AK-131

关注并星标CPHI制药在线 CD73，又称胞外-5'-核苷酸酶（NT5E），由NT5E基因编码产生，能够催化磷酸腺苷（AMP）转化为具有免疫抑制作用的腺苷（Ado）。研究发现，CD73 在促进癌症进展中发挥重要作用，其能通过上调腺苷信号抑制肿瘤免疫监视，并增强调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制效应。因此，CD73被认为是肿瘤免疫治疗的新靶点。 关于CD73 CD73是由523个氨基酸组成的多功能跨膜糖蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定在细胞膜上。CD73包含3个结构域，其中N端结构域(27-317AA)包含2个锌离子结合位点和至少1个位于311位天冬氨酸的N-糖基化位点，C端结构域(337-549AA)含有底物结合位点，并通过GPI锚定器非共价结合到质膜上，N端和C端结构域通过一个短螺旋(318-336AA)连接，其可控制酶的运动。因此，CD73存在"开放"和"封闭"两个构象，而催化反应需要CD73从开放构象转换为封闭构象，后者可暴露活性结合位点，允许底物结合。 CD73广泛表达于人体多种组织细胞表面，主要参与以下生理作用：（1）影响嘌呤核苷酸的补救合成过程。CD73介导产生的腺苷，通过CD39和CD73来控制嘌呤核苷酸的生成，进而调控核苷酸的信号传递。（2）催化5'-AMP，生成的腺苷与 A1、A2A、A2B、A3腺苷受体结合，通过生物信号转导作用，产生不同的生理作用。（3）参与T细胞活化。CD73水解产生的腺苷可活化免疫细胞，对免疫细胞增殖产生影响，且可调节CD4+ CD25+Treg细胞，降低T细胞的免疫作用。 研究发现，肿瘤细胞可以表达CD73并释放腺苷，且其表达和活性与肿瘤的侵袭和转移密切相关。肿瘤细胞中由CD73产生的胞外腺苷足以介导免疫逃逸，促进肿瘤的生长和转移。而且，CD73还影响肿瘤发生的多个方面，如增殖、粘附、血管生成和转移。CD73通过调节细胞周期、凋亡和EGFR、β-catenin / cyclin D1、VEGF和AKT / ERK等信号通路来促进肿瘤细胞的增殖。在不依赖于其酶促功能的情况下，CD73还可以促进细胞间粘附、迁移及癌细胞侵袭。 此外，在肿瘤微环境（TME）内，代谢压力随着肿瘤的进展而积累，这导致CD73在包括乳腺癌、转移性黑素瘤和卵巢癌在内的癌症中表达和活性失调。而肿瘤内CD73的过表达不仅会导致转移和蒽环类药物耐药，还会由于腺苷生成失调而导致免疫逃逸。因此，CD73抑制剂还被开发联合抗PD-1 /L1疗法用于肿瘤的免疫治疗。 CD73靶向药进展 据Insight数据库，目前全球药企已研发出多款CD73靶向药，详见下表。整体来看，超20款CD73靶向药进入临床试验阶段，主要被开发用于治疗胰腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤。而且，在研CD73靶向药药物类型比较多样，涉及化药、单抗、双抗、抗体偶联药物等。 具体品种来看，Quemliclustat、Oleclumab、Mupadolimab进展较快，已进入3期临床。其中Quemliclustat是Arcus Biosciences开发的一款靶向CD73的小分子抑制剂，具有出色的药代动力学特性、极低的清除率和长半衰期。TAIHO拥有Quemliclustat在日本和亚洲某些地区的开发和商业化权益，吉利德拥有Quemliclustat全球（已授权地区外）的开发和商业化权益。已公布的Ib期ARC-8研究结果显示：初治转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者接受Quemliclustat联合化疗治疗后，客观缓解率（ORR）达到41%，中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，中位OS达到19.4个月，OS达到1年的患者比例为72.3%。2024年9月，Quemliclustat联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）对比安慰剂联合化疗一线治疗PDAC的III期临床PRISM-1启动，这意味Quemliclustat成为首 个进入III期阶段的小分子CD73抑制剂。 Oleclumab是全球进展最快的一款CD73靶向单抗，其用于同步放化疗后的不可切除NSCLC的III期临床试验正在进行中。