中开展 Phase 3 DAYBREAK 研究。
• ANX007(靶点C1q)在GA领域,Annexon开发的ANX007(靶点C1q)采取上游干预补体系统的策略,ARCHER研究证明,其能显著降低中心凹累及患者15个字母视力丢失的风险,降幅达72% (仍需在更大样本的注册性研究中验证其可重复性)
• 双抗药物升级:IBI302(VEGF×补体)/IBI324(VEGF×Ang-2)/RC28-E(VEGFxFGF)
IBI302(VEGF×补体)
IBI302是一款VEGF×补体双抗,通过融合 VEGF Trap 与 complement receptor 1(CR1)结构域,既抑制 VEGF 介导的血管生成与渗漏,又干预补体活化介导的炎症通路。在一项多中心 II 期 nAMD 研究中,其在改善 BCVA、缩减视网膜厚度及潜在延长给药间隔方面与标准抗 VEGF 药物非劣效,并显示有望抑制黄斑萎缩的趋势。目前 III 期 STAR 试验正在推进中。此策略在全球范围内尚属领先且接近注册阶段。
备注:非头对头比较
IBI324(VEGF×Ang-2)
信达与合作伙伴Ollin Biosciences开发的IBI324(靶点VEGF×Ang-2)利用VHH结构提供了更高的摩尔效价,对Ang-2的结合力显著强于目前的SoC,在JADE研究中展现了极快的视网膜干燥速度。
备注:Roche 2025Q4报告从管线移除了RG6120,虽然RG6120和Vabysmo(已上市)的双靶点一样,但Vabysmo是标准的intrvitreal注射,RG6120可能更偏向工程化探索。
RC28-E(VEGF*FGF)
荣昌生物自主研发的双靶点融合蛋白药物,同时靶向VEGF和成纤维细胞生长因子(FGF)。其分子设计使其既能阻断 VEGF 与其受体结合,又能阻断 FGF 与受体的结合,从而在抗新生血管、抗渗漏及抗纤维化等病理通路上发挥协同效应。RC28-E 主要通过玻璃体内注射给药,用于湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)及糖尿病视网膜病变(DR)等适应症的治疗开发。
2025 年在 ARVO 会议公布的Ⅱ期临床数据显示,在 DME 患者中 RC28-E 能显著改善最佳矫正视力(BCVA)并降低中心视网膜厚度(CST),耐受性良好。基于随后开展的多中心 III 期随机对照研究,RC28-E 的中国 生物制品上市许可申请(BLA)已于 2025 年下半年获中国药监中心受理(针对 DME 适应症),并计划于 2026 年中提交 wAMD 适应症的 BLA,显示其临床开发进展已进入关键注册阶段。参天制药已获得大中华区及东南亚部分国家/地区的开发与商业化权利,以加速该药的全球布局。三、2026年全球眼科市场主要玩家矩阵
• 跨国巨头(MNC)梯队:以罗氏(Roche)、再生元(Regeneron)和艾伯维(AbbVie)为首,凭借成熟的抗VEGF药物(靶点VEGF)布局和全球商业化能力占据主导地位。
• 领军Biotech梯队:
• Annexon(核心资产ANX007,靶点C1q);
• EyePoint(核心资产DURAVYU,靶点VEGF);
• Kodiak Sciences(核心资产KSI-101,靶点VEGF×IL-6;KSI-501,靶点VEGF×IL-6),依托ABC生物偶联平台布局多靶点管线;
• Oculis(核心资产Privosegtor,靶点SGK pathway),在细分创新领域形成技术壁垒。
• 中国创新力量:以信达生物(IBI302,靶点VEGF×补体;IBI324,靶点VEGF×Ang-2;IBI311,靶点IGF-1R)、明慧医药(MHB018A,靶点IGF-1R)和橙帆医药(OLN102,靶点TSHR×IGF-1R)为代表,在双抗、纳米抗体、多靶点阻断等领域实现差异化突破。四、重点管线数据透视
• ANX007 (靶点C1q,C1q抑制剂):ARCHER II数据显示,每月给药组(EM)在中心凹亚型中,BCVA损失超过15个字母的比例仅为7.7%,而对照组为27.6%。
• Privosegtor (SGK激活剂):ACUITY研究中,3mg/kg/day剂量组实现了平均18个字母的视力改善相比对照组,且有效降低了神经丝轻链(NfL)水平。