在未经治疗、可切除的IA3-IIIA期NSCLC患者中开展的开放标签、随机、多中心II临床研究NeoCOAST数据显示：在意向治疗人群中，双重肿瘤免疫治疗（IO）组中的MPR率均高于单药组（度伐利尤单抗+oleclumab组为19.0%，度伐利尤单抗+monalizumab组为30.0%，度伐利尤单抗+danvatirsen组为31.3%，单药组为11.1%）。而且，双重IO组的pCR亦均高于单药组（度伐利尤单抗+oleclumab组为9.5%，度伐利尤单抗+monalizumab组为10.0%，度伐利尤单抗+danvatirsen组为12.5%，单药组为3.7%）。安全性方面，单药组与双重IO治疗组之间的治疗相关不良事件（TRAEs）和≥3级的TRAEs的发生率无统计学差异，这表明在度伐利尤单抗基础上加用新型IO药物作为新辅助治疗并未带来额外的安全风险。 Mupadolimab是一种针对CD73的人源化单抗，具有激活B细胞以产生对肿瘤抗原和病毒的免疫反应的独特机制。临床前研究显示：Mupadolimab具有调节淋巴细胞免疫活性的功能。与其他正在开发中的抗CD73抗体和小分子药物相比，Mupadolimab可刺激B细胞并阻断免疫抑制性腺苷的产生。Mupadolimab曾于2021年开展治疗新冠的III期临床试验，但相关临床试验当年已终止，而其联合Pembrolizumab治疗晚期实体瘤的I/Ib期临床试验已在中国以外区域完成。 尤莱利单抗处于II/III期临床。该药一款具有差异化优势的创新CD73抗体。公开资料显示：尤莱利单抗以非底物竞争的方式有效地与CD73结合，通过抑制腺苷生成，有效解除肿瘤微环境的免疫抑制，从而提高全身及肿瘤局部免疫反应。临床前研究显示，尤莱利单抗通过结合独特的C端表位，以单分子单价结合CD73内二聚体的作用方式有效抑制CD73活性，其与免疫检查点类药物如PD-1抗体或PD-L1抗体联用有望提升肿瘤治疗协同疗效。2023 ASCO上公布的Ib/II期临床研究数据显示：尤莱利单抗联合特瑞普利单抗治疗CD73高表达的NSCLC患者具有良好的安全性和令人鼓舞的疗效。目前，该药正在国内开展联合特瑞普利单抗治疗晚期NSCLC的关键性研究。值得一提的是，2024年9月，天境生物与赛诺菲就尤莱利单抗在大中华区的开发、生产和商业化达成战略合作，据悉交易总金额约合17亿人民币。 HB0052、Sym024、HB0045、佐斯利单抗等处于I/II期临床。其中HB0052是一款以拓扑异构酶抑制剂为载荷的ADC，可同时发挥抗体介导的免疫系统调节功能以及毒性小分子对肿瘤细胞的杀伤功能，具有协同抗肿瘤作用。临床前动物模型研究表明：HB0052的抗肿瘤效果优异；非人灵长类动物中开展的临床前药代动力学结果显示：HB0052呈线性药代特征，血浆稳定性良好，非特异性脱落水平低，具有较长的半衰期和令人满意的药代动力学特性；毒理研究显示：HB0052安全性和耐受性良好。2024年5月，HB0052在国内获批I期临床。 HB0045是华奥泰布局的另一款CD73产品，是由靶向人CD73不同表位的单抗HB0038 和 HB0039 以摩尔数比 1：1 方式组成的复方制剂，能够高度特异性结合在 CD73由N端和 C 端组成的催化结构域，形成空间位阻以非底物竞争形式抑制AMP的水解，进而阻断腺苷途径。临床前研究中，相比于同类CD73抗体，HB0045是唯一能够同时靶向CD73催化区域和N端，100%最大程度抑制 CD73活性，在临床前动物模型中显示具有更好的抗肿瘤疗效。 JAB-BX102是加科思自主研发的CD73靶向人源化IgG2单抗，临床前研究数据显示其在多种CD73表达高的肿瘤模型中，不仅能显著抑制肿瘤生长，还能与现有的肿瘤治疗方法如PD-1/PD-L1抗体疗法等产生协同效应。 SYS6011、AK131、ABSK051等处于I期临床。其中SYS6011是石药集团开发的一款CD73抑制剂，在临床前研究中对多种癌症均展现出了较好的抗肿瘤作用。2024年6月，SYS6011在国内启动I期临床试验，适应症为既往经标准治疗失败（进展或不耐受）的选择性晚期实体瘤。 PT199是凡恩世自主研发的新一代CD73单抗，旨在对抗CD73催化生成的腺苷介导的免疫抑制性肿瘤微环境。PT199具有差异化的作用机制，能完全抑制可溶性的和与膜结合的CD73。在较高浓度下，PT199不会丧失抑制作用或出现"钩子效应"（钩子效应是指药物会在某个浓度下达到最大效果，后续药量继续增高药效反而会下跌）在美国开展的I期临床试验初步数据显示：PT199具有良好的安全性、耐受性及PK/PD特征。 ORIC-533是一种抑制CD73的口服候选药物，其分子的核心是腺苷衍生物，研究人员通过增强氢键形成并且同时平衡整体电荷和极性，以保持较高的生物利用度。初步的临床试验数据显示：ORIC-533具有良好的药代动力学特征，对可溶性CD73酶活性具有强效的抑制作用，显示出良好的靶向作用。该药物总体耐受性良好，主要观察到的治疗相关不良事件为1级和2级，没有发现任何特定的复发性毒性、剂量限制性毒性、剂量减少的情况或与治疗相关的严重不良事件。目前，ORIC-533正在针对多发性骨髓瘤患者开展Ib期临床试验。 ATG-037是一款强效、口服型CD73小分子抑制剂。2024 ESMO上公布的ATG-037单药及联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的I/Ib期临床试验数据显示：在42例接受单药治疗且疗效可评估的患者中，23例患者达到疾病稳定（SD）。在26例接受联合治疗且疗效可评估的患者中，4例患者获得了经过确认的部分缓解（PR）。在19例NSCLC和黑色素瘤患者中， ORR为21.1%（4/19)，疾病控制率（DCR）为89.5%(17/19)。安全性方面，试验期间，43例（100%）患者在治疗中出现不良事件（TEAE）（62.3%与治疗相关），16例患者在治疗中出现严重不良事件（TE-SAE），其中2例与治疗相关，18例患者出现3级及以上的TEAE，其中4例与治疗相关。相关数据表明：ATG-037联合帕博利珠单抗安全性良好，疗效信号令人鼓舞，具有潜力成为免疫检查点抑制剂耐药NSCLC和黑色素瘤患者新的治疗选择。 总结 作为肿瘤免疫治疗新靶点，CD73领域竞争相当激烈，处于活跃状态的在研项目超50款，其中超20款进入临床试验阶段。而且，在研CD73靶向药药物类型多样，涉及小分子化药、单抗、双抗、ADC等。研发进度上，多款CD73靶向药进入临床后期，其中Quemliclustat、Oleclumab进展相对较快，已进入3期临床。此外，CD73靶向药的市场潜力已被多家药企看中，并引发了多项交易。值得傲娇的是，我国药企在CD73靶向药领域的研发实力也获得了MNC的认可，天境生物的CD73靶向单抗--尤莱利单抗获赛诺菲青眼，2024年9月双方达成战略合作，潜在交易总金额约合17亿人民币。 END END END END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

▎药明康德内容团队报道 8月28日，康方生物披露了2024年中期业绩报告。根据报告，康方生物有3款临床前候选产品已经于近期递交了IND申请，计划今年推进至临床阶段。这3款产品分别为：AK137（CD73/LAG-3双抗，为康方生物自主研发的第7款双抗）、AK138D1（HER3 ADC，为康方生物ADC平台首款自研产品）、AK135（靶向IL-1RAP的生物药）。 其中，AK137和AK138D1均拟开发治疗晚期恶性肿瘤，AK135已经于8月28日获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗化疗诱导的周围神经病变。 AK137：CD73/LAG-3双抗 公开资料显示，CD73抗原表达于肿瘤微环境中的各类细胞，尤其在肿瘤细胞和部分浸润免疫细胞中高表达。在肿瘤微环境中，低氧诱导癌胞表面过表达CD73，将AMP水解为腺苷，腺苷能够抑制免疫细胞功能，促进肿瘤生长。阻断CD73的酶活可解除CD73的免疫抑制功能，增强抗肿瘤效果。 LAG-3蛋白能够调控T淋巴细胞和抗原呈递细胞（APCs）的信号通路，在适应性免疫反应中起到重要作用。可溶性LAG-3通过与APC表面的主要组织相容性复合体II（MHC II）相结合，能够激活APCs，这会导致细胞毒性CD8阳性T细胞数量的增加和激活。通过这一机制，可溶性LAG-3蛋白能够增强对癌症抗原的免疫反应。 根据公开渠道查询，目前多款以CD73或以LAG-3为靶点的新药已经处于后期临床研究阶段，但尚无同时靶向CD73及LAG-3的新药获批临床，因此康方生物这款AK137具有“first-in-class”潜力。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，AK137的IND申请于今年7月16日获得受理。 同时，AK137也是康方生物自主研发的第7款双抗产品。