• KSI-101(靶点VEGF×IL-6):APEX研究(Phase 1b)随访至第20周数据显示,单次注射后CST下降达157微米,5mg和10mg剂量组超90% MESI患者达到完全无积液状态,超50%患者视力提升≥15个字母;目前Phase 3 PEAK/PINNACLE研究招募加速。
• OCU400(靶点NR2E):两年的随访中,9名可评估患者中有100%实现了视功能稳定或改善,LDNA改善>lux。
五、眼科新药开发核心信息(部分代表)
六、第四增长曲线:基于组织稳态与神经再生的新药候选
随着抗VEGF药物(靶点VEGF)、双靶点药物(如KSI-101,靶点VEGF×IL-6)与补体抑制类药物(如ANX007,靶点C1q)路径逐步进入边际收益递减区间,眼科创新正在出现一条尚未被充分定价、但已具备明确证据基础的“第四增长曲线”。其共同特征在于:并非以短期解剖学改善为核心,而是尝试在细胞存活、神经功能或组织稳态层面改变疾病长期结局。
6.1 已进入临床/人体试验阶段的新 Modality
1. OpRegen(靶点无明确单一靶点,RPE细胞替代疗法)
• 生物学机制:通过移植分化成熟的异体RPE细胞,直接替代GA导致的失能细胞,从源头恢复视网膜支持系统。
• 现有证据等级:已完成Phase 1/2a研究;CTS 2025公布的36个月数据显示,在广泛覆盖病灶的患者中,BCVA平均增益达+9个字母,且OCT证实了视网膜外层结构的持续稳定。
• 未来3-5年读出窗口:目前正在进行的Phase 2a GAlette研究(NCT05626114)将验证功能改善信号在更大样本中的可重复性。
2. BI 1584862(靶点无明确单一靶点,口服磷脂调节剂)
• 生物学机制:针对GA相关的炎症反应并旨在保护视网膜血管功能。作为一种口服小分子,它能同时干预双眼病灶,极大降低患者的治疗负担。
• 活跃度:2026年将是Phase 2 JADE研究的关键节点,结果将决定其是否进入全球Phase 3注册临床。
3. RNAi(以OLX10212为代表,靶点为驱动AMD病理进展的炎症因子相关mRNA)
• 生物学机制:通过序列特异性沉默靶mRNA,下调驱动AMD病理进展的炎症因子(如IL-6、TNF-α等)。
• 现状:已进入Phase 1临床试验,玻璃体内给药的安全性和耐受性获得初步验证。6.2 Pre-IND/具备强临床前证据的新靶点
1. SARM1 / NMNAT2(靶点SARM1/NMNAT2,程序性轴突死亡通路)
• 生物学机制:SARM1是轴突退行的核心执行分子。该通路在视网膜神经节细胞与光感受器退行中被多次验证。
• 当前活跃度:核心资产如Nura Bio的SARM1抑制剂NB-4746(靶点SARM1)目前处于临床1期阶段(主要适应症为肌萎缩侧索硬化、多发性硬化等)。由于其具备广谱神经保护潜力,眼科适应症(如青光眼、GA)的IND推进备受行业关注。
2. Ferroptosis(靶点无明确单一靶点,铁死亡通路)
• 生物学机制:由铁依赖脂质过氧化驱动的细胞死亡方式。RPE与光感受器对该过程高度敏感,被认为是GA与糖尿病视网膜病变(DR)中的重要终末病理通路。七、2026年眼科上市成功率 (PoS) 资产排序分析
本部分根据2026年1月的最新监管状态、临床进度及机制验证程度,对核心资产的上市成功率(Probability of Success, PoS)进行排序:7.1 确定性 Tier 1:商业化与医保阶段(PoS: 100%)
1. IBI311 (SYCUME) / SYCUME®(靶点IGF-1R)
• 状态:2025年中国获批,2026年1月1日正式执行医保目录(NRDL)。
• 分析:成功率已定格。作为国内首个获批的IGF-1R单抗,其商业化路径已完全打通。7.2 高确定性 Tier 2:后期关键临床阶段(PoS: 85%-95%)
2. OCU400(靶点NR2E,修饰基因疗法)
• 状态:计划2026年上半年启动滚动BLA提交。
• 分析:极高。2年随访数据的稳健性及“突变无关”机制的逻辑自洽,显著降低了传统突变特异性基因疗法的机制风险。
3. MHB018A(靶点IGF-1R,皮下IGF-1R单抗)
• 状态:中国Phase 3正在收集顶线数据,FDA已清关全球Phase 3。