此前，其两款核心双抗卡度尼利（PD-1/CTLA-4）和依沃西（PD-1/VEGF）已经获批上市，其它4款临床阶段的双抗产品分别为AK129（PD-1/LAG-3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、AK131（PD-1/CD73）、AK132（Claudin18.2/CD47）。 AK138D1：HER3 ADC 公开资料显示，HER3在实体瘤中广泛表达，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）中普遍表达（高达80%），且与肿瘤生长扩散、耐药和不良预后相关。有研究表明，EGFR-TKI的耐药机制是由于HER3与EGFR的异源二聚化。因此，HER3靶向治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变非小细胞肺癌患者被认为是一种有前景的方法。 AK138D1是康方生物抗体偶联药物（ADC）平台首款自研产品，为一款靶向HER3的ADC。该产品的IND申请于今年7月27日获得CDE受理。 通过公开渠道查询，全球范围内已有多款靶向HER3的ADC产品处于临床研究阶段，其中进展较快的产品patritumab deruxtecan的上市申请已经被FDA授予优先审评资格。值得一提的是，针对该靶点的ADC产品也被行业寄予厚望。第一三共曾与默沙东（MSD）就三个ADC候选药物达成一项总金额高达220亿美元的全球开发和商业化协议，其中就包括了这款patritumab deruxtecan。 AK135：靶向IL-1RAP的生物药 AK135已经于近日在中国获批临床，拟开发治疗化疗诱导的周围神经病变（CIPN）。CIPN是癌症化疗药物的潜在神经毒性引起的严重副作用，一般会影响60%以上的癌症患者。研究表明，CIPN的发病与神经细胞线粒体功能障碍，以及相关的硝基氧化应激通路有关。 据文献报道，IL-1RAP通过白细胞介素1、33和36 （IL-1, IL-33, IL-36）信号通路高度参与炎症过程。炎症现在被认为是癌症发生的标志，这表明IL-1RAP可能在癌症的发生和进展中发挥作用。此外，IL-1RAP在多种血液学和实体癌的肿瘤细胞中被发现过表达，从而证实了其潜在的致癌作用。目前，研究人员对IL-1RAP的研究多集中在癌症和炎症性疾病领域。 根据康方生物2024中期报告，该公司总计有50多个在研创新项目，涵盖肿瘤、自身免疫及代谢性疾病等多个领域。其中22个处于临床试验及商业化阶段。 肿瘤免疫治疗是该公司重点专注的治疗领域之一。其正在进行临床试验的产品包括了已获批上市的卡 度 尼 利（PD-1/CTLA-4）、依沃西（PD-1/VEGF）、派安普利（PD-1），以及莱法利单抗（AK117，CD47）、 佐斯利单抗（AK119，CD73）、 普络西单抗（AK109，VEGFR-2）、AK127 (TIGIT)、AK115 (NGF)、AK129（PD-1/LAG-3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、AK131（PD-1/CD73）及AK132（Claudin18.2/CD47），以 及 今年推进至临床阶段的AK135 (IL-1RAP)、AK137（CD73/LAG-3）和AK138D1（HER3 ADC），覆盖了包含实体瘤、血液瘤领域等多个广泛的适应症。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Aug 30，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c [2]康方生物截至2024年6月30日止六个月中期业绩公告. Retrieved Aug 28，2024, From http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=hke&orgId=9900043657&stockCode=09926&announcementId=1221034849&announcementTime=2024-08-28%2022:02 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转发授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。