• 分析:极高。IGF-1R靶点已获全球验证。MHB018A通过VHH技术改进给药方式,属于高PoS的成熟机制改良资产。7.3 验证路径 Tier 3:机制已验证或 BTD 认定资产(PoS: 70%-85%)
4. IBI324 / OLN324(靶点VEGF×Ang-2,VEGF×Ang-2双抗)
• 状态:JADE Phase 1b随机头对头研究证明其解剖改善优于市场领军者Vabysmo,计划2026年启动全球Phase 3。
• 分析:机制已验证(Mechanism Validated)。VEGF×Ang-2组合已有成药先例。IBI324的PoS源于其纳米抗体结构实现的更高结合效价,开发风险显著低于纯新机制资产。
5. IBI302(靶点VEGF×补体)
• 状态:多中心 II 期 nAMD 研究显示在改善 BCVA、缩减视网膜厚度及潜在延长给药间隔方面与标准抗VEGF药物非劣效,显示有望抑制黄斑萎缩趋势;III 期 STAR 注册性研究正在推进中。
• 分析:机制已验证(Mechanism Validated),结合VEGF Trap与CR1结构域实现双机制协同;临床注册进展及早期疗效稳定性使PoS在Tier 3合理定位。
6. Privosegtor / OCS-05(SGK激活剂)
• 状态:2026年1月获FDA突破性疗法认定(BTD),启动PIONEER注册性研究。
• 分析:高。FDA的BTD认定提升了监管成功的确定性,且Phase 2提供的RNFL稳定数据提供了罕见的量化证据。
7.4 验证进行中 Tier 4:注册临床验证中(PoS: 50%-70%)
7. ANX007(靶点C1q)/ KSI-101(靶点VEGF×IL-6)
• 状态:全球多中心Phase 3注册性临床进行中,2026年下半年读出顶线数据。
• 分析:中高。成功率取决于Phase 3大样本人群中Phase 2惊艳数据的复现程度。7.5 探索 Tier 5:早期临床或颠覆性 Modality(PoS: <50%)
8. BI 1584862(靶点无明确单一靶点,口服磷脂调节剂)
• 分析:潜在大黑马。虽然处于Phase 2,但其“口服制剂”对GA管理的便捷性具有颠覆性意义,由于其口服、双眼同时干预的特性,具备潜在的差异化监管吸引力。
9. OpRegen(靶点无明确单一靶点,RPE细胞替代疗法)/ RNAi(以OLX10212为代表,靶点为驱动AMD病理进展的炎症因子相关mRNA)
• 分析:探索性。OpRegen虽然表现出病灶逆转潜力,但手术复杂性是其商业化落地的最大变数。八、报告总结:2026年眼科研发的黄金法则
2026年的眼科研发已正式进入“四维集成”的新周期。成功的冠军资产必须在以下四个维度展现深度交织的能力:
1. 多靶点协同 (Multispecific Synergism):破解单一靶点逃逸机制;
2. 长效化平台 (Longevity Platforms):降低治疗负担,提升依从性;
3. 机制上游化与神经功能保护 (Upstream Neuro-Protection):从源头干预病理进程;
4. 给药范式无创化 (Invasive-to-Convenient Transition):优化患者治疗体验。
从抗VEGF时代的单一靶点突破,到如今多维度、跨模态的创新协同,眼科新药开发正站在技术主权重构的关键节点。中国创新力量与全球巨头的同场竞技,将持续推动治疗范式的迭代升级,为全球眼科患者带来更长效、更安全、更便捷的治疗选择。参考文献
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15. Ollin Biosciences Announces Positive Topline Data with Superior Outcomes from a Randomized Head-to-Head Study of OLN324 Compared to Faricimab (Vabysmo) in Diabetic Macular Edema and Wet Age-Related Macular Degeneration - FirstWord Pharma, accessed January 23, 2026, https://firstwordpharma.com/story/7048697